RAD51C - RAD51C
RAD51 homolog C (S. cerevisiae), také známý jako RAD51C, je protein který je u lidí kódován RAD51C gen.[5][6]
Funkce
Protein RAD51C je jedním z pěti paralogy z RAD51, včetně RAD51B (RAD51L1 ), RAD51C (RAD51L2), RAD51D (RAD51L3 ), XRCC2 a XRCC3. Každý sdílí přibližně 25% identitu aminokyselinové sekvence s RAD51 a navzájem.[7]
Všechny paralogy RAD51 jsou vyžadovány pro efektivní opravu dvouřetězcového zlomu DNA pomocí homologní rekombinace a vyčerpání jakéhokoli paralogu vede k významnému snížení frekvence homologní rekombinace.[8]
RAD51C tvoří dva odlišné komplexy s dalšími souvisejícími paralogy: BCDX2 (RAD51B-RAD51C-RAD51D-XRCC2) a CX3 (RAD51C-XRCC3). Tyto dva komplexy působí ve dvou různých fázích homologní rekombinace Oprava DNA. Komplex BCDX2 je zodpovědný za nábor nebo stabilizaci RAD51 na místech poškození.[8] Zdá se, že komplex BCDX2 působí tím, že usnadňuje sestavení nebo stabilitu Nukleoproteinové vlákno RAD51.
Komplex CX3 působí po náboru RAD51 na poškozená místa.[8] Ukázalo se, že komplex CX3 je spojen s Křižovatka Holliday resolvázová aktivita, pravděpodobně v roli stabilizační genová konverze plochy.[8]
The RAD51C Gen je jedním z čtyř genů lokalizovaných do oblasti chromozomu 17q23, kde dochází často k amplifikaci v nádorech prsu.[9] Byla pozorována nadměrná exprese čtyř genů během amplifikace a naznačuje možnou roli v progresi nádoru. Alternativní sestřih byla pozorována pro tento gen a dvě varianty kódující různé izoformy byl identifikován.[5]
Klinický význam
Pro mnoho rakovinných buněk je charakteristické, že části některých genů obsažených v těchto buňkách byly rekombinovány s jinými geny. Jeden takový genová fúze který byl identifikován v a MCF-7 buněčná linie rakoviny prsu je chiméra mezi RAD51C a ATXN7 geny.[10][11] Protože se protein RAD51C účastní opravy dvouřetězcové chromozomové zlomy, toto chromozomální přeskupení může být zodpovědné za ostatní přeskupení.[11]
Mutace, sestřih a epigenetický nedostatek u rakoviny
Mutace RAD51C zvyšuje riziko rakoviny prsu a vaječníků a byla poprvé zavedena jako gen náchylnosti k rakovině u lidí v roce 2010.[12][13][14] Nositelé mutace RAD51C měli 5,2krát zvýšené riziko rakoviny vaječníků, což naznačuje, že RAD51C je gen střední citlivosti na rakovinu vaječníků.[15] Patogenní mutace RAD51C byla přítomna přibližně u 1% až 3% neselektovaných rakovin vaječníků a mezi nositeli mutací bylo celoživotní riziko rakoviny vaječníků přibližně 10–15%.[16][17][18][19]
Kromě toho existují tři další příčiny nedostatku RAD51C, které také zvyšují riziko rakoviny. Tyto jsou alternativní sestřih, methylace promotoru a represe nadměrným vyjádřením EZH2.
