XIST - XIST

XIST
Identifikátory
AliasyXIST, DXS1089, DXS399E, LINC00001, NCRNA00001, SXI1, swd66, X neaktivní specifický transkript (neproteinové kódování), X neaktivní specifický transkript
Externí IDOMIM: 314670 MGI: 98974 Genové karty: XIST
Ortology
DruhČlověkMyš
Entrez

7503

213742

Ensembl

ENSG00000229807

ENSMUSG00000086503

UniProt

n / a

n / a

RefSeq (mRNA)

n / a

n / a

RefSeq (protein)

n / a

n / a

Místo (UCSC)n / aChr X: 103,46 - 103,48 Mb
PubMed Vyhledávání[2][3]
Wikidata
Zobrazit / upravit člověkaZobrazit / upravit myš

Xist (X-neaktivní specifický přepis) je a nekódující RNA na X chromozom z placentární savci který působí jako hlavní efektor X-inaktivace proces.[4] Je to součást Xic - centrum deaktivace X-chromozomu[5] - spolu se dvěma dalšími geny RNA (Jpx a Ftx ) a dva proteinové geny (Tsx a Cnbp2).[6]

Xist RNA, velká (u lidí 17 kb)[7] transkript, je vyjádřen na neaktivním chromozomu, nikoli na aktivním. Zpracovává se podobným způsobem jako mRNA, přes sestřih a polyadenylace. Zůstává však nepřeloženo. Bylo navrženo, že tento gen RNA se alespoň částečně vyvinul z genu kódujícího protein, který se stal genem pseudogen.[8] Neaktivní chromozom X je potažen tímto přepisem, který je nezbytný pro inaktivaci.[9] X chromozomy postrádající Xist nebudou inaktivovány, zatímco duplikace genu Xist na jiném chromozomu způsobí inaktivaci tohoto chromozomu.[10]

Lidský gen XIST byl objeven Carolyn J. Brown v laboratoři Hunt Willard.

Funkce

X-inaktivace je brzy vývojový proces u savčích žen, který transkripčně umlčí jednu z dvojice X chromozomy, což zajišťuje rovnocennost dávkování mezi muži a ženami (viz kompenzace dávky ). Proces je regulován několika faktory, včetně oblasti chromozomu X zvané X-inaktivační centrum (XIC). Gen XIST je vyjádřený výhradně z XIC neaktivního X chromozomu. Přepis je spojené ale zjevně nekóduje a protein. Přepis zůstává v souboru jádro kde pokrývá neaktivní X chromozom. Alternativně byly identifikovány sestřihané varianty transkriptu, ale jejich celé sekvence nebyly stanoveny.[4]

Funkční role transkriptu Xist byla definitivně prokázána v myších ženských ES buňkách pomocí nové antisense technologie zvané interferenční mapování peptidové nukleové kyseliny (PNA). V popsaných experimentech jediná 19 bp antisense buňka prostupující PNA cílená proti konkrétní oblasti Xist RNA zabránila tvorbě Xi a inhibovala cis-umlčení genů vázaných na X. Asociace Xi s makrohistonem H2A je také narušena interferenčním mapováním PNA.[11]

K procesu inaktivace X dochází u myší i v nepřítomnosti tohoto genu epigenetická regulace, ale Xist je povinen stabilizovat toto umlčování.[12]

Poloha genu

Gen lidské Xist RNA je umístěn na dlouhém (q) rameni X chromozomu. Gen Xist RNA se skládá z konzervovaných repetic ve své struktuře a je také z velké části lokalizován v jádře.[7] Gen Xist RNA se skládá z oblasti A, která obsahuje 8 opakování oddělených spacery bohatými na U. Zdá se, že oblast A obsahuje dvě dlouhé struktury kmenové smyčky, z nichž každá obsahuje čtyři opakování.[13] U myší byl identifikován ortolog genu Xist RNA u lidí. Tento ortholog je gen Xist RNA o velikosti 15 kb, který je také lokalizován v jádře. Ortolog však nespočívá v konzervovaných opakováních.[14] Gen také sestává z Xist Inactivation Center (XIC), které hraje hlavní roli v X-inaktivaci.[15]

