Olduvai doména - Olduvai domain

The Olduvai doména, známý do roku 2018 jako DUF1220 (doména neznámé funkce 1220) a Opakování NBPF,^[1] je proteinová doména který ukazuje výrazný nárůst specifický pro lidskou linii (HLS) číslo kopie a zdá se, že se podílí na vývoji lidského mozku.^[2] Proteinová doména byla také spojena s několika neurogenetickými poruchami, jako je schizofrenie (ve zmenšeném počtu kopií) a zvýšená závažnost autismus (ve větších kopiích).^[3] V roce 2018 byl objeviteli pojmenován Olduvai Gorge v Tanzanii, jednom z nejdůležitějších archeologických nalezišť pro raní lidé, aby odrážely údaje naznačující jeho roli ve velikosti a vývoji lidského mozku.^[1]

Jádra Olduvai tvoří jádro NBPF geny, které se poprvé objevily v placentární savci a zažil rychlou expanzi v opice (opičí ) přes zdvojení dosáhnout u lidí více než 20 genů. U lidí se domény Olduvai v těchto genech často opakují desítkykrát. Jediný další gen, ve kterém byla doména Olduvai nalezena, je savčí myomegalin, věřil být původem NBPF geny prostřednictvím duplikace. Myomegalin sám vznikl zdvojením CDK5RAP2 a všechny tyto geny se podílejí na vývoji neuronů.

Počet kopií Olduvai je nejvyšší v lidé (~ 289, s variantami mezi lidmi), sníženo v Africe lidoopi (~ 125 kopií v šimpanzi, ~ 99 palců gorily, ~ 92 palců orangutani ), dále snížena na Opice starého světa (~ 35), jednorázová nebo nízká kopie u savců jiných než primátů a chybí u jiných než savců.^[3] V důsledku toho doména Olduvai vykazuje největší nárůst HLS v počtu kopií kterékoli oblasti kódující protein v porovnání s jakýmkoli jiným živým druhem, což je dalších ~ 160 kopií ve srovnání se šimpanzi. Zdá se, že nárůst počtu kopií, které jsou přítomny v souvislosti s Olduvaiem, má přímou korelaci s několika fenotypy mozku, včetně nárůstu velikosti mozku, jak je vidět v průběhu evoluce.^[4]

V lidském genomu jsou sekvence DUF1220 umístěny primárně na chromozom 1 v oblasti 1q21.1-q21.2, s několika kopiemi také na 1p36, 1p13.3 a 1p12. Je jim přibližně 65 aminokyseliny na délku a jsou kódovány dvojitým exonovým dubletem. Sekvence kódující domény DUF1220 ukazují rytmicitu, rezonanci a známky pozitivní selekce, zejména u primátů, a jsou exprimovány v několika lidských tkáních, včetně mozku, kde je jejich exprese omezena na neurony.^[2] Různé domény HLS nevykazují žádné interakce, jak navrhuje nukleární magnetická rezonance analýzy chemického posunu páteře.^[5]

Funkce

Výzkum zjistil, že doména Olduvai hraje roli ve vývoji neurony. Konkrétně se zdá, že funguje tak, že zvyšuje počet nervové kmenové buňky podle prodloužení vývojového období neuronů. Když je počet kopií Olduvai snížen, zdá se, že neurony rychleji dozrávají a méně se dělí. Naopak, když se zvýší počet kopií Olduvai, zdá se, že neurony dozrávají déle a dělí se na vyšší počty.^[6]

Klinický význam

Autismus

Varianta počtu kopií DUF1220 byla nedávno zkoumána u autismu, což je porucha spojená s delecemi a duplikacemi 1q21, ale příčinné lokusy v těchto oblastech nebyly dříve identifikovány. Takový výzkum zjistil, že počet kopií podtypu DUF1220 CON1 je lineárně spojen se zvyšující se závažností sociálního postižení u autismu.^[7][8] Tento důkaz je relevantní pro současné teorie navrhující, že tyto dvě poruchy jsou v zásadě příbuzné. Přesná povaha tohoto vztahu je v současné době předmětem debaty, přičemž alternativní argumenty naznačují, že obě jsou diametrálně odlišné nemoci, existují na kontinuu nebo vykazují nuancovanější vztah.^[9]

Schizofrenie

Schizofrenie je neurologický stav, při kterém existují problémy ve vývoji mozku.^[10] Na rozdíl od autismu je nárůst počtu kopií podtypů DUF1220 CON1 a HLS1 spojen se sníženou závažností pozitivních příznaků u schizofrenie.^[11] V důsledku přímé korelace mezi velikostí mozku a schizofrenií a korelací mezi velikostí mozku a doménou proteinu DUF1220 lze předpokládat, že existuje také korelace mezi schizofrenií a doménou proteinu DUF1220.