U kolorektálních karcinomů byly identifikovány tři alternativně sestříhané transkripty RAD51C. Varianta 1 je spojena od 3 'konce exonu-6 k 5' konci exonu-8, varianta 2 je spojena na 3 'konci exonu-5 k 5' konci exonu-8 a varianta 3 je připojeno od 3 'konce exonu-6 k 5' konci exonu-9.[20] Přítomnost a exprese mRNA varianty 1 RAD51C byla zjištěna u 47% kolorektálních karcinomů. Varianta 1 mRNA byla exprimována přibližně 5krát častěji v kolorektálních nádorech než v nenádorových tkáních a pokud byla přítomna, byla exprimována 8krát častěji než divoká mRNA RAD51C. Autoři dospěli k závěru, že mRNA varianty 1 byla spojena s maligním fenotypem kolorektálního karcinomu[20]
V případě rakoviny žaludku byla zjištěna snížená exprese RAD51C u přibližně 40% až 50% nádorů a téměř všechny nádory se sníženou expresí RAD51C měly methylace promotoru RAD51C.[21] Na druhou stranu methylace promotoru RAD51C byla nalezena pouze u přibližně 1,5% případů rakoviny vaječníků.[17]
Protein EZH2 je nadměrně regulován u mnoha druhů rakoviny.[22][23] EZH2 mRNA je nadměrně regulovaná v průměru 7,5krát u rakoviny prsu a mezi 40% až 75% rakoviny prsu má nadměrně exprimovaný protein EZH2.[24] EZH2 je katalytická podjednotka komplexu Polycomb Repressor Complex 2 (PRC2), který katalyzuje methylaci histonu H3 na lysinu 27 (H3K27me) a zprostředkovává umlčení epigenetického genu cílových genů lokální reorganizací chromatinu.[23] EZH2 cílí na RAD51C, snižuje expresi mRNA a proteinu RAD51C (a také potlačuje další paralogy RAD51B, RAD51D, XRCC2 a XRCC3).[25] Zvýšená exprese EZH2, vedoucí k represi paralogů RAD51 a následně snížená homologní rekombinace oprava byla navržena jako příčina rakoviny prsu.[26]
Interakce
RAD51C bylo prokázáno komunikovat s:
Reference
- ^ A b C GRCh38: Vydání souboru 89: ENSG00000108384 - Ensembl, Květen 2017
- ^ A b C GRCm38: Vydání souboru 89: ENSMUSG00000007646 - Ensembl, Květen 2017
- ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
- ^ „Myš PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
- ^ A b „Entrez Gene: RAD51C RAD51 homolog C (S. cerevisiae)“.
- ^ Dosanjh MK, Collins DW, Fan W, Lennon GG, Albala JS, Shen Z, Schild D (březen 1998). „Izolace a charakterizace RAD51C, nového lidského člena rodiny příbuzných genů RAD51“. Výzkum nukleových kyselin. 26 (5): 1179–84. doi:10.1093 / nar / 26.5.1179. PMC 147393. PMID 9469824.
- ^ Miller KA, Sawicka D, Barsky D, Albala JS (2004). "Mapování domény komplexů paralogů proteinu Rad51". Výzkum nukleových kyselin. 32 (1): 169–78. doi:10.1093 / nar / gkg925. PMC 373258. PMID 14704354.
- ^ A b C d Chun J, Buechelmaier ES, Powell SN (leden 2013). „Paralogenové komplexy Rad51 BCDX2 a CX3 působí v různých fázích homologní rekombinační dráhy závislé na BRCA1-BRCA2“. Molekulární a buněčná biologie. 33 (2): 387–95. doi:10.1128 / MCB.00465-12. PMC 3554112. PMID 23149936.
- ^ Wu GJ, Sinclair CS, Paape J, Ingle JN, Roche PC, James CD, Couch FJ (říjen 2000). „Amplifikace 17q23 u rakoviny prsu zahrnují geny PAT1, RAD51C, PS6K a SIGma1B“. Výzkum rakoviny. 60 (19): 5371–5. PMID 11034073.
- ^ Wade N (2008-12-25). „Chaos uvnitř rakovinové buňky“. Vědecké vizuály. NYTimes.com. Citováno 2008-12-29.
- ^ A b Hampton OA, Den Hollander P, Miller CA, Delgado DA, Li J, Coarfa C, Harris RA, Richards S, Scherer SE, Muzny DM, Gibbs RA, Lee AV, Milosavljevic A (únor 2009). „Mapa sekvenčních úrovní chromozomálních hraničních hodnot v buněčné linii rakoviny prsu MCF-7 poskytuje poznatky o vývoji genomu rakoviny“. Výzkum genomu. 19 (2): 167–77. doi:10,1101 / gr.080259,108. PMC 2652200. PMID 19056696.
