Preimplantační faktor - Preimplantation factor - Wikipedia

Preimplantační faktor
Preimplantation factor.jpg.png
Simulovaná struktura preimplantačního faktoru
Identifikátory
SymbolPIF
Alt. jménaPředimplantační faktor, PIF, sPIF, PIF *

Preimplantační faktor, někdy volal Předimplantační faktor nebo jednoduše PIF, je peptid vylučuje buňky trofoblastu před placenta tvorba v časném embryonálním vývoji.[1] Člověk embrya začít vyjadřovat PIF na 2článková fáze, s výrazem zvyšujícím se o morula fázi a pokračovat v tom během prvního trimestru.[1][2] Vyjádření preimplantačního faktoru v blastocysta byl objeven jako časný korelát životaschopnosti případu těhotenství.[1][3] Preimplantační faktor byl identifikován v roce 1994 testem vazby krevních destiček na lymfocyty, kde byl považován za časný biomarker těhotenství.[4] Má to jednoduché primární struktura s krátkou sekvencí patnácti aminokyselin bez jakéhokoli známého kvartéru struktura.[5] Syntetický analog preimplantačního faktoru (ve studiích běžně zkrácen jako sPIF nebo PIF *), který má identickou aminokyselinovou sekvenci a napodobuje normální biologická aktivita PIF byl vyvinut a běžně se používá ve výzkumných studiích, zejména těch, které mají za cíl studovat potenciální terapeutika pro dospělé.[6][7][8]

Preimplantační faktor působí parakrinní signalizace; to znamená, že buňky trofoblastu, které společně vytvářejí extraembryonální tkáně, jej vylučují na povrch endometria. Je známo, že PIF ovlivňuje mnoho událostí v implantační proces, proces, kterým se rané embryo implantuje do stěny dělohy. Zásadní událostí v implantaci člověka je, když napadnou buňky trofoblastu exprimující preimplantační faktor stěna dělohy a našli placentu, orgán, který spojuje přívod mateřské krve a spolu s ní i živiny s rostoucím plodem. To vyžaduje změny histologie endometria; proces zvaný decidualizace. Upregulovaná exprese PIF zvyšuje přítomnost integriny na stěně endometria, podporující embryo přilnavost ke stěně dělohy.[9] Předpokládá se, že PIF moduluje a usnadňuje hloubku invaze trofoblastu do dělohy při fyziologických dávkách.[1]

Mateřský imunitní systém regulace je také kritickou událostí v implantaci, protože rané embryo je v podstatě částečné aloštěp, to je tkáň, která je uznána jako zcela totožná s matkou.[10][11] V důsledku toho může být embryo zamítnuto a napaden, pokud není rozpoznán, událost, která obvykle způsobí spontánní potrat.[10][11] Preimplantační faktor regionálně moduluje imunitní systém matky a snižuje aktivitu periferní matky leukocyty, snížení zánětu a následně také zvýšení šance, že embryo bude tolerováno.[12] Preimplantační faktor je také antiapoptotický efektor, udržování integrity buňky trofoblastu prostřednictvím vnitřního signální dráha p53.[13] Preimplantační faktor navíc chrání centrální nervový systém podle downregulační cesty, které podporují smrt neuronů a podporují neurogenezi.[6][8] Je také známo, že PIF signalizuje novorozeneckou nedonošenost a zachraňuje embrya z toxického prostředí dělohy.[6][10][14]

Kvůli jeho násobku autoimunitní a neuroprotektivní účinky v embryonálním prostředí, byl preimplantační faktor studován v klinických prostředích jako potenciální román terapie pro reprodukční, autoimunitní a neurodegenerativní onemocnění. PIF byl úspěšně studován jako terapie pro opakovaná ztráta těhotenství, protože je schopen zachránit životaschopná embrya z nepřátelského mateřského prostředí.[15] Ukázalo se také, že brání diabetes mellitus 1. typu u myší díky své schopnosti modulovat imunologickou toleranci v pankreatu.[7] Nakonec se to obrátí ochrnutí a neurozánět při propagaci neurogeneze u dospělých pacientů s neurodegenerativní onemocnění.[10][16] Může také snížit závažnost poranění mozku modulací chování podpůrných buněk v nervovém systému.[8]

