ACAD9 - ACAD9
Člen rodiny Acyl-CoA dehydrogenázy 9, mitochondriální je enzym že v lidé je kódován ACAD9 gen.[5][6] Nedostatek mitochondriálního komplexu I s různými klinickými projevy byl spojen s mutacemi v ACAD9.[7]
Struktura
Gen ACAD9 obsahuje otevřený čtecí rámec 1866 párů bází; tento gen kóduje protein s 621 aminokyselina zbytky. Zarovnání sekvence proteinu ACAD9 se sekvencí jiných lidských proteinů ACAD ukázalo, že protein ACAD-9 vykazuje 46–27% identitu a 56–38% podobnost s osmi členy rodiny ACAD, včetně ACADVL, ACADS, ACADM, ACADL, IVD, GCD, ACADSB a ACD8. Vypočítaná molekulová hmotnost ACAD9 je 68,8 kDa.[5]
Funkce
Enzym ACAD9 katalyzuje zásadní krok mastné kyseliny beta-oxidace vytvořením C2-C3 trans-dvojné vazby v mastné kyselině. LVCAD je specifický pro mastné kyseliny s velmi dlouhým řetězcem, obvykle C16-acylCoA a delší.[8] Bylo pozorováno, že ACAD9 může katalyzovat acyl-CoAs s velmi dlouhými řetězci. Specifická aktivita ACAD9 vůči palmitoyl-CoA (C16: 0) je třikrát vyšší než směrem k stearoyl-CoA (C18: 0). ACAD-9 má malou aktivitu na n-oktanoyl-CoA (C8: 0), n-butyryl-CoA (C4: 0) nebo isovaleryl-CoA (C5: 0).[5]
Na rozdíl od ACADVL je ACAD9 také zapojen do montáže oxidační fosforylace komplex I. ACAD9 váže montážní faktory komplexu I. NDUFAF1 a Ecsit a je specificky vyžadován pro sestavení komplexu I. Dále mutace ACAD9 vedou k deficitu komplexu I a nikoli k narušené oxidaci mastných kyselin s dlouhým řetězcem.[9]
Klinický význam
Mutace v genu ACAD9 jsou spojeny s nedostatkem mitochondriálního komplexu I, což je autosomálně recesivní. Tento nedostatek je nejčastějším enzymatickým defektem poruch oxidační fosforylace.[10][11] Nedostatek mitochondriálního komplexu I vykazuje extrémní genetickou heterogenitu a může být způsoben mutací v genech kódovaných jaderně nebo v genech kódovaných mitochondriálně. Neexistují žádné zjevné genotyp -fenotyp korelace a odvození podkladu z klinické nebo biochemické prezentace je obtížné, ne-li nemožné.[12] Většina případů je však způsobena mutacemi v genech kódovaných jaderně.[13][14] Způsobuje širokou škálu klinických poruch, od smrtelného novorozeneckého onemocnění až po nástup dospělého neurodegenerativní poruchy. Fenotypy zahrnují makrocefalie s progresivním leukodystrofie, nespecifické encefalopatie, Hypertrofické kardiomyopatie, myopatie, nemoc jater, Leighův syndrom, Leber dědičná optická neuropatie a některé formy Parkinsonova choroba.[15]
Bylo hlášeno několik případů specifických pro ACAD9. Některé případy se projevovaly epizodickou dysfunkcí jater během jinak mírných onemocnění nebo kardiomyopatií spolu s chronickou neurologickou dysfunkcí. Nálezy mozku byly pozoruhodné pro generalizované otok s difúzní ventrikulární kompresí, akutní vlevo herniace mandlí a difúzní multifokální akutní poškození v hipokampus. Kromě toho byly pozorovány některé abnormality v souladu s neakutními změnami, včetně subakutního práva mozeček hemisférický infarkt a snížení počtu neurony v několika oblastech.[16] U jednoho pacienta, jehož klinické projevy hypotonie, kardiomyopatie a laktátová acidóza, energické zacházení s riboflavin umožnil jedinci normální psychomotorický vývoj a žádné kognitivní poruchy ve věku 5 let.[17] Cvičení rhabdomyolýza mitochondriální encefalomyopatie a hyperplazie v játrech, srdeční myocyty, kosterní sval, a renální tubuly byly také pozorovány u pacientů s ACAD9 mutace.[18][19][7]
Interakce
ACAD9 je součástí komplexu mitochondriálního komplexu I (MCIA). Komplex zahrnuje alespoň TMEM126B, NDUFAF1, ECSIT a ACAD9, který interaguje přímo s NDUFAF1 a ECSIT.[9]
Reference
- ^ A b C GRCh38: Vydání souboru 89: ENSG00000177646 - Ensembl, Květen 2017
- ^ A b C GRCm38: Vydání souboru 89: ENSMUSG00000027710 - Ensembl, Květen 2017
- ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
- ^ „Myš PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
- ^ A b C Zhang J, Zhang W, Zou D, Chen G, Wan T, Zhang M, Cao X (říjen 2002). "Klonování a funkční charakterizace ACAD-9, nového člena rodiny lidských acyl-CoA dehydrogenáz". Sdělení o biochemickém a biofyzikálním výzkumu. 297 (4): 1033–42. doi:10.1016 / S0006-291X (02) 02336-7. PMID 12359260.