- ^ Meindl A, Hellebrand H, Wiek C, Erven V, Wappenschmidt B, Niederacher D, Freund M, Lichtner P, Hartmann L, Schaal H, Ramser J, Honisch E, Kubisch C, Wichmann HE, Kast K, Deissler H, Engel C , Müller-Myhsok B, Neveling K, Kiechle M, Mathew CG, Schindler D, Schmutzler RK, Hanenberg H (květen 2010). „Germinální mutace v rodokmenech rakoviny prsu a vaječníků zakládají RAD51C jako gen náchylnosti k rakovině u člověka“. Genetika přírody. 42 (5): 410–4. doi:10,1038 / ng. 569. PMID 20400964. S2CID 23842635.
- ^ Clague J, Wilhoite G, Adamson A, Bailis A, Weitzel JN, Neuhausen SL (2011). „Mutace zárodečné linie RAD51C v případech rakoviny prsu a vaječníků z vysoce rizikových rodin“. PLOS ONE. 6 (9): e25632. doi:10.1371 / journal.pone.0025632. PMC 3182241. PMID 21980511.
- ^ Jønson L, Ahlborn LB, Steffensen AY, Djursby M, Ejlertsen B, Timshel S, Nielsen FC, Gerdes AM, Hansen TV (leden 2016). „Identifikace šesti patogenních mutací RAD51C prostřednictvím mutačního screeningu 1228 dánských jedinců se zvýšeným rizikem dědičného karcinomu prsu a / nebo vaječníků“. Výzkum a léčba rakoviny prsu. 155 (2): 215–22. doi:10.1007 / s10549-015-3674-r. PMID 26740214. S2CID 2889495.
- ^ Song H, Dicks E, Ramus SJ, Tyrer JP, Intermaggio MP, Hayward J, Edlund CK, Conti D, Harrington P, Fraser L, Philpott S, Anderson C, Rosenthal A, Gentry-Maharaj A, Bowtell DD, Alsop K, Cicek MS, Cunningham JM, Fridley BL, Alsop J, Jimenez-Linan M, Høgdall E, Høgdall CK, Jensen A, Kjaer SK, Lubiński J, Huzarski T, Jakubowska A, Gronwald J, Poblete S, Lele S, Sucheston-Campbell L, Moysich KB, Odunsi K, Goode EL, Menon U, Jacobs IJ, Gayther SA, Pharoah PD (září 2015). „Příspěvek zárodečných mutací v genech RAD51B, RAD51C a RAD51D k rakovině vaječníků v populaci“. Journal of Clinical Oncology. 33 (26): 2901–7. doi:10.1200 / JCO.2015.61.2408. PMC 4554751. PMID 26261251.
- ^ Sopik V, Akbari MR, Narod SA (říjen 2015). "Genetické testování mutací RAD51C: na klinice a v komunitě". Klinická genetika. 88 (4): 303–12. doi:10.1111 / cge.12548. PMID 25470109. S2CID 44829446.
- ^ A b Cunningham JM, Cicek MS, Larson NB, Davila J, Wang C, Larson MC, Song H, Dicks EM, Harrington P, Wick M, Winterhoff BJ, Hamidi H, Konecny GE, Chien J, Bibikova M, Fan JB, Kalli KR , Lindor NM, Fridley BL, Pharoah PP, Goode EL (únor 2014). „Klinické charakteristiky rakoviny vaječníků klasifikované podle BRCA1, BRCA2 a RAD51C statusu“. Vědecké zprávy. 4: 4026. doi:10.1038 / srep04026. PMC 4168524. PMID 24504028.