Objev a struktura

Preimplantační faktor má jednoduchou primární peptidovou strukturu s 15 aminokyselinovou sekvencí (MVRIKPGSANKPSDD).[17]

Jelikož je regulace mateřského imunitního systému nezbytná pro úspěšnou implantaci, vykazuje imunitní systém odlišné vlastnosti u těhotných a netehotných žen. V roce 1994 byl preimplantační faktor izolován testem vazby krevních destiček na lymfocyty, který porovnával imunitní odpovědi a proteiny nalezené u těhotných a netehotných žen.[4] Test také porovnával imunitní odpovědi s muži, aby se ověřilo, zda jsou proteiny specifické pro ženské reprodukční tkáně.[4] Výsledky generované v předběžné studii ukázaly, že „preimplantační faktor“ byl vyjádřen výhradně u těhotných žen.[4] Čtvrtý den poté přenos embryí u žen, které úspěšně prošly oplodnění in vitro, tento protein byl také nalezen, což naznačuje, že měl roli při určování životaschopnosti embrya.[4] Následné studie, nejvíce klíčové včetně studie z roku 1996, která částečně charakterizovala biologickou aktivitu PIF, přijaly a zavedly současný termín „preimplantační faktor“ jako název pro tento nový peptid.[5]

Funkce

Vnější vrstva trofoblastových buněk napadá endometrium
Viz také: Lidské oplodnění

Invaze a přilnavost trofoblastů

Buňky trofoblastu tvoří vnější výstelku blastocysty v preimplantačním vývoji a nakonec se tvoří diferencovanější mim embryonální tkáně včetně placenty.[18] Než může dojít k této diferenciaci, musí být invaze a infiltrace embrya do stěny dělohy přísně regulovány jak mateřskými, tak i fetálními signály, včetně sekrece PIF buňkami trofoblastů.[19] Především se předpokládá, že preimplantační faktor má a parakrin účinek na proces decidualizace, který nakonec připraví trofoblastové buňky k vhodné invazi do endometria.[1] Ve srovnání s nefunkčními krátkými peptidy ve stejné koncentraci podporovala aplikace PIF do endometria v implantační fázi hlubší invazi embrya.[1] Nebylo pozorováno, že by se tento účinek vyskytoval neomezeně dlouho s postupným zvyšováním koncentrace a jakýmkoli umělým zvyšováním PIF nad fyziologickou koncentraci člověka (přibližně 50 nmol / l ) významně nezvýšil invazi embrya.[1] V důsledku toho se má za to, že PIF má omezenou podporu invaze trofoblastů mateřskými signály.[1][11]

Vnější vrstva stěny dělohy je epiteliální tkáň nazývaná endometrium, která vyžaduje molekuly adheze na buněčný povrch nazývané integriny k přilnutí embrya. Ukázalo se, že tento další parakrinní účinek PIF zvyšuje expresi molekuly integrinu a2β3 buněčné membrány buněk v endometriu.[9] Integriny jsou širokou třídou molekul buněčné adheze, které buňkám umožňují vázat se extracelulární matrix.[9] Tímto způsobem pomáhají celému embryu při vazbě na stěnu dělohy, což je důležitá událost při úspěšném generování placenty.[9]

Mateřská imunitní tolerance

Embryo je imunologicky charakterizováno jako částečný aloštěp, protože není mateřskou tkání.[2][10] V době oplodnění, otcovský spermatozoid pojistky s mateřským oocyt vyrábějící a zygota. Fenotypicky zygota vyjadřuje jisté epitopy které jsou řízeny geny zděděnými po otci, což z embrya dělá cizí materiál. Aby došlo k úspěšné implantaci, musí imunitní systém matky tolerovat přítomnost embrya, aniž by zcela deaktivoval jeho vrozenou reakci na cizí patogeny. Tento proces není vždy úspěšný; mateřské imunitní odmítnutí embrya je skutečně běžnou a dobře charakterizovanou příčinou opakované ztráty těhotenství.[15]