- ^ „Entrez Gene: ACAD9 acyl-Coenzyme A dehydrogenase family, member 9“.
- ^ A b Leslie N, Wang X, Peng Y, Valencia CA, Khuchua Z, Hata J, Witte D, Huang T, Bove KE (březen 2016). „Neonatální multiorgánové selhání způsobené mutací ACAD9 a nedostatkem komplexu I s mitochondriální hyperplazií v játrech, srdečních myocytech, kosterním svalu a renálních tubulech“. Lidská patologie. 49: 27–32. doi:10.1016 / j.humpath.2015.09.039. PMID 26826406.
- ^ Aoyama T, Souri M, Ushikubo S, Kamijo T, Yamaguchi S, Kelley RI, Rhead WJ, Uetake K, Tanaka K, Hashimoto T (červen 1995). „Čištění lidského acyl-koenzymu A dehydrogenázy s velmi dlouhým řetězcem a charakterizace jejího nedostatku u sedmi pacientů“. The Journal of Clinical Investigation. 95 (6): 2465–73. doi:10,1172 / JCI117947. PMC 295925. PMID 7769092.
- ^ A b Nouws J, Nijtmans L, Houten SM, van den Brand M, Huynen M, Venselaar H, Hoefs S, Gloerich J, Kronick J, Hutchin T, Willems P, Rodenburg R, Wanders R, van den Heuvel L, Smeitink J, Vogel RO (září 2010). „Acyl-CoA dehydrogenáza 9 je nezbytná pro biogenezi oxidačního fosforylačního komplexu I“. Buněčný metabolismus. 12 (3): 283–94. doi:10.1016 / j.cmet.2010.08.002. PMID 20816094.
- ^ Kirby DM, Salemi R, Sugiana C, Ohtake A, Parry L, Bell KM, Kirk EP, Boneh A, Taylor RW, Dahl HH, Ryan MT, Thorburn DR (září 2004). „NDUFS6 mutace jsou novou příčinou letálního deficitu neonatálního mitochondriálního komplexu I“. The Journal of Clinical Investigation. 114 (6): 837–45. doi:10,1172 / JCI20683. PMC 516258. PMID 15372108.
- ^ McFarland R, Kirby DM, Fowler KJ, Ohtake A, Ryan MT, Amor DJ, Fletcher JM, Dixon JW, Collins FA, Turnbull DM, Taylor RW, Thorburn DR (leden 2004). „De novo mutace v mitochondriálním genu ND3 jako příčina infantilní mitochondriální encefalopatie a deficitu komplexu I.“. Annals of Neurology. 55 (1): 58–64. doi:10,1002 / ana.10787. PMID 14705112. S2CID 21076359.
- ^ Haack TB, Haberberger B, Frisch EM, Wieland T, Iuso A, Gorza M, Strecker V, Graf E, Mayr JA, Herberg U, Hennermann JB, Klopstock T, Kuhn KA, Ahting U, Sperl W, Wilichowski E, Hoffmann GF , Tesarova M, Hansikova H, Zeman J, Plecko B, Zeviani M, Wittig I, Strom TM, Schuelke M, Freisinger P, Meitinger T, Prokisch H (duben 2012). „Molekulární diagnostika u deficitu mitochondriálního komplexu I pomocí sekvenování exomu“ (PDF). Journal of Medical Genetics. 49 (4): 277–83. doi:10.1136 / jmedgenet-2012-100846. PMID 22499348. S2CID 3177674.
- ^ Loeffen JL, Smeitink JA, Trijbels JM, Janssen AJ, Triepels RH, Sengers RC, van den Heuvel LP (2000). „Izolovaný nedostatek komplexu I u dětí: klinické, biochemické a genetické aspekty“. Lidská mutace. 15 (2): 123–34. doi:10.1002 / (SICI) 1098-1004 (200002) 15: 2 <123 :: AID-HUMU1> 3.0.CO; 2-P. PMID 10649489.
- ^ Triepels RH, Van Den Heuvel LP, Trijbels JM, Smeitink JA (2001). "Nedostatek komplexu dýchacích řetězců I". American Journal of Medical Genetics. 106 (1): 37–45. doi:10,1002 / ajmg.1397. PMID 11579423.