- ^ Pennington KP, Walsh T, Harrell MI, Lee MK, Pennil CC, Rendi MH, Thornton A, Norquist BM, Casadei S, Nord AS, Agnew KJ, Pritchard CC, Scroggins S, Garcia RL, King MC, Swisher EM (únor 2014 ). „Germinální a somatické mutace v homologních rekombinačních genech předpovídají odpověď a přežití platiny u vaječníků, vejcovodů a peritoneálních karcinomů“. Klinický výzkum rakoviny. 20 (3): 764–75. doi:10.1158 / 1078-0432.CCR-13-2287. PMC 3944197. PMID 24240112.
- ^ Ring KL, Garcia C, Thomas MH, Modesitt SC (listopad 2017). „Současná a budoucí role genetického screeningu u gynekologických malignit“. American Journal of Obstetrics and Gynecology. 217 (5): 512–521. doi:10.1016 / j.ajog.2017.04.011. PMID 28411145. S2CID 29024566.
- ^ A b Kalvala A, Gao L, Aguila B, Reese T, Otterson GA, Villalona-Calero MA, Duan W (duben 2015). "Nadměrná exprese spojovacích variant Rad51C v kolorektálních nádorech". Cílový cíl. 6 (11): 8777–87. doi:10,18632 / oncotarget.3209. PMC 4496183. PMID 25669972.
- ^ Min A, Im SA, Yoon YK, Song SH, Nam HJ, Hur HS, Kim HP, Lee KH, Han SW, Oh DY, Kim TY, O'Connor MJ, Kim WH, Bang YJ (červen 2013). „Rakovinové buňky s nedostatkem RAD51C jsou vysoce citlivé na inhibitor PARP olaparib“. Molecular Cancer Therapeutics. 12 (6): 865–77. doi:10.1158 / 1535-7163.MCT-12-0950. PMID 23512992.
- ^ Chang CJ, Hung MC (leden 2012). „Role EZH2 v progresi nádoru“. British Journal of Cancer. 106 (2): 243–7. doi:10.1038 / bjc.2011.551. PMC 3261672. PMID 22187039.
- ^ A b Völkel P, Dupret B, Le Bourhis X, Angrand PO (2015). „Různorodé zapojení EZH2 do epigenetiky rakoviny“. American Journal of Translational Research. 7 (2): 175–93. PMC 4399085. PMID 25901190.
- ^ Kleer CG, Cao Q, Varambally S, Shen R, Ota I, Tomlins SA, Ghosh D, Sewalt RG, Otte AP, Hayes DF, Sabel MS, Livant D, Weiss SJ, Rubin MA, Chinnaiyan AM (září 2003). „EZH2 je marker agresivního karcinomu prsu a podporuje neoplastickou transformaci buněk epitelu prsu“. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 100 (20): 11606–11. doi:10.1073 / pnas.1933744100. PMC 208805. PMID 14500907.
- ^ Zeidler M, Varambally S, Cao Q, Chinnaiyan AM, Ferguson DO, Merajver SD, Kleer CG (listopad 2005). „Protein skupiny Polycomb EZH2 narušuje opravu DNA v buňkách epitelu prsu“. Neoplazie. 7 (11): 1011–9. doi:10.1593 / neo.05472. PMC 1502020. PMID 16331887.
- ^ Zeidler M, Kleer CG (září 2006). „Polycomb group protein Enhancer of Zeste 2: its links to DNA repair and breast cancer“. Journal of Molecular Histology. 37 (5–7): 219–23. doi:10.1007 / s10735-006-9042-9. PMID 16855786. S2CID 2332105.
- ^ A b Hussain S, Wilson JB, Medhurst AL, Hejna J, Witt E, Ananth S, Davies A, Masson JY, Moses R, West SC, de Winter JP, Ashworth A, Jones NJ, Mathew CG (červen 2004). „Přímá interakce FANCD2 s BRCA2 v dráhách reakce na poškození DNA“. Lidská molekulární genetika. 13 (12): 1241–8. doi:10,1093 / hmg / ddh135. PMID 15115758.
- ^ A b C d Miller KA, Yoshikawa DM, McConnell IR, Clark R, Schild D, Albala JS (březen 2002). „RAD51C interaguje s RAD51B a je ústřední pro větší proteinový komplex in vivo bez RAD51“. The Journal of Biological Chemistry. 277 (10): 8406–11. doi:10,1074 / jbc.M108306200. PMID 11744692.