Preimplantační faktor má významnou roli v signalizaci tohoto chování roubování; bylo například ukázáno, že signalizuje protizánětlivá odpověď v široké škále mononukleární buňky periferní krve.[2] PIF má také podobný dopad cytoskeletální proteiny v CD14 +, CD8 + a CD4 + buňky naznačují, že mají širokou a integrační roli v modulaci imunitního systému matky.[20] Zejména PIF inhibuje proces agregace krevních destiček v pomocných T lymfocytech a kosterních proteinech v cytotoxických T buňkách.[20] Zatímco PIF oslabuje nebo moduluje imunitní systém, neovlivňuje reakci na jiné patogeny nebo cizí materiál.[10] Tento modulační účinek na imunologickou toleranci je zodpovědný za silnou korelaci mezi expresí PIF a životaschopností těhotenství.[3]

Životaschopnost těhotenství

Exprese preimplantačního faktoru v embryu silně koreluje s pravděpodobností a živé narození.[3][20] Tato pozorovaná životaschopnost není způsobena pouze schopností PIF zprostředkovat proces implantace a alograftu, ale také jeho schopností podporovat upregulaci a integritu určitých intracelulárních cílů, které jsou pozitivně spojeny s normálními vývojovými procesy.[20] Je například známo, že PIF cílí na enzym disulfid izomeráza, což snižuje intracelulární oxidační stres a také proteiny tepelného šoku, což jsou molekulární chaperony které zajišťují, aby se proteiny produkované buňkou skládaly do správné konformace pro svou funkci.[21] Navíc je známo, že PIF podporuje produkci životně důležitých cytoskeletálních proteinů včetně aktin a tubulin které jsou potřebné pro současný morfologický vývoj nervu axony a vnitřnosti životně důležitých orgánů.[14] Axony používají kruhové tubulinové polymery zvané mikrotubuly přepravovat intracelulární materiál mezi buněčné tělo a terminální tlačítko a vyžadují formování aktinu synapse.[22] Jsou proto důležité pro organizaci a funkci rostoucího imunitního systému.

Navíc, když je děložní sérum od pacientů s opakovanou ztrátou těhotenství aplikováno na embrya, která jsou pozitivní na PIF, vykazují schopnost odolávat toxinu a jsou schopna přežít.[21] Kombinace těchto pozorování a kombinace intracelulárních účinků naznačuje, že PIF má mnohostranný dopad směřující k životaschopnému těhotenství.

Neurogenní a antiapoptotické účinky

V prenatální prostředí má PIF neuroprotektivní dopady. Chrání rostoucí plod před novorozenecká nedonošenost, zabraňující porodu plodu dříve, než dojde k odpovídajícímu nervovému vývoji.[6][10] Neurogenní účinky PIF nejsou izolovány na prenatální prostředí; ve skutečnosti se předpokládá, že PIF má dopady po celý život. U dospělých modelů má PIF několik neurogenních účinků: podporuje růst neuronů a snižuje neurozánět.[6][10][16] Předpokládá se, že tyto dopady mají modulaci signalizace všudypřítomnou protein kináza A a protein kináza C. intracelulární signální dráhy.[6] PIF také inhibuje mikroRNA let-7, sekvence, která je v centrálním nervovém systému vysoce upregulována. Systém Let-7 byl spojován s buněčnou smrtí v neuronech a je známo, že PIF inhibuje tento proces.[8] U potkanů, u kterých bylo vyvoláno a hypoxicko-ischemická poranění mozku, PIF byl schopen podporovat růst neuronů, snížil škodlivé reakce o neuroglia a byl schopen generovat významné mozková kůra objem, což naznačuje, že by to mohlo zachránit krysy před vedlejšími účinky poškození mozku.[8]