Organizace přepisu

Oblast

Strukturní model oblasti opakování A (repA) Xist založený na zkoumání biochemické struktury in vivo a srovnávací sekvenční analýze. Opakování 1 až 8 (1/2) jsou očíslovány a orámovány - jsou zobrazeny červeně na karikatuře repA v levém horním panelu. Reaktivní nukleotidy jsou zbarveny červeně, přičemž otevřené a uzavřené kruhy jsou střední a silně reaktivní (reaktivita naznačuje, že nukleotid je nepárový nebo volně strukturovaný). Konzistentní a kompenzační mutace (jednoduché a dvojité bodové mutace, které zachovávají párování) jsou anotovány modrou a fialovou barvou. Základní páry, které jsou 100% konzervovány u hlodavců, jsou odvážné a černé, zatímco ty konzervované u hlodavců a savců jsou zelené. Data a model jsou převzaty z Fang R, Moss WN, Rutenberg-Schoenberg M, Simon MD (prosinec 2015). "Sondování struktury Xist RNA v buňkách pomocí cílené struktury struktur". Genetika PLOS. 11 (12): e1005668. doi:10.1371 / journal.pgen.1005668. PMC  4672913. PMID  26646615..

Xist RNA obsahuje ochrannou oblast nazvanou oblast opakování A (repA), která obsahuje až devět opakujících se prvků.[13] Původně se navrhovalo, že repA repetice se mohou složit zpět na sebe a vytvořit lokální opakování kmenová smyčka struktur. Pozdější práce využívající zkoumání biochemické struktury in vitro navrhly několik opakování kmenová smyčka struktur.[7][13] Nedávná studie využívající biochemické sondování in vivo a srovnávací sekvenční analýzu navrhla revizi modelu struktury repA, který zahrnuje jak opakování, tak opakování skládání nalezené v předchozích modelech, stejně jako nové funkce (viz obrázek). Kromě souhlasu s údaji in vivo je tento revidovaný model vysoce konzervovaný u hlodavců a savců (včetně lidí), což naznačuje funkční význam pro strukturu repA. I když je přesná funkce oblasti repA nejistá, ukázalo se, že celá oblast je potřebná pro účinné navázání na protein Suz12.[13]

C region

Xist RNA se přímo váže na neaktivní X-chromozom prostřednictvím oblasti vázající chromatin v transkriptu RNA. Oblast vázající Xist chromatin byla nejprve objasněna v myších fibroblastických buňkách samic. Ukázalo se, že primární oblast vázající chromatin se lokalizuje do oblasti C-opakování. Oblast vázající chromatin byla funkčně mapována a hodnocena pomocí přístupu ke studiu nekódující funkce RNA v živých buňkách, který se nazývá interferenční mapování peptidové nukleové kyseliny (PNA). V popsaných experimentech jedna 19 bp antisense buňka prostupující PNA cílená proti konkrétní oblasti Xist RNA způsobila narušení Xi. Asociace Xi s makrohistonem H2A je také narušena interferenčním mapováním PNA.[11]

X-inaktivační centrum (XIC)

Gen Xist RNA leží v X-inaktivačním centru (XIC), které hraje hlavní roli v Xist expresi a X-inaktivaci.[16] XIC je umístěn na rameni q chromozomu X (Xq13). XIC reguluje Xist v cis X-inaktivaci, kde Tsix, antisense Xist, reguluje expresi Xist. Xist promotor XIC je hlavním regulátorem X-inaktivace.[15] X-inaktivace hraje klíčovou roli v kompenzaci dávky.