- ^ Sigurdsson S, Van Komen S, Bussen W, Schild D, Albala JS, Sung P (prosinec 2001). „Mediátorová funkce lidského komplexu Rad51B-Rad51C při výměně řetězců DNA katalyzované Rad51 / RPA“. Geny a vývoj. 15 (24): 3308–18. doi:10,1101 / gad. 935501. PMC 312844. PMID 11751636.
- ^ A b C Liu N, Schild D, poslanec Thelen, Thompson LH (únor 2002). „Zapojení Rad51C do dvou odlišných proteinových komplexů paralogů Rad51 v lidských buňkách“. Výzkum nukleových kyselin. 30 (4): 1009–15. doi:10.1093 / nar / 30.4.1009. PMC 100342. PMID 11842113.
- ^ Kurumizaka H, Ikawa S, Nakada M, Eda K, Kagawa W, Takata M, Takeda S, Yokoyama S, Shibata T (květen 2001). "Homologní párovací aktivita lidských proteinů pro opravu DNA Xrcc3.Rad51C". Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 98 (10): 5538–43. doi:10.1073 / pnas.091603098. PMC 33248. PMID 11331762.
Další čtení
- Dosanjh MK, Collins DW, Fan W, Lennon GG, Albala JS, Shen Z, Schild D (březen 1998). „Izolace a charakterizace RAD51C, nového lidského člena rodiny příbuzných genů RAD51“. Výzkum nukleových kyselin. 26 (5): 1179–84. doi:10.1093 / nar / 26.5.1179. PMC 147393. PMID 9469824.
- Schild D, Lio YC, Collins DW, Tsomondo T, Chen DJ (červen 2000). "Důkazy pro současné proteinové interakce mezi lidskými paralogy Rad51". The Journal of Biological Chemistry. 275 (22): 16443–9. doi:10,1074 / jbc.M001473200. PMID 10749867.
- Avela K, Lipsanen-Nyman M, Idänheimo N, Seemanová E, Rosengren S, Mäkelä TP, Perheentupa J, Chapelle AD, Lehesjoki AE (červenec 2000). „Gen kódující nový protein RING-B-box-Coiled-coil je mutován v mulibrey nanismu“. Genetika přírody. 25 (3): 298–301. doi:10.1038/77053. PMID 10888877. S2CID 24257747.
- Bärlund M, Monni O, Kononen J, Cornelison R, Torhorst J, Sauter G, Kallioniemi A (říjen 2000). "Více genů v 17q23 podléhá amplifikaci a nadměrné expresi u rakoviny prsu". Výzkum rakoviny. 60 (19): 5340–4. PMID 11034067.
- Wu GJ, Sinclair CS, Paape J, Ingle JN, Roche PC, James CD, Couch FJ (říjen 2000). „Amplifikace 17q23 u rakoviny prsu zahrnují geny PAT1, RAD51C, PS6K a SIGma1B“. Výzkum rakoviny. 60 (19): 5371–5. PMID 11034073.
- Kurumizaka H, Ikawa S, Nakada M, Eda K, Kagawa W, Takata M, Takeda S, Yokoyama S, Shibata T (květen 2001). "Homologní aktivita párování lidských proteinů pro opravu DNA Xrcc3.Rad51C". Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 98 (10): 5538–43. doi:10.1073 / pnas.091603098. PMC 33248. PMID 11331762.
- Leasure CS, Chandler J, Gilbert DJ, Householder DB, Stephens R, Copeland NG, Jenkins NA, Sharan SK (červen 2001). „Sekvenční, chromozomální umístění a analýza exprese myšího homologu lidského RAD51L2 / RAD51C“. Gen. 271 (1): 59–67. doi:10.1016 / S0378-1119 (01) 00498-X. PMID 11410366.
- Masson JY, Stasiak AZ, Stasiak A, Benson FE, West SC (červenec 2001). „Tvorba komplexu lidskými opravnými proteiny rekombinace RAD51C a XRCC3“. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 98 (15): 8440–6. doi:10.1073 / pnas.111005698. PMC 37455. PMID 11459987.