Kognitivní funkce mozku a velikost mozku

Dávka proteinové domény Olduvai se zvyšuje spolu s velikostí mozku, což je patrné z vývoje od primátů k člověku.^[3] Cílené 1q21 pole CGH výzkum potenciální asociace mezi DUF1220 a velikostí mozku zjistil, že pokles počtu kopií DUF1220 je spojen s mikrocefalií u jedinců s 1q21 CNV.^[12] Ze všech testovaných sekvencí 1q21 byly sekvence DUF1220 jediné, které vykazovaly konzistentní korelaci mezi počtem kopií a velikostí mozku u populací nemocných (mikro / makrocefalie) i bez nemocí. Kromě toho u primátů existuje významná korelace mezi počtem kopií DUF1220 a velikostí mozku a počtem mozkových kortikálních neuronů.^[12]

Studie z roku 2015 zjistila, že počet kopií Olduvai lineárně koreluje se zvýšenou kognitivní funkcí, měřeno celkem IQ a matematické skóre způsobilosti, nález replikovaný ve dvou nezávislých skupinách z různých zemí. Studie konkrétně studovala varianty Olduvai CON1 a CON2 s tím, že měření velmi vysokého počtu kopií variant HLS1–3 bylo vzhledem k aktuálně dostupným technologiím náročné. Zjistilo se, že ti s vyšším počtem kopií CON2 měli vyšší skóre na WISC IQ test a test matematiky progresivního úspěchu. Bylo zjištěno, že síla asociace mezi CON2 a IQ je větší než u jakéhokoli jiného jediného genetického kandidáta hlášeného v jakékoli předchozí studii. Tento účinek byl u mužů výrazně hlubší. Počet kopií CON2 většiny mužů se pohyboval od 26 do 33, s průměrem 29, a každá další kopie byla spojena se zvýšením průměrného IQ skóre o 3,3. Na druhé straně nebylo zjištěno, že by číslo CON1 mělo významnou souvislost s IQ skóre.^[13][14][15]

Byly také studovány asociace mozkových oblastí. Bylo zjištěno, že počet kopií CON1 a CON2 zvyšuje objemy a oblasti všech čtyř dvoustranných laloky mozku studoval. Nejpozoruhodnější je, že správně čelní lalok povrchová plocha vykazovala nejsilnější asociaci s počtem kopií CON1 i CON2. Tato asociace byla o něco silnější s počtem kopií CON2. Nebyly zjištěny žádné asociace CON1 nebo CON2 bílá hmota objem nebo gyrifikace index. Bylo zjištěno, že číslo CON1 a CON2 korelovalo s šedá hmota objem v jiné studii.^[13]

Bylo zjištěno, že tyto zvýšení objemu a plochy šedé hmoty všech mozkových laloků významně koreluje s vyššími skóre IQ. Zejména bilaterální temporální povrchová plocha koreluje s a progresivní zvýšení IQ, přičemž levý temporální povrch je o něco důležitější. Bylo však zjištěno, že účinky CON2 na IQ zůstaly značné i po vyloučení bilaterální temporální povrchové plochy, pravého čelního laloku a celkového objemu šedé hmoty jako faktorů. Část asociace CON2 s IQ však byla způsobena jeho účinky na bilaterální dočasnou plochu. Je pozoruhodné, že tento příspěvek k IQ byl větší než jeho účinek na povrch pravého čelního laloku, a to navzdory skutečnosti, že tuto oblast nejvíce zvýšil. Byl vyvozen závěr, že se zdá, že doména Olduvai má svoji roli nervová kmenová buňka proliferace, protože tato proliferace se zdá být hlavním přispěvatelem k povrchu laloku a zároveň vysvětluje účinky dávkování Olduvai, které nelze vysvětlit měřením oblasti mozku. Potvrzují to kmenové buňky kultur které také prokázaly Olduvaiovy proliferační účinky na neuronální kmenové buňky. Olduvai však měl také účinky na kortikální tloušťka, která se zdála být výsledkem dospělosti neuron buněčné dělení, potvrzené vyšším počtem neuronů u primátů, které jsou spojeny s počtem kopií Olduvai. Studie navíc ukázaly, že velikost mozku u primátů téměř výlučně koreluje s lineárním přidáváním neuronů spíše než velikostí nebo hustotou neuronů.^[13]