Antisense přepis Tsix

The Tsix antisense gen je transkript genu Xist v centru XIC.[17] Antisense přepis Tsix působí v cis potlačit transkripci Xistu, který negativně reguluje jeho expresi. Mechanismus za tím, jak Tsix moduluje aktivitu Xist v cis, není dobře znám; na jeho mechanismus však existuje několik teorií. Jedna teorie je, že Tsix je zapojen do chromatin modifikace na Xistově lokusu a další je to transkripční faktory z pluripotentní buňky hrají roli v Xist represi.[18]

Regulace promotéra Xist

Methylace

Předpokládá se, že antisense Tsix aktivuje DNA methyl transferázy že methylát Xist promotér na oplátku vedoucí k inhibici promotoru Xist a tím k expresi genu Xist.[19] Methylace histonu 3 lysinu 4 (H3K4) produkuje aktivní strukturu chromatinu, která rekrutuje transkripční faktory a tím umožňuje, aby došlo k transkripci, proto v tomto případě transkripce Xist.[20]

dsRNA a RNAi

A dsRNA a RNAi Byly také navrženy cesty, které by hrály roli v regulaci Xist Promoter. Hráč v kostky je RNAi enzym a předpokládá se, že štěpí duplex Xist a Tsix na začátku inaktivace X na malé ~ 30 nukleotidových RNA, které byly označeny jako xiRNA, předpokládá se, že tyto xiRNA se podílejí na represi Xist na pravděpodobné aktivní X chromozom na základě studií. Byla provedena studie, kde byly normální endogenní hladiny Dicerů sníženy na 5%, což vedlo ke zvýšení exprese Xist v nediferencovaných buňkách, což podporuje úlohu xiRNA v Xistově represi.[21] Úloha a mechanismus xiRNA je stále předmětem zkoumání a debat.[Citace je zapotřebí ]

Tsix nezávislé mechanismy

Pluripotentní buněčné transkripční faktory

Pluripotentní kmenové buňky expresní transkripční faktory Nanog, 4. října a Sox2 zdá se, že hrají roli při potlačování Xista. Při absenci Tsix v pluripotentních buňkách je Xist potlačován, kde byl navržen mechanismus, že tyto transkripční faktory způsobují sestřih na intron 1 na vazebném místě těchto faktorů na gen Xist, který inhibuje expresi Xist[18] Byla provedena studie, kde byly transkripční faktory Nanog nebo Oct4 vyčerpány v pluripotentních buňkách, což mělo za následek upregulaci Xist. Z této studie se navrhuje, aby se Nanog a Oct4 podíleli na represi Xistovy exprese.[22]

Polycomb represivní komplex

Polycomb represivní komplex 2 (PRC2 ) se skládají z třídy proteinů skupiny polycombů, které se podílejí na katalýze trimethylace histon H3 na lysin 27 (K27), která vede k represi chromatinu a vede tak k transkripčnímu umlčení. Xist RNA rekrutuje polykombové komplexy do neaktivního chromozomu X na počátku XCI.[23] SUZ12 je součástí PRC2 a obsahuje a zinkový prst doména. Předpokládá se, že doména se zinkovým prstem se váže na molekulu RNA.[24] Bylo pozorováno, že PRC2 potlačuje Xist expresi nezávisle na transkriptu Tsix antisense, ačkoli definitivní mechanismus stále není znám.

Kompenzace dávky

Inaktivace X hraje klíčovou roli kompenzace dávky mechanismy, které umožňují stejnou expresi X a autozomálních chromozomů.[25] Různé druhy mají různé metody kompenzace dávky, přičemž všechny metody zahrnují regulaci chromozomu X od jednoho z obou pohlaví.[25] Některé metody podílející se na kompenzaci dávky k deaktivaci jednoho z chromozomů X jednoho z pohlaví jsou antisense gen Tsix, methylace DNA a acetylace DNA;[26] definitivní mechanismus X-inaktivace je však stále špatně pochopen. Pokud jeden z chromozomů X není inaktivován nebo je částečně exprimován, může to vést k nadměrné expresi chromozomu X a v některých případech může být smrtelné.

Turnerův syndrom je jedním z příkladů, kdy kompenzace dávky nevyjadřuje rovnoměrně chromozom X a u žen chybí jeden z chromozomů X nebo má abnormality, což vede k fyzickým abnormalitám a také gonadální dysfunkci u žen kvůli chybějícímu nebo abnormálnímu chromozomu X. Turnerův syndrom se také označuje jako monosomický X stav.[27]

Cyklus inaktivace X.