- Miller KA, Yoshikawa DM, McConnell IR, Clark R, Schild D, Albala JS (březen 2002). „RAD51C interaguje s RAD51B a je ústřední pro větší proteinový komplex in vivo bez RAD51“. The Journal of Biological Chemistry. 277 (10): 8406–11. doi:10,1074 / jbc.M108306200. PMID 11744692.
- Masson JY, Tarsounas MC, Stasiak AZ, Stasiak A, Shah R, McIlwraith MJ, Benson FE, West SC (prosinec 2001). "Identifikace a čištění dvou odlišných komplexů obsahujících pět paralogů RAD51". Geny a vývoj. 15 (24): 3296–307. doi:10.1101 / gad.947001. PMC 312846. PMID 11751635.
- Sigurdsson S, Van Komen S, Bussen W, Schild D, Albala JS, Sung P (prosinec 2001). „Mediátorová funkce lidského komplexu Rad51B-Rad51C při výměně řetězců DNA katalyzované Rad51 / RPA“. Geny a vývoj. 15 (24): 3308–18. doi:10,1101 / gad. 935501. PMC 312844. PMID 11751636.
- Wiese C, Collins DW, Albala JS, Thompson LH, Kronenberg A, Schild D (únor 2002). „Interakce zahrnující paralogy Rad51 Rad51C a XRCC3 v lidských buňkách“. Výzkum nukleových kyselin. 30 (4): 1001–8. doi:10.1093 / nar / 30.4.1001. PMC 100332. PMID 11842112.
- Liu N, Schild D, poslanec Thelen, Thompson LH (únor 2002). „Zapojení Rad51C do dvou odlišných proteinových komplexů paralogů Rad51 v lidských buňkách“. Výzkum nukleových kyselin. 30 (4): 1009–15. doi:10.1093 / nar / 30.4.1009. PMC 100342. PMID 11842113.
- Godthelp BC, Artwert F, Joenje H, Zdzienicka MZ (červenec 2002). „Narušená tvorba jaderných ložisek Rad51 způsobená poškozením DNA jedinečně charakterizuje Fanconiho anemickou skupinu D1“. Onkogen. 21 (32): 5002–5. doi:10.1038 / sj.onc.1205656. PMID 12118380.
- Lio YC, Mazin AV, Kowalczykowski SC, Chen DJ (leden 2003). „Tvorba komplexu lidskými opravnými proteiny Rad51B a Rad51C DNA a jejich aktivity in vitro“. The Journal of Biological Chemistry. 278 (4): 2469–78. doi:10,1074 / jbc.M211038200. PMID 12427746.
- Francouzská CA, Tambini CE, Thacker J (listopad 2003). „Identifikace funkčních domén v proteinu RAD51L2 (RAD51C) a jeho požadavek na genovou konverzi“. The Journal of Biological Chemistry. 278 (46): 45445–50. doi:10,1074 / jbc.M308621200. PMID 12966089.
- Braybrooke JP, Li JL, Wu L, Caple F, Benson FE, Hickson ID (listopad 2003). "Funkční interakce mezi Bloomovým syndromem helikázy a RAD51 paralogem, RAD51L3 (RAD51D)". The Journal of Biological Chemistry. 278 (48): 48357–66. doi:10,1074 / jbc.M308838200. PMID 12975363.
- Miller KA, Sawicka D, Barsky D, Albala JS (2004). "Mapování domény komplexů paralogů proteinu Rad51". Výzkum nukleových kyselin. 32 (1): 169–78. doi:10.1093 / nar / gkg925. PMC 373258. PMID 14704354.
- Liu Y, Masson JY, Shah R, O'Regan P, West SC (leden 2004). "RAD51C je vyžadován pro zpracování spojení Holliday v buňkách savců". Věda. 303 (5655): 243–6. doi:10.1126 / science.1093037. PMID 14716019. S2CID 37077827.