Bylo zjištěno, že účinky CON2 na IQ byly silně závislá na pohlaví. U žen nebyla nalezena žádná významná asociace. Dále bylo zjištěno, že u mužů s vyšším počtem CON2 se zdálo, že mají největší zvýšení IQ oproti jiným mužům stejného věku v průměrném věku 11 let. Zdálo se, že korelace s věkem klesá. Poměrná výhoda byla také u mladších jedinců. To potvrdilo studie, které ukázaly, že růst mozku u nejjasnějších dětí a dětí s autismus, se zvyšuje po narození a vrcholí přibližně ve věku 11 nebo 12 let, než zpomalí v dospělosti.^[13] Ve druhé skupině nebylo zjištěno, že by obvod porodní hlavy významně ovlivňoval IQ, což dále potvrzuje tyto studie. Druhá kohorta dříve měla genetickou analýzu, která vylučovala jakýkoli vliv na IQ jiného celého genomu kopírovat varianty počtu měli, což dále naznačuje kritické období aktivity CON1 a CON2.^[13]

Tato asociace má důležité důsledky pro pochopení souhry mezi kognitivní funkcí a fenotypy autismu.^[16] Tato zjištění také poskytují další podporu pro zapojení Olduvai do modelu genomového kompromisu zahrnujícího lidský mozek: stejné klíčové geny, které významně přispívají k evoluční expanzi lidského mozku a lidské kognitivní schopnosti, mohou také v různých kombinacích , jsou základem psychiatrických poruch, jako je autismus a schizofrenie.^[17]

1q21.1 deleční a duplikační syndromy

Domény Olduvai jsou jedním z mnoha genetických prvků umístěných v oblasti 1q21.1, která má vysoký počet opakovaných prvků, a proto má vysokou tendenci k delecím a duplikacím. To vedlo k několika podmínkám, které zahrnují identifikaci tohoto regionu, včetně Syndrom TAR a obecnější klasifikace Syndrom delece 1q21.1 a 1q21.1 duplikační syndrom.

Studie delecí a duplikací v oblasti 1q21.1 důsledně odhalily mikrocefalii ve spojení s delecemi a makrocefalii ve spojení s duplikacemi.^[18][19][20]

Vývoj

Sekvence genomu naznačují, že proteinová doména Olduvai se nejprve objevuje jako součást myomegalin gen (PDE4DIP) na chromozomu 1q36 u savců nejméně před 200 miliony let.^[3] Myomegalin je paralog (duplikovaný příbuzný) z CDK5RAP2, a centrosomální protein podílející se na buněčný cyklus, z neurony zejména to postrádá sekvence Olduvai, ale pokud je zmutováno, bylo zapleteno do mikrocefalie.^[21][22] Ortology myomegalinu lze vidět v obratlovců tak daleko jako kostnatá ryba Před zhruba 450 miliony let však doména Olduvai není jasně vidět, dokud se neobjeví savci. První doména Olduvai umístěná mimo myomegalin je vidět přibližně před 100–150 miliony let, kdy byla doména zahrnuta do události duplikace a transpozice, která vytvořila nový gen, NBPF1, což by později vedlo ke vzniku duplikované rodiny NBPF geny. Aspoň jeden NBPF gen byl nalezen v Laurasiatherians, Euarchontoglires a sloni (ale ne jiné Afrotherians ), ale ne v Xenarthrans (obsahující lenost ). Bylo také zjištěno, že několik hlodavci, netopýři a eulipotyphla (obsahující ježci ) ztratil gen.^[3]

V roce 2012 bylo zjištěno, že výjimečný nárůst počtu lidských kopií Olduvai byl výsledkem vícenásobného duplikace v rámci NBPF geny primárně zahrnující sekvenční sérii tří variant domény. Tyto tři varianty byly také nalezeny v genomech goril a šimpanzů, ale neopakují se ve formě tripletů a jsou přítomny pouze v přibližně pěti kopiích. Na základě toho byly varianty pojmenovány HLS1, HLS2 a HLS3 specifické pro lidskou liniia společně byli pojmenováni HLS DUF1220 triplet. Hyper-amplifikace tripletu vyústila v přidání ~ 149 kopií Olduvai konkrétně k lidské linii od jeho odlišnosti od rodu Pánev (šimpanzi a bonobos ) přibližně před 6 miliony let.^[3]

Evoluční adaptace u lidí

V roce 2009 bylo navrženo, aby větší velikost mozku způsobená vysokým počtem kopií domén Olduvai u lidí měla evoluční výhodu, která vedla k přetrvávání a udržování kopií Olduvai v tomto vysokém rozsahu. Současně jsou domény Olduvai, stejně jako mnoho jiných opakujících se genetických prvků, vysoce náchylné ke zvyšování a snižování počtu kopií prostřednictvím duplikací nebo delecí a vědci odkazovali na různé studie od roku 2005 do roku 2009, které zjistily, že vyšší počet kopie přispěly k závažnosti autismu, zatímco nižší počet přispěl k závažnosti schizofrenie. Jelikož jsou tyto poruchy u lidí poměrně časté, bylo navrženo, aby to vysvětlovalo jejich prevalenci.^[20] Tento model byl podrobněji rozpracován v článku z roku 2018, který zahrnoval jednoho z původních autorů, s ohledem na nové důkazy v následujících letech.^[17]

