Krystalický alkaloid - Emetine

Krystalický alkaloid
Emetine.svg
Klinické údaje
AHFS /Drugs.comMezinárodní názvy drog
ATC kód
Identifikátory
Číslo CAS
PubChem CID
ChemSpider
UNII
KEGG
ChEBI
ChEMBL
Řídicí panel CompTox (EPA)
Informační karta ECHA100.006.903 Upravte to na Wikidata
Chemické a fyzikální údaje
VzorecC29H40N2Ó4
Molární hmotnost480.649 g · mol−1
3D model (JSmol )
 ☒NšekY (co to je?)  (ověřit)

Krystalický alkaloid je droga užívaná jako obojí anti-protozoální a přimět zvracení. Vyrábí se z kořen ipecac. To odvozuje svůj název od jeho dávivý vlastnosti.[1]

Včasné přípravy

Mechanismus účinku emetinu studoval François Magendie během devatenáctého století.

Včasné použití emetinu bylo ve formě orálního podání extraktu z ipecac kořen nebo ipecacuanha. Původně se předpokládalo, že tento extrakt obsahuje pouze jeden alkaloid, emetin, ale bylo zjištěno, že obsahuje několik, včetně cephaeline, psychotrin a další. Ačkoli byla tato terapie údajně úspěšná, extrakt způsoboval u mnoha pacientů zvracení, což snižovalo jeho užitečnost. V některých případech to bylo dáno opioidy snížit nevolnost. Další přístupy ke snížení nevolnosti zahrnovaly potahované tablety, které umožňují uvolňování léčiva po trávení v žaludku.[2]

Používejte jako anti-amébové

Identifikace emetinu jako účinnějšího činidla zlepšila léčbu amébiáza. Zatímco užívání emetinu stále způsobovalo nevolnost, bylo účinnější než surový extrakt z kořene ipecacu. Navíc mohl být emetin podáván podkožně, což stále vyvolávalo nevolnost, ale ne do té míry, v jaké se vyskytovalo u ústní správa.

I když je to silný antiprotozoal, může lék také interferovat se svalovými kontrakcemi, což vede k srdeční selhání v některých případech.[Citace je zapotřebí ] Z tohoto důvodu je při některých použitích vyžadováno podávání v nemocnici, aby bylo možné řešit nežádoucí účinky.

Dehydroemetin

Hlavní článek: dehydroemetin

Dehydroemetin je synteticky vyráběn antiprotozoální látka podobný emetinu v jeho anti-amébových vlastnostech a struktuře (liší se pouze v a dvojná vazba vedle ethylová skupina ), ale vyvolává méně nežádoucích účinků.

Cephaeline

Hlavní článek: cephaeline

Cephaeline je desmethyl analog emetinu také nalezený v kořenu ipecac.

Použití při blokování syntézy bílkovin

Emetine dihydrochlorohydrát se používá v laboratoři k blokování proteosyntéza v eukaryotický buňky. Dělá to vazbou na 40S podjednotku ribozomu.[3] To lze tedy použít při studiu degradace proteinů v buňkách. Mutanti rezistentní na emetin jsou pozměněni v 40S ribozomální podjednotce (protein S14),[4][5] a vykazují zkříženou rezistenci na kryptopleurin, tylocrebrin, cefalin a tubulosin, ale ne jiné inhibitory syntézy proteinů.[6] Ukázalo se, že sloučeniny, ke kterým tyto mutanty vykazují zkříženou rezistenci, sdílejí společné strukturní determinanty s emetinem, které jsou odpovědné za jejich biologické aktivity.[7]

Biosyntéza

Navrhovaná biosyntéza emetinu

Biosyntéza cefaliny a emetinu pochází ze dvou hlavních biosyntetických drah: biosyntéza Dopamin z L-tyrosin a biosyntéza secologanin z geranyldifosfát. Biosyntéza začíná reakcí mezi dopamin a secologanin za vzniku N-deacetylisoipekosidu (S-forma) a N-deacetylipekosidu (R-forma). S-forma pak prochází a Pictet-Spengler reakce typu následovaná řadou O-methylací a odstraněním glukózy s O-methyltransferázami a glykosidázou za vzniku proemetinu. Proemetin poté reaguje s další molekulou dopaminu za vzniku 7'-O-demethylcefaliny. Konečné produkty se poté vyrábějí 7'-O-methylací cephaeline a 6'-O-methylace postupně za vzniku emetinu.[8][9]

Vedlejší efekty

Těžké nebo nadměrné používání emetinu může nést riziko vzniku proximální části myopatie a / nebo kardiomyopatie. [10]

