Potlačovač metastáz - Metastasis suppressor

A supresor metastáz je protein, který zpomaluje nebo předchází metastázy (sekundární nádory ) z šíření v těle organismu s rakovina. Metastáza je jedním z nejsmrtelnějších rakovinových procesů. Tento proces je zodpovědný za přibližně devadesát procent úmrtí lidí na rakovinu.[1] Proteiny, které působí na zpomalení nebo prevenci metastáz, se liší od proteinů, které působí na potlačit růst nádoru. Geny pro asi tucet takových proteinů jsou známé u lidí a jiných zvířat.[2]

Pozadí

Léčba rakoviny má obvykle za cíl zničit a / nebo zastavit růst primárního nádoru. Zásadní vylepšení metod chirurgie, ozařování a chemoterapie došlo, ale odpovídající zlepšení v přežití pacientů ne vždy následovala. Léčba zaměřená na primární rakovinu obvykle neřeší metastáza.[1]

Supresory metastáz působí jinými mechanismy než supresory nádorů a neovlivňují primární nádory. Supresory nádorů však také inhibují metastázy, protože metastázy závisí na tumorigenicitě.[1]

Supresory metastáz byly nejprve identifikovány pomocí přenos chromozomů zprostředkovaný mikrobuňkami (MMCT), který zavádí chromozomy do neporušených buněk příjemce. Chromozomy 1, 6, 7, 8, 10, 11, 12, 16 a 17 obsahují geny potlačující metastázy.[3]

MicroRNA (miRNA) jsou třídou genových regulátorů, které vážou 3 'nepřekládané oblasti cílových messengerových RNA, což vede buď k potlačení jejich translace nebo k urychlení jejich degradace. V buňce MDA-MB-231 a jeho metastatická varianta, šest miRNA vykazovalo nižší expresi v metastatických buňkách. Mezi nimi miR-335 a miR-126 potlačují metastázy bez ovlivnění růstu primárního nádoru. miR-335 cílí na více cest, včetně SOX4, MERTK, PTPRN2 a TNC, které přispívají k potlačení metastáz. Exprese miR-335 koreluje s přežitím bez metastáz u klinického karcinomu prsu.[3]

Klinické aplikace

Supresory metastáz mohou potenciálně sloužit jako prognostické markery, terapeutické cíle a prediktory pro léčebnou odpověď.[3]

Prognóza

Vysoká exprese NM23 koreluje s dobrou prognózou u mnoha typů nádorů, včetně rakoviny prsu. KAI1, PEBP1 a RECK exprese koreluje se zlepšeným přežitím u mnoha typů nádorů, včetně kolorektálního karcinomu. Vysoká exprese CTGF koreluje se zlepšeným přežitím u kolorektálního karcinomu, nemalobuněčného karcinomu plic a karcinomu žlučníku, ale korelace je obrácená u karcinomu jícnu a gliomu.[3]

Cíle

Pacientky s NM23-pozitivním karcinomem vaječníků lépe reagovaly cisplatina než u pacientů s NM23-negativními nádory a spinocelulárním karcinomem jícnu. Exprese NM23 koreluje se zvýšeným přežitím po léčbě cisplatinou po operaci.[3]

Na rozdíl od nádorových supresorů je většina supresorů metastáz v klinických vzorcích nádorů downregulována spíše než mutována. Aktivace těchto supresorů metastáz může potenciálně blokovat metastázy a zlepšit přežití. Oblast promotoru NM23 obsahuje glukokortikoid prvky odezvy, které mohou zvýšit expresi NM23. Léčba lidských buněk rakoviny prsu dexamethason medroxyprogesteron-acetátem (MPA) zvyšuje expresi NM23.[3]

Geny

Geny pro asi tucet proteinů potlačujících metastázy jsou známé u lidí a jiných zvířat, včetně BRMS1, CRSP3, DRG1, KAI1, SDPR, KISS1, NM23 a různé TIMP.[4][5][6] Většina působí změnou aspektů přenosu signálu.