Xist exprese a X-inaktivace se mění v průběhu embryonálního vývoje. V časné embryogenezi se oocyt a spermie neexprimují Xist a chromozom X zůstává aktivní. Po oplodnění, když jsou buňky v buněčném stádiu 2 až 4, jsou transkripty Xist exprimovány z rodičovského chromozomu X (Xp) v každé buňce, což způsobuje, že se chromozom X otiskne a deaktivuje. Některé buňky se vyvinou do pluripotentní buňky (vnitřní buněčná hmota), když se vytvoří blastocyt. Tam je otisk odstraněn, což vede k downregulaci Xistu a tím k reaktivaci neaktivního X chromozomu. Poslední data naznačují, že aktivita Xist je regulována antismyslovým přepisem.[28] The epiblast buňky se poté vytvoří a začnou se diferencovat a Xist je upregulován z jednoho ze dvou chromozomů X a náhodně v ICM, ale Xist je udržován v epiblastu, X je inaktivován a alela Xist je v aktivním chromozomu X vypnuta. Při dozrávání XX primordiálních zárodečných buněk je Xist downregulován a znovu dochází k X reaktivaci.[29]

Vazba nemoci

Mutace v promotoru XIST způsobují familiární vychýlená X-inaktivace.[4]

Interakce

XIST bylo prokázáno komunikovat s BRCA1.[30][31]