Preimplantační faktor deaktivuje p53 a předchází tak apoptóze

PIF má také řadu antiapoptotických dopadů na lidské extravilózní trofoblasty, zprostředkované Gen TP53.[13] Apoptóza je proces řízené buněčné smrti, který nesmí nastat, pokud má buňka proliferovat. PIF má specifické antiapoptotické dopady snížením fosforylace proteinu p53 na zbytku serinu-15. Bez fosforylace je p53 nestabilní a podléhá ubikvitylace, signalizující trofoblast a buňky endometria, aby je degradovaly dovnitř proteazomy a zeslabení následných apoptotických účinků. Zejména PIF koreloval se zvýšením exprese antiapoptotického efektoru BCL2 a snížení exprese pro-apoptotického efektoru BAX.[13] To zajišťuje BCL2, který je nadregulován PIF cytochrom c zůstává uvnitř vnitřní mitochondriální membrána a proto nespustí výrobu apoptosom v buněčném cytosolu. BAX, který je downregulován PIF, produkuje transmembránové dopravní kanály které uvolňují cytochrom c a spouští apoptózu. Souhrnně tyto biochemické účinky ukazují, že PIF signalizuje proti vnitřním mechanismům apoptózy v extravilózních trofoblastových buňkách, což jim umožňuje proliferovat před implantací do stěny dělohy.

Terapeutické použití

Vzhledem k jeho mnohostranné funkčnosti, včetně autoimunitních, neuroprotektivních a antiapoptotických účinků, byl preimplantační faktor rozsáhle studován jako potenciální terapeutický prostředek v reprodukčních i nereprodukčních lékařských kontextech. PIF je také výhodný díky své snadno replikovatelné biochemické struktuře.[5] V reprodukčních kontextech byl PIF studován jako léčba neplodnost. U žen s opakovanou ztrátou těhotenství je léčba PIF schopna zachránit neživotaschopné embryo a podporuje úspěšnou implantaci a těhotenství.[15] Dělá to zmírněním toxického vlivu určitých faktorů, které se přirozeně vyskytují v děloze, jako je kyselost.[15]

PIF byl také studován v řadě dalších nereprodukčních kontextů. Vzhledem ke schopnosti PIF zmírnit útočné mechanismy mononukleárních imunitních buněk byl ve studiích na myších implikován jako úspěšná léčba autoimunitních onemocnění včetně diabetes mellitus typu 1. Diabetes mellitus typu 1 je charakterizován nesprávným rozpoznáním buněk ostrůvků beta pankreatu jako cizího materiálu.[7] Tyto studie ukazují, že PIF je schopen zachovat integritu buněk ostrůvků beta pankreatu a zachránit je před autoimunitními útoky, které způsobují cukrovku.[7] U dospělých modelů PIF také zvrací patologický neurozánět způsobený autoimunitními chorobami, jako je např roztroušená skleróza.[16] Rovněž zvrací paralýzu a podporuje růst neuronů u pacientů s neurodegenerací.[10]