  • NM23 je potlačující látka aktivní v melanom, prsa a rakoviny tlustého střeva a zjevně inhibuje fungování kinázového enzymu, který podporuje dělení buněk. NM23 má osm členů rodiny. NM23-H1 a NM23-H2 potlačují metastázy u různých typů nádorů. Exprese NM23 může sloužit jako potenciální prognostický marker pro přežití u karcinomu prsu, vaječníků, melanomu, žaludku, hepatocelulárního a nemalobuněčného karcinomu. Ovlivňuje MAPK a buněčné dráhy organizující cytoskelet, které přispívají k jeho funkcím potlačujícím metastázy.[3]
  • MKK4 je supresor aktivní při rakovině prostaty a vaječníků. Zjevně funguje usnadněním apoptózy nebo odumírání abnormálních buněk, jako jsou rakovinné buňky.
  • KAI1 se nachází v rakovině prostaty a prsu. Tvoří komplexy s bílkovinami zvanými integriny. Integriny spojují buňky dohromady. Tvorba komplexu může bránit oddělení a migraci rakovinných buněk.
  • BRMS1 podporuje činnost organizace mezery křižovatky buněk. BRMS1 potlačuje metastázy u mnoha typů nádorů, včetně vaječníků, močového měchýře, melanomu a nemalobuněčného karcinomu plic. Klinicky exprese BRMS1 koreluje s přežitím u rakoviny prsu a nemalobuněčného karcinomu plic.[3]
  • SDPR funguje jako látka potlačující metastázy u rakoviny prsu, potenciálně primováním buněk k apoptóze.[7] Rakovinové buňky potlačují gen prostřednictvím methylace promotoru DNA, a proto ilustrují význam epigenetických změn v progresi rakoviny. [8][9]
  • KISS1 se nachází v melanomu a rakovině prsu. Působí syntézou proteinového receptoru.
  • RHoGD12 je aktivní při rakovině močového měchýře a inhibuje proteiny, které napomáhají migraci rakovinných buněk. RhoGDI2 potlačuje endotelin 1 (ET1), vazokonstriktor koreloval s vyšším klinickým stadiem rakoviny močového měchýře.
  • CRSP3 a VDUP1 jsou aktivní u melanomu. CRSP3 je koaktivátor genů zapojených do růstu rakoviny, zatímco VDUP1 inhibuje protein zapojený do buněčné proliferace.[1]
  • Ektopická exprese faktoru 17 podobného Krüppelovi (KLF17 ) ve vysoce metastatickém 4T1 buňky potlačují svůj metastatický potenciál bez ovlivnění růstu primárního nádoru v myším modelu. Potlačení KLF17 podporuje nádorové buňky epiteliálně-mezenchymální přechod (EMT), což vede k metastázám. Transkripční faktor Id1 je přímým cílem KLF17 a zprostředkovává jeho metastatické funkce. Exprese KLF17 je významně downregulovaná a exprese Id1 je upregulována v metastázách rakoviny prsu.[3]
  • GAS1 se nachází v melanomu. Ve špatně metastatických myších melanomových buňkách B16-F0 podporoval knockdown GAS1 metastázy bez ovlivnění růstu primárního nádoru. GAS1 potlačuje metastázy podporou apoptózy v diseminovaných rakovinných buňkách v sekundárních orgánech. Jeho exprese je downregulována v metastatických klinických vzorcích.[3]
  • Vzorky primárního nádoru u pacientů s kolorektálním karcinomem s jaterními metastázami ukázaly zisk chromozomů 7p, 8q, 13q a 20q a ztrátu chromozomů 1p, 8p, 9p, 14q, 17p a 22q. Patří mezi geny, které se nacházejí v oblastech ztráty chromozomů MAP2K4, LLGL1, FBLN1, ELAC2, ALDH3A2, ALDH3A1, SHMT1, ARSA, WNT7B, TNFRSF13B, UPK3A, TYMP, RASD1, PEMT a TOP3A. Tyto geny mohou potenciálně sloužit jako látky potlačující metastázy.[3]
  • U bazálního primárního karcinomu prsu byly mutovány SNED1 a FLNC ovlivnil metastázy.[3]

Dopad

Geny potlačující metastázy mohou nabídnout mechanický pohled na vedení konkrétních terapeutických strategií, které mohou zahrnovat reaktivaci genů potlačujících metastázy a jejich signální dráhy indukovanou léčivem. Klinické hodnocení stavu produktu potlačujícího metastázový gen v diseminovaných rakovinných buňkách může zlepšit přesnost prognózy u pacientů s klinicky lokalizovaným onemocněním.[2][10] Tyto proteiny se liší od těch, které působí potlačit růst nádoru.[11]