Viz také

Reference

  1. ^ A b C GRCm38: Vydání souboru 89: ENSMUSG00000086503 - Ensembl, Květen 2017
  2. ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  3. ^ „Myš PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  4. ^ A b C „Entrez Gene: XIST X (neaktivní) - specifický přepis“.
  5. ^ Chow JC, Yen Z, Ziesche SM, Brown CJ (2005). "Umlčení savčího X chromozomu". Roční přehled genomiky a lidské genetiky. 6: 69–92. doi:10.1146 / annurev.genom. 6.080604.162350. PMID  16124854.
  6. ^ Chureau C, Prissette M, Bourdet A, Barbe V, Cattolico L, Jones L, Eggen A, Avner P, Duret L (červen 2002). „Srovnávací sekvenční analýza středové oblasti inaktivace X u myší, lidí a skotu“. Výzkum genomu. 12 (6): 894–908. doi:10,1101 / gr.152902 (neaktivní 9. 9. 2020). PMC  1383731. PMID  12045143.CS1 maint: DOI neaktivní od září 2020 (odkaz)
  7. ^ A b C Brown CJ, Hendrich BD, Rupert JL, Lafrenière RG, Xing Y, Lawrence J, Willard HF (říjen 1992). „Lidský gen XIST: analýza 17 kb neaktivní X-specifické RNA, která obsahuje konzervované repetice a je vysoce lokalizována v jádře“. Buňka. 71 (3): 527–42. doi:10.1016 / 0092-8674 (92) 90520-M. PMID  1423611. S2CID  13141516.
  8. ^ Duret L, Chureau C, Samain S, Weissenbach J, Avner P (červen 2006). „Gen Xist RNA se vyvinul u eutherianů pseudogenizací genu kódujícího protein“. Věda. 312 (5780): 1653–5. Bibcode:2006Sci ... 312.1653D. doi:10.1126 / science.1126316. PMID  16778056. S2CID  28145201.
  9. ^ Ng K, Pullirsch D, Leeb M, Wutz A (leden 2007). „Xist a pořadí umlčování“ (Recenze článek). Zprávy EMBO. 8 (1): 34–9. doi:10.1038 / sj.embor.7400871. PMC  1796754. PMID  17203100. Obrázek 1 Xist RNA zahrnuje X, ze kterého je transkribována.
  10. ^ Penny GD, Kay GF, Sheardown SA, Rastan S, Brockdorff N (1996). "Požadavek na deaktivaci chromozomu Xist v X". Příroda. 379 (6561): 131–7. Bibcode:1996 Natur.379..131P. doi:10.1038 / 379131a0. PMID  8538762. S2CID  4329368. uzavřený přístup
  11. ^ A b Beletskii A, Hong YK, Pehrson J, Egholm M, Strauss WM (červenec 2001). „Mapování interference PNA demonstruje funkční domény v nekódujícím RNA Xist“. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 98 (16): 9215–20. Bibcode:2001PNAS ... 98.9215B. doi:10.1073 / pnas.161173098. PMC  55400. PMID  11481485.
  12. ^ Kalantry S, Purushothaman S, Bowen RB, Starmer J, Magnuson T (červenec 2009). "Důkazy o tom, že inicializace Xistromozomu inaktivace myší byla zahájena na RNA nezávislé". Příroda. 460 (7255): 647–51. Bibcode:2009 Natur.460..647K. doi:10.1038 / nature08161. PMC  2754729. PMID  19571810.
  13. ^ A b C d Maenner S, Blaud M, Fouillen L, Savoye A, Marchand V, Dubois A, Sanglier-Cianférani S, Van Dorsselaer A, Clerc P, Avner P, Visvikis A, Branlant C (leden 2010). Hala K (ed.). „2-D struktura oblasti A Xist RNA a její důsledky pro asociaci PRC2“. PLOS Biology. 8 (1): e1000276. doi:10.1371 / journal.pbio.1000276. PMC  2796953. PMID  20052282.
  14. ^ Brockdorff N, Ashworth A, Kay GF, McCabe VM, Norris DP, Cooper PJ, Swift S, Rastan S (1992). „Produktem myšího Xist genu je 15 kb neaktivní X-specifický transkript neobsahující konzervovaný ORF a umístěný v jádře.“ Buňka. 71 (3): 515–26. doi:10.1016 / 0092-8674 (92) 90519-I. PMID  1423610. S2CID  19889657.
  15. ^ A b Lee JT, Davidow LS, Warshawsky D (duben 1999). "Tsix, gen antisense vůči Xistovi v X-inaktivačním centru". Genetika přírody. 21 (4): 400–4. doi:10.1038/7734. PMID  10192391. S2CID  30636065.
  16. ^ Herzing LB, Romer JT, Horn JM, Ashworth A (březen 1997). "Xist má vlastnosti centra deaktivace chromozomů X". Příroda. 386 (6622): 272–5. Bibcode:1997 Natur.386..272H. doi:10.1038 / 386272a0. PMID  9069284. S2CID  4371247.
  17. ^ Lee JT, Davidow LS, Warshawsky D (duben 1999). "Tsix, gen antisense vůči Xistovi v X-inaktivačním centru". Genetika přírody. 21 (4): 400–4. doi:10.1038/7734. PMID  10192391. S2CID  30636065.