Další čtení

Reference

  1. ^ A b C d E F G h Duzyj CM, Barnea ER, Li M, Huang SJ, Krikun G, Paidas MJ (říjen 2010). „Preimplantační faktor podporuje invazi trofoblastů v prvním trimestru“. American Journal of Obstetrics and Gynecology. 203 (4): 402.e1–4. doi:10.1016 / j.ajog.2010.06.060. PMC  2947608. PMID  20708167.
  2. ^ A b C Barnea ER, Kirk D, Ramu S, Rivnay B, Roussev R, Paidas MJ (říjen 2012). „PreImplantation Factor (PIF) organizuje systémovou protizánětlivou odpověď imunitních buněk: účinek na mononukleární buňky periferní krve“. American Journal of Obstetrics and Gynecology. 207 (4): 313.e1–11. doi:10.1016 / j.ajog.2012.07.017. PMID  23021695.
  3. ^ A b C Stamatkin CW, Roussev RG, Stout M, Absalon-Medina V, Ramu S, Goodman C, Coulam CB, Gilbert RO, Godke RA, Barnea ER (květen 2011). „PreImplantation Factor (PIF) koreluje s časnými modely vývoje embryí savců - hovězí a myší modely“. Reprodukční biologie a endokrinologie. 9 (1): 63. doi:10.1186/1477-7827-9-63. PMC  3112407. PMID  21569635.
  4. ^ A b C d E Barnea ER, Lahijani KI, Roussev R, Barnea JD, Coulam CB (říjen 1994). "Použití testu vazby destiček na lymfocyty pro detekci preimplantačního faktoru: kvantitativní test". American Journal of Reproductive Immunology. 32 (3): 133–8. doi:10.1111 / j.1600-0897.1994.tb01103.x. PMID  7880393. S2CID  20230576.
  5. ^ A b C Roussev RG, Coulam CB, Kaider BD, Yarkoni M, Leavis PC, Barnea ER (listopad 1996). "Embryonální původ preimplantačního faktoru (PIF): biologická aktivita a částečná charakterizace". Molekulární lidská reprodukce. 2 (11): 883–7. doi:10,1093 / mol / 2,11,883. PMID  9237230.
  6. ^ A b C d E F Mueller M, Schoeberlein A, Zhou J, Joerger-Messerli M, Oppliger B, Reinhart U, Bordey A, Surbek D, Barnea ER, Huang Y, Paidas M (prosinec 2015). „Předimplantační faktor podporuje neuroprotekci prostřednictvím modulace signalizace proteinkinázy A a proteinkinázy C“. Buněčná smrt a diferenciace. 22 (12): 2078–86. doi:10.1038 / cdd.2015.55. PMC  4816111. PMID  25976303.
  7. ^ A b C d Weiss L, Bernstein S, Jones R, Amunugama R, Krizman D, Jebailey L, Almogi-Hazan O, Hazan O, Yekhtin Z, Yachtin J, Shiner R, Reibstein I, Triche E, Slavin S, Or R, Barnea ER ( Srpna 2011). „Analog preimplantačního faktoru (PIF) brání rozvoji diabetes mellitus typu I (TIDM) zachováním funkce pankreatu u NOD myší“. Endokrinní. 40 (1): 41–54. doi:10.1007 / s12020-011-9438-5. PMID  21424847. S2CID  21571195.
  8. ^ A b C d E Mueller M, Zhou J, Yang L, Gao Y, Wu F, Schoeberlein A, Surbek D, Barnea ER, Paidas M, Huang Y (září 2014). „Předimplantační faktor podporuje neuroprotekci cílením na mikroRNA let-7“. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 111 (38): 13882–7. Bibcode:2014PNAS..11113882M. doi:10.1073 / pnas.1411674111. PMC  4183321. PMID  25205808.
  9. ^ A b C d Barnea ER, Kirk D, Paidas MJ (červenec 2012). „Role podporující preimplantační faktor (PIF) při implantaci embrya: zvyšuje endometriální integrin-α2β3, amfiregulin a epiregulin a zároveň snižuje expresi betacellulinu prostřednictvím MAPK v decidua“. Reprodukční biologie a endokrinologie. 10 (1): 50. doi:10.1186/1477-7827-10-50. PMC  3444419. PMID  22788113.
  10. ^ A b C d E F G h i Barnea ER, Almogi-Hazan O, Or R, Mueller M, Ria F, Weiss L, Paidas MJ (prosinec 2015). "Imunitní regulační a neuroprotektivní vlastnosti preimplantačního faktoru: od novorozence po dospělého". Farmakologie a terapeutika. 156: 10–25. doi:10.1016 / j.pharmthera.2015.10.008. PMID  26546485.