V roce 2012 bylo předloženo genetické vysvětlení vysoké nestability a perzistence oblastí obsahujících Olduvai: bylo zjištěno, že domény HLS Olduvai byly ovlivněny známým pericentrická inverze (ve kterém je oblast kolem chromozomu centroméra inverty), které se vyskytly mezi 1p11.2 a 1q21.2 v lidské linii po oddělení od šimpanzů. Předpokládalo se, že to přispělo k jejich hyper-amplifikaci konkrétně u lidí, protože páry chromozomů, ve kterých jeden obsahuje pericentrickou inverzi a druhý nikoli (forma heterozygotnost ) mají potíže s rekombinace což může vést k nealelická homologní rekombinace, ve kterém vypuštění a duplikace jsou mnohem pravděpodobnější. To v kombinaci se skutečností, že vyšší kopie domén Olduvai mohly mít evoluční výhodu, mohlo vést k rychlé duplikaci a přetrvávání domén Olduvai u lidí.^[3]

Vztah k genům NOTCH2NL ve vývoji mozku

Existují čtyři specifické pro člověka NOTCH2NL geny: NOTCH2NLA, NOTCH2NLB a NOTCH2NLC, umístěný na 1q21.1, a NOTCH2NLR nachází se na 1p11.2. Zatímco šimpanz a gorila mají kopie NOTCH2NL, žádné nejsou funkční. Okamžitě sousedící s každou z těchto čtyř a pod ní ZÁŘEZ paralogy je NBPF gen s jeho doménami DUF1220 ve stejné orientaci jako jeho NOTCH2NL partner. Toto nápadné genomické uspořádání naznačuje, že každá z dalších kopií NOTCH2NL které se objevily v lidském genomu, se nekopírovaly jako jeden gen, ale spíše jako modul dvou genů složený z jednoho NOTCH2NL gen a jeden NBPF gen. Zatímco NOTCH2NL paralogy (a jejich NBPF partneři) u lidí přešli z jednoho genu na čtyři, jimi kódované kopie DUF1220 NBPF geny podstoupily hyper-amplifikaci specifickou pro člověka a vzrostly ze 13 kopií (kódováno NBPF26 ) na 132 (tj. přidání 119 kopií DUF1220 kódovaných pomocí NBPF10, NBPF14 a NBPF19 ).^[23]

Dějiny

Doména Olduvai byla poprvé identifikována v roce 2004 ve studii o rozdílech v počtu kopií mezi lidskými a lidoopými druhy genom -široký pole komparativní genomová hybridizace (CGH), který přijímá jednotlivé řetězce DNA z každého zdroje a hybridizuje nebo se k nim připojí tak, že se seřadí a používají fluorescenční barvení, který zobrazuje různé barvy tam, kde se tyto dva prameny již nelíbí.^[24] Studie zjistila 134 genů, které ukázaly zvýšení počtu kopií specifické pro lidskou linii, z nichž jeden, NBPF15 (pak známý jako MGC8902, cDNA IMAGE: 843276), obsahoval šest domén Olduvai.^[2] Doména zůstala od té doby nepojmenovaná a byla jí přidělena Pfam zástupný název pro domény neznámé funkce při vstupu do své databáze.^[1]

The NBPF (rodina neuroblastomových zlomů) genová rodina, která obsahuje všechny známé domény Olduvai kromě té, která se nachází v myomegalin, byl nezávisle identifikován Vandepoele et al. v roce 2005 v důsledku genu (který byl pojmenován NBPF1 ) bylo zjištěno, že existovaly v a byly narušeny a chromozomální translokace v 1q36 (tj. byla lokalizována v bodě zlomu) u chlapce s neuroblastom uvádějí G. Laureys a kol. v roce 1990. Vědci si všimli, že nová proteinová doména, která, jak se zdálo, odpovídá položce DUF1220 Pfam, byla přítomna ve více kopiích v tomto genu a na několika dalších místech na chromozomu 1, což je vedlo k založení 22 NBPF geny a doménu pojmenovali Opakování NBPF.^[25]

V roce 2018 byla objeviteli přejmenována na DUF1220 Olduvai Gorge v Tanzanii, jednom z nejdůležitějších archeologických nalezišť pro raní lidé, aby odrážely údaje naznačující jeho roli ve velikosti a vývoji lidského mozku.^[1]

Reference

Další čtení