  18. ^ A b Senner CE, Brockdorff N (duben 2009). "Regulace genů Xist na počátku inaktivace X". Aktuální názor na genetiku a vývoj. 19 (2): 122–6. doi:10.1016 / j.gde.2009.03.003. PMID  19345091.
  19. ^ Nesterova TB, Popova BC, Cobb BS, Norton S, Senner CE, Tang YA, Spruce T, Rodriguez TA, Sado T, Merkenschlager M, Brockdorff N (říjen 2008). „Dicer reguluje metylaci promotoru Xist v ES buňkách nepřímo prostřednictvím transkripční kontroly Dnmt3a“. Epigenetika a chromatin. 1 (1): 2. doi:10.1186/1756-8935-1-2. PMC  257704. PMID  19014663.
  20. ^ Navarro P, Pichard S, Ciaudo C, Avner P, Rougeulle C (červen 2005). „Transkripce Tsix napříč genem Xist mění konformaci chromatinu bez ovlivnění transkripce Xist: důsledky pro inaktivaci chromozomu X“. Geny a vývoj. 19 (12): 1474–84. doi:10,1101 / gad.341105. PMC  1151664. PMID  15964997.
  21. ^ Ogawa Y, Sun BK, Lee JT (červen 2008). „Křižovatka drah interference RNA a inaktivace X“. Věda. 320 (5881): 1336–41. Bibcode:2008Sci ... 320.1336O. doi:10.1126 / science.1157676. PMC  2584363. PMID  18535243.
  22. ^ Navarro P, Chambers I, Karwacki-Neisius V, Chureau C, Morey C, Rougeulle C, Avner P (září 2008). "Molekulární vazba Xistovy regulace a pluripotence". Věda. 321 (5896): 1693–5. Bibcode:2008Sci ... 321.1693N. doi:10.1126 / science.1160952. PMID  18802003. S2CID  42703823.
  23. ^ Zhao J, Sun BK, Erwin JA, Song JJ, Lee JT (říjen 2008). „Polycombové proteiny cílené krátkou opakující se RNA na myší X chromozom“. Věda. 322 (5902): 750–6. Bibcode:2008Sci ... 322..750Z. doi:10.1126 / science.1163045. PMC  2748911. PMID  18974356.
  24. ^ de Napoles M, Mermoud JE, Wakao R, Tang YA, Endoh M, Appanah R, Nesterova TB, Silva J, Otte AP, Vidal M, Koseki H, Brockdorff N (2004). „Proteiny skupiny Polycomb Ring1A / B spojují ubikvitylaci histonu H2A s dědičným umlčováním genů a inaktivací X“. Vývojová buňka. 7 (5): 663–76. doi:10.1016 / j.devcel.2004.10.005. PMID  15525528.
  25. ^ A b Nguyen DK, Disteche CM (leden 2006). "Kompenzace dávky aktivního chromozomu X u savců". Genetika přírody. 38 (1): 47–53. doi:10.1038 / ng1705. PMID  16341221. S2CID  2898893.
  26. ^ Csankovszki G, Nagy A, Jaenisch R (květen 2001). „Synergismus Xist RNA, metylace DNA a histonové hypoacetylace při udržování inaktivace chromozomu X“. The Journal of Cell Biology. 153 (4): 773–84. doi:10.1083 / jcb.153.4.773. PMC  2192370. PMID  11352938.
  27. ^ Chenga MK, Nguyena KD, Disteche CM (2006). „Kompenzace dávky chromozomu X a Turnerova syndromu = řada International-Congress“. Série mezinárodního kongresu. 1298: 3–8. doi:10.1016 / j.ics.2006.06.012.
  28. ^ Mak W, Nesterova TB, de Napoles M, Appanah R, Yamanaka S, Otte AP, Brockdorff N (leden 2004). "Reaktivace otcovského chromozomu X v časných myších embryích". Věda. 303 (5658): 666–9. Bibcode:2004Sci ... 303..666M. doi:10.1126 / science.1092674. PMID  14752160. S2CID  37749083.
  29. ^ Nesterova TB, Mermoud JE, Hilton K, Pehrson J, Surani MA, McLaren A, Brockdorff N (leden 2002). „Exprese Xist a lokalizace makroH2A1.2 v myších prvotních a pluripotentních embryonálních zárodečných buňkách“. Diferenciace; Výzkum v oblasti biologické rozmanitosti. 69 (4–5): 216–25. doi:10.1046 / j.1432-0436.2002.690415.x. PMID  11841480. S2CID  32840485.
  30. ^ Ganesan S, Silver DP, Drapkin R, Greenberg R, Feunteun J, Livingston DM (leden 2004). „Sdružení BRCA1 s neaktivním X chromozomem a XIST RNA“. Filozofické transakce Královské společnosti v Londýně. Série B, Biologické vědy. 359 (1441): 123–8. doi:10.1098 / rstb.2003.1371. PMC  1693294. PMID  15065664.
  31. ^ Ganesan S, Silver DP, Greenberg RA, Avni D, Drapkin R, Miron A, Mok SC, Randrianarison V, Brodie S, Salstrom J, Rasmussen TP, Klimke A, Marrese C, Marahrens Y, Deng CX, Feunteun J, Livingston DM (Listopad 2002). „BRCA1 podporuje koncentraci XIST RNA na neaktivním chromozomu X“. Buňka. 111 (3): 393–405. doi:10.1016 / S0092-8674 (02) 01052-8. PMID  12419249. S2CID  372211.

Další čtení

externí odkazy