- ^ Robinson BH (květen 1998). „Nedostatek lidského komplexu I: klinické spektrum a zapojení volných radikálů kyslíku do patogenity defektu“. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - bioenergetika. 1364 (2): 271–86. doi:10.1016 / s0005-2728 (98) 00033-4. PMID 9593934.
- ^ He M, Rutledge SL, Kelly DR, Palmer CA, Murdoch G, Majumder N, Nicholls RD, Pei Z, Watkins PA, Vockley J (červenec 2007). „Nová genetická porucha v beta-oxidaci mitochondriálních mastných kyselin: nedostatek ACAD9“. American Journal of Human Genetics. 81 (1): 87–103. doi:10.1086/519219. PMC 1950923. PMID 17564966.
- ^ Haack TB, Danhauser K, Haberberger B, Hoser J, Strecker V, Boehm D, Uziel G, Lamantea E, Invernizzi F, Poulton J, Rolinski B, Iuso A, Biskup S, Schmidt T, Mewes HW, Wittig I, Meitinger T , Zeviani M, Prokisch H (prosinec 2010). "Exome sekvenování identifikuje mutace ACAD9 jako příčinu nedostatku komplexu I.". Genetika přírody. 42 (12): 1131–4. doi:10,1038 / ng.706. PMID 21057504. S2CID 12953553.
- ^ Garone C, Donati MA, Sacchini M, Garcia-Diaz B, Bruno C, Calvo S, Mootha VK, Dimauro S (září 2013). „Mitochondriální encefalomyopatie způsobená novou mutací v ACAD9“. Neurologie JAMA. 70 (9): 1177–9. doi:10.1001 / jamaneurol.2013.3197. PMC 3891824. PMID 23836383.
- ^ Daniel R, Singh M, O'Rourke K (listopad 2015). „Další„ komplexní “případ: Nedostatek komplexu I sekundárně k mutaci acyl-CoA dehydrogenázy 9“. American Journal of Medical Sciences. 350 (5): 423–4. doi:10.1097 / MAJ.0000000000000570. PMID 26445304.
externí odkazy
- Člověk ACAD9 umístění genomu a ACAD9 stránka s podrobnostmi o genu v UCSC Genome Browser.
Další čtení
- Fragaki K, Chaussenot A, Boutron A, Bannwarth S, Cochaud C, Richelme C, Sacconi S, Paquis-Flucklinger V (červen 2017). „Závažný defekt v mitochondriálním komplexu, který sestávám s delecemi mitochondriální DNA u mírné myopatie s nedostatkem ACAD9“. Muscle & Nerve. 55 (6): 919–922. doi:10,1002 / mus.25262. PMID 27438479. S2CID 5530200.
- Szafranski K, Schindler S, Taudien S, Hiller M, Huse K, Jahn N, Schreiber S, Backofen R, Platzer M (2008). „Porušení pravidel spojování: TG dinukleotidy fungují jako alternativní 3 'spojovací místa v intronech závislých na U2“. Genome Biology. 8 (8): R154. doi:10.1186 / gb-2007-8-8-r154. PMC 2374985. PMID 17672918.
- He M, Rutledge SL, Kelly DR, Palmer CA, Murdoch G, Majumder N, Nicholls RD, Pei Z, Watkins PA, Vockley J (červenec 2007). „Nová genetická porucha v beta-oxidaci mitochondriálních mastných kyselin: nedostatek ACAD9“. American Journal of Human Genetics. 81 (1): 87–103. doi:10.1086/519219. PMC 1950923. PMID 17564966.
- Oey NA, Ruiter JP, Ijlst L, Attie-Bitach T, Vekemans M, Wanders RJ, Wijburg FA (červenec 2006). „Acyl-CoA dehydrogenáza 9 (ACAD 9) je acyl-CoA dehydrogenáza s dlouhým řetězcem v lidském embryonálním a fetálním mozku“. Sdělení o biochemickém a biofyzikálním výzkumu. 346 (1): 33–7. doi:10.1016 / j.bbrc.2006.05.088. PMID 16750164.
- Ensenauer R, He M, Willard JM, Goetzman ES, Corydon TJ, Vandahl BB, Mohsen AW, Isaya G, Vockley J (září 2005). „Lidská acyl-CoA dehydrogenáza-9 hraje novou roli v mitochondriální beta-oxidaci nenasycených mastných kyselin“. The Journal of Biological Chemistry. 280 (37): 32309–16. doi:10,1074 / jbc.M504460200. PMID 16020546.
- Oey NA, den Boer ME, Ruiter JP, Wanders RJ, Duran M, Waterham HR, Boer K, van der Post JA, Wijburg FA (2004). „Vysoká aktivita enzymů oxidace mastných kyselin v lidské placentě: důsledky pro onemocnění plodu a matky“. Journal of Inherited Metabolic Disease. 26 (4): 385–92. doi:10.1023 / A: 1025163204165. PMID 12971426. S2CID 12128475.