  11. ^ A b C Hearn JP (březen 1986). „Dialog embryo-matka během raného těhotenství u primátů“. Journal of Reproduction and Fertility. 76 (2): 809–19. doi:10.1530 / jrf.0.0760809. PMID  3517317.
  12. ^ Nash DM, Paddison J, Davies Morel MC, Barnea ER (listopad 2018). „Preimplantační faktor moduluje akutní zánětlivé reakce koňského endometria“. Veterinární medicína a věda. 4 (4): 351–356. doi:10,1002 / vms3,126. PMC  6236140. PMID  30273998.
  13. ^ A b C Moindjie H, Santos ED, Gouesse RJ, Swierkowski-Blanchard N, Serazin V, Barnea ER, Vialard F, Dieudonné MN (prosinec 2016). „Preimplantační faktor je antiapoptotický efektor v lidských trofoblastech zahrnující signální dráhu p53“. Buněčná smrt a nemoc. 7 (12): e2504. doi:10.1038 / cddis.2016.382. PMC  5261002. PMID  27906186.
  14. ^ A b Duzyj CM, Paidas MJ, Jebailey L, Huang JS, Barnea ER (2014). „Preimplantační faktor (PIF *) podporuje embryotrofní a neuroprotektivní deciduální geny: účinek potlačený epidermálním růstovým faktorem“. Journal of Neurodevelopmental Disorders. 6 (1): 36. doi:10.1186/1866-1955-6-36. PMC  4470351. PMID  26085845.
  15. ^ A b C d Barnea ER, Barder TJ, Stamatkin C, Coulam CB, Roussev RG, Absalon-Medina V, Gilbert R, Lubman DM, Liu Y, Paidas MJ (2011). „Preimplantační faktor (PIF *) přímo cílí a zachraňuje embrya z nepříznivého prostředí: význam pro opakovanou ztrátu těhotenství“. Journal of Reproductive Immunology. 90 (2): 141–142. doi:10.1016 / j.jri.2011.06.023. ISSN  0165-0378.
  16. ^ A b C Weiss L, Or R, Jones RC, Amunugama R, JeBailey L, Ramu S, Bernstein SA, Yekhtin Z, Almogi-Hazan O, Shainer R, Reibstein I, Vortmeyer AO, Paidas MJ, Zeira M, Slavin S, Barnea ER ( Ledna 2012). „Preimplantační faktor (PIF *) zvrací neurozánět a zároveň podporuje neurální opravu v modelu EAE“. Časopis neurologických věd. 312 (1–2): 146–57. doi:10.1016 / j.jns.2011.07.050. PMID  21996270. S2CID  12460162.
  17. ^ Paidas MJ, Krikun G, Huang SJ, Jones R, Romano M, Annunziato J, Barnea ER (květen 2010). „Genomické a proteomické zkoumání dopadu preimplantačního faktoru na lidské deciduální buňky“. American Journal of Obstetrics and Gynecology. 202 (5): 459.e1–8. doi:10.1016 / j.ajog.2010.03.024. PMC  2867836. PMID  20452489.
  18. ^ Duzyj C, Heller D, Mannion C, Koenig C, Zamudio S, Illsley N (2016). „Důkazy, že extravilózní fúze trofoblastů do vícejaderných trofoblastových obrovských buněk zahrnuje mezenchymálně-epiteliální přechod“. Placenta. 45: 96–97. doi:10.1016 / j.placenta.2016.06.06.124. ISSN  0143-4004.
  19. ^ Jauniaux E, Barnea ER, Edwards RG (1997). Embryonální medicína a terapie. Oxford University Press. ISBN  978-0-19-262729-2. OCLC  37444013.
  20. ^ A b C d Barnea ER, Hayrabedyan S, Todorova K, Almogi-Hazan O, Or R, Guingab J, McElhinney J, Fernandez N, Barder T (červenec 2016). „Předimplantační faktor (PIF *) reguluje systémovou imunitu a zaměřuje se na ochranné regulační proteiny a proteiny cytoskeletu“. Imunobiologie. 221 (7): 778–93. doi:10.1016 / j.imbio.2016.02.004. PMID  26944449.
  21. ^ A b Stamatkin CW, Roussev RG, Stout M, Coulam CB, Triche E, Godke RA, Barnea ER (říjen 2011). „Preimplantační faktor neguje toxicitu embryí a podporuje vývoj embryí v kultuře“. Reprodukční biomedicína online. 23 (4): 517–24. doi:10.1016 / j.rbmo.2011.06.009. PMID  21900046.
  22. ^ Dent EW, Baas PW (duben 2014). "Mikrotubuly v neuronech jako nosiče informací". Journal of Neurochemistry. 129 (2): 235–9. doi:10.1111 / jnc.12621. PMC  3979999. PMID  24266899.

externí odkazy