Reference

  1. ^ A b C d Olle, David (9. září 2009). "Metastasis Suppressors". Suite 101. Chybějící nebo prázdný | url = (Pomoc)[self-publikoval zdroj? ]
  2. ^ A b Sobel, Mark E. (1990). "Geny potlačující metastázy". Journal of the National Cancer Institute. 82 (4): 267–76. doi:10.1093 / jnci / 82.4.267. PMID  2405170.
  3. ^ A b C d E F G h i j k l Yan, Jinchun; Yang, Qin; Huang, Qihong (01.03.2013). "Geny potlačující metastázy". Histologie a histopatologie. 28 (3): 285–292. ISSN  0213-3911. PMC  3910084. PMID  23348381.
  4. ^ Ozturk, Sait; Papageorgis, Panagiotis; Wong, Chen Khuan; Lambert, Arthur W .; Abdolmaleky, Hamid M .; Thiagalingam, Arunthathi; Cohen, Herbert T .; Thiagalingam, Sam (2016). „SDPR funguje jako látka potlačující metastázy u rakoviny prsu podporou apoptózy“. Sborník Národní akademie věd. 113 (3): 638–643. Bibcode:2016PNAS..113..638O. doi:10.1073 / pnas.1514663113. PMC  4725521. PMID  26739564.
  5. ^ Shevde, Lalita A .; Welch, Danny R. (2003). „Metastázy potlačující dráhy - vyvíjející se paradigma“. Dopisy o rakovině. 198 (1): 1–20. doi:10.1016 / S0304-3835 (03) 00304-5. PMID  12893425.
  6. ^ Jackson, Paul (2007). Nový vývoj ve výzkumu potlačujícího metastázy. Vydavatelé Nova. ISBN  978-1-60021-603-9.[stránka potřebná ]
  7. ^ Ozturk, Sait; Papageorgis, Panagiotis; Wong, Chen Khuan; Lambert, Arthur W .; Abdolmaleky, Hamid M .; Thiagalingam, Arunthathi; Cohen, Herbert T .; Thiagalingam, Sam (2016). „SDPR funguje jako látka potlačující metastázy u rakoviny prsu podporou apoptózy“. Sborník Národní akademie věd. 113 (3): 638–643. Bibcode:2016PNAS..113..638O. doi:10.1073 / pnas.1514663113. PMC  4725521. PMID  26739564.
  8. ^ Ozturk, Sait; Papageorgis, Panagiotis; Wong, Chen Khuan; Lambert, Arthur W .; Abdolmaleky, Hamid M .; Thiagalingam, Arunthathi; Cohen, Herbert T .; Thiagalingam, Sam (2016). „SDPR funguje jako látka potlačující metastázy u rakoviny prsu podporou apoptózy“. Sborník Národní akademie věd. 113 (3): 638–643. Bibcode:2016PNAS..113..638O. doi:10.1073 / pnas.1514663113. PMC  4725521. PMID  26739564.
  9. ^ Chong, L. D. (2016). „Potlačování šíření rakoviny“. Věda. 351 (6271): 351–352. Bibcode:2016Sci ... 351R.351C. doi:10,1126 / science.351.6271.351-g.
  10. ^ Kauffman, Eric C .; Robinson, Victoria L .; Stadler, Walter M .; Sokoloff, Mitchell H .; Rinker-Schaeffer, Carrie W. (2003). „Metastasis Suppression: The Evolving Role of Metastasis Suppressor Genes for the Regulation Cancer Cell Growth on the Secondary Site“. The Journal of Urology. 169 (3): 1122–33. doi:10.1097 / 01.ju.0000051580,89109,4b. PMID  12576866.
  11. ^ Yoshida, Barbara A .; Sokoloff, Mitchell M .; Welch, Danny R .; Rinker-Schaeffer, Carrie W. (2000). „Geny potlačující metastázy: recenze a perspektiva na rozvíjejícím se poli“. Journal of the National Cancer Institute. 92 (21): 1717–30. doi:10.1093 / jnci / 92.21.1717. PMID  11058615.

Další čtení

externí odkazy