Výzkum

Studie z roku 2018 [11] na Univerzita Princeton a Univerzita Thomase Jeffersona prokázal, že emetin blokuje šíření virus vztekliny uvnitř nervových buněk, ale přesný mechanismus je stále předmětem vyšetřování. Emetine neměl žádný vliv na transport endozomy postrádá virus vztekliny. (Vzteklina spočívá v nervových endosomech). Ale endozomy nesoucí virus byly buď úplně imobilizované, nebo se dokázaly pohybovat pouze na krátké vzdálenosti pomalejšími než normálními rychlostmi.[12]

V roce 2016 studie[13] zjistili, že nízké dávky emetinu inhibovaly cytomegalovirus replikace a byl synergický s ganciklovir.

Reference

  1. ^ „NCATS Inxight: Drogy“. drogy.ncats.io. Citováno 2020-01-22.
  2. ^ Cushny AR (1918). Učebnice farmakologie a terapeutiky nebo působení drog na zdraví a nemoci. Lea a Febiger, New York. str.438 –442. krystalický alkaloid.
  3. ^ Jiménez A, Carrasco L, Vázquez D (říjen 1977). "Enzymatická a neenzymatická translokace kvasinkovými polysomy. Místo působení řady inhibitorů". Biochemie. 16 (21): 4727–30. doi:10.1021 / bi00640a030. PMID  334249.
  4. ^ Gupta RS, Siminovitch L (leden 1977). "Molekulární základ emetinové rezistence v buňkách vaječníků čínských křečků: změna v 40S ribozomální podjednotce". Buňka. 10 (1): 61–6. doi:10.1016/0092-8674(77)90140-4. PMID  837444.
  5. ^ Rhoads DD, Roufa DJ (červenec 1985). "Emetinová rezistence buněk křečka čínského: struktury divokého typu a mutantní ribozomální protein S14 mRNA". Molekulární a buněčná biologie. 5 (7): 1655–9. doi:10,1128 / mcb. 5.7.1655. PMC  367284. PMID  3839563.
  6. ^ Gupta RS, Siminovitch L (červenec 1977). „Mutanti buněk CHO rezistentní vůči inhibitorům syntézy proteinů, kryptopleurinu a tylocrebrinu: genetické a biochemické důkazy o společném místě působení emetinu, kryptopleurinu, tylokrbinu a tubulosuinu. Biochemie. 16 (14): 3209–14. doi:10.1021 / bi00633a026. PMID  560858.
  7. ^ Gupta RS, Krepinsky JJ, Siminovitch L (červenec 1980). „Strukturální determinanty odpovědné za biologickou aktivitu (-) - emetinu, (-) - kryptopleurinu a (-) - tylokrcinu: vztah mezi strukturou a aktivitou mezi příbuznými sloučeninami“. Molekulární farmakologie. 18 (1): 136–43. PMID  7412757.
  8. ^ Cheong BE, Takemura T, Yoshimatsu K, Sato F (2011). „Molekulární klonování O-methyltransferázy z náhodných kořenů Carapichea ipecacuanha“ (PDF). Bioscience, biotechnologie a biochemie. 75 (1): 107–13. doi:10,1271 / bbb.100605. PMID  21228475.
  9. ^ Nomura T, Kutchan TM (březen 2010). „Tři nové O-methyltransferázy jsou dostatečné pro všechny O-methylační reakce biosyntézy alkaloidů ipecaku v kořenové kultuře Psychotria ipecacuanha.“. The Journal of Biological Chemistry. 285 (10): 7722–38. doi:10.1074 / jbc.M109.086157. PMC  2844217. PMID  20061395.
  10. ^ „NCATS Inxight: Drogy“. drogy.ncats.io. Citováno 2020-01-22.
  11. ^ MacGibeny MA, Koyuncu OO, Wirblich C, Schnell MJ, Enquist LW (červenec 2018). „Retrográdní axonální transport viru vztekliny není ovlivněn léčbou interferonem, ale blokován lokálně emetinem v axonech“. PLOS patogeny. 14 (7): e1007188. doi:10.1371 / journal.ppat.1007188. PMC  6070286. PMID  30028873.
  12. ^ „Jak se virus vztekliny pohybuje nervovými buňkami a jak by mohl být zastaven?“.
  13. ^ Mukhopadhyay R, Roy S, Venkatadri R, Su YP, Ye W, Barnaeva E a kol. (Červen 2016). "Účinnost a mechanismus účinku nízké dávky emetinu proti lidskému cytomegaloviru". PLOS patogeny. 12 (6): e1005717. doi:10.1371 / journal.ppat.1005717. PMC  4919066. PMID  27336364.