Šikmá X-inaktivace - Skewed X-inactivation - Wikipedia

Šikmá inaktivace X-chromozomu nastane, když deaktivace jednoho X chromozom je upřednostňován před ostatními, což vede k nerovnoměrnému počtu buněk u každého chromozóm deaktivován. Obvykle je definován jako jeden alela nachází se na aktivním chromozomu X ve více než 75% buněk a extrémní zkosení je, když více než 90% buněk deaktivuje stejný chromozom X.[1][2] Může to být způsobeno primární neživou inaktivací, buď náhodou kvůli malé buněčné zásobě nebo řízenou geny, nebo sekundární nenáhodnou inaktivací, ke které dojde výběr.

U žen dochází k inaktivaci X-chromozomu kompenzace dávky mezi pohlavími. Pokud by ženy udržovaly aktivní oba chromozomy X, měly by dvojnásobný počet aktivních X geny než muži, kteří mají pouze jednu kopii X chromozomu. Přibližně v době embrya implantace, je pro inaktivaci náhodně vybrán jeden ze dvou chromozomů X v každé buňce ženského embrya. Buňky poté podstoupí transkripční a epigenetický změny zajišťující trvalou deaktivaci (např methylace a upravuje se do Barrova těla ). Všechna potomstva z těchto počátečních buněk budou udržovat inaktivaci stejného chromozomu, což povede k a mozaika vzor buněk u žen.[1]

Většina žen bude mít určité úrovně vychýlení. Je to relativně běžné u dospělých žen; přibližně 35% žen má poměr zkosení nad 70:30 a 7% žen má extrém zkosení nad 90:10.[3] To má lékařský význam vzhledem k možnosti exprese genů onemocnění přítomných na chromozomu X, které se obvykle neexprimují v důsledku náhodné inaktivace X.

Příčiny

Primární náhodná inaktivace

Nenáhodná X-inaktivace vede ke zkosené X-inaktivaci. Neaktivní X-inaktivace může být způsobena náhodou nebo řízena geny. Pokud je počáteční skupina buněk, ve kterých dochází k inaktivaci X, malá, může náhoda způsobit u některých jedinců zkosení, protože způsobí, že větší část počátečního souboru buněk deaktivuje jeden chromozom X. Snížení velikosti tohoto počátečního fondu buněk by zvýšilo pravděpodobnost výskytu zkosení.[1][4] Toto vychýlení pak může být zděděno buňkami potomků nebo zvýšeno sekundární selekcí.

Bylo zjištěno, že gen pro X-chromozom řídící prvek (Xce) u myší ovlivňuje geneticky zprostředkované zkosení. Není známo, zda podobný gen hraje roli v lidské X-inaktivaci, ačkoli studie z roku 2008 zjistila, že zkosení u lidí je většinou způsobeno spíše sekundárními událostmi než genetickou tendencí.[1]

U geneticky identických (monozygotních) dvojčat je mnohem vyšší míra shody ve srovnání s neidentickými (dizygotickými) dvojčaty, což naznačuje silný genetický vstup. 10% rozdíl v zkosení geneticky identických dvojčat však existoval, takže existují i ​​další přispívající faktory mimo samotnou genetiku. Je těžké identifikovat primární náhodnou inaktivaci u lidí, protože v embryu dochází k časné selekci buněk. Mutace a otisk Gen XIST, součást centra deaktivace X, může mít za následek vychýlení. U lidí je to vzácné.[Citace je zapotřebí ]

Xce

Šikmá X-inaktivace u myší je řízena genem Xce na X chromozomu. Xce působí v cis, což znamená, že působí na chromozom, ze kterého byl přepsán.[4] Jsou zde označeny čtyři alely Xce A, b, C, a d. Každá alela má jinou pravděpodobnost deaktivace A < b < C < d, kde d s největší pravděpodobností zůstane aktivní a A je nejméně pravděpodobné. Rozdíly v síle mezi čtyřmi alelami jsou pravděpodobně způsobeny změnami v počtu vazebných míst pro klíčového účastníka inaktivace. Specifický transfaktor není v současné době znám.

Homozygotní myší buňky budou mít zhruba rovnoměrné úrovně inaktivace, protože obě alely mají stejnou šanci na deaktivaci. Například myš s genotypem dd bude mít poměr deaktivace velmi blízký 50:50. Heterozygoti, zažijí vyšší úrovně zkosení kvůli rozdílné pravděpodobnosti inaktivace obou alel. Myší buňka s genotypem Xce inzerát bude mít větší počet A- nesoucí než d- nesoucí chromozomy X inaktivované, protože d- nesoucí chromozom X je méně pravděpodobné, že bude deaktivován.[5]

Existují dvě teorie o mechanismu, který Xce používá k ovlivnění inaktivace. První je, že genomové rozdíly v alelách Xce mění sekvenci dlouhé nekódující RNA, která je nedílnou součástí inaktivace chromozomu X. Druhým je to, že Xce působí jako vazebné místo pro dávkové faktory, které ovlivní Gen XIST a Tsix exprese (dlouhé nekódující RNA zapojené do deaktivace chromozomu X).[5]

Rodič původu

Šikmení může být také ovlivněno efektem rodiče-původu, při kterém je vychýlení zkreslené buď k mateřskému, nebo otcovskému X chromozomu.[5] Studie naznačují gen vázaný na X nebo geny, které tento účinek řídí, ale přesný gen dosud nebyl identifikován.[6]

Studie z roku 2010 zjistila malou, ale významnou nedostatečnou expresi otcovského chromozomu X u myší. Mimo embryonální tkáň přednostně inaktivuje otcovský chromozom X.[2] Vačnatci vždy inaktivuje otcovský chromozom X v procesu s názvem potisk.[7] Vědci předpokládali souvislost mezi mírnou preferencí pro inaktivaci otcovského X v myších tkáních a preferencemi v mim embryonálních tkáních a vačnatcích. Může existovat zachovaná epigenetická známka, která řídí tuto preferenci.[2]

Mutace promotorů

Rovněž se mohou objevit zkosené inaktivační vzorce v důsledku mutací, které mění množství guaninu na promotoru Xist. Gen Xist je zodpovědný za inaktivaci chromozomu X, ze kterého je přepisován. Inaktivace X-chromozomu je obecně ovlivněna počtem nukleotidů obsahujících guanin na promotoru Xist, i když obecně inaktivace stále sleduje náhodný vzorec. Může však nastat vzácná mutace, při které se cytosinový zbytek převede na guanin na promotoru Xist. Předpokládá se, že mutace způsobí změnu v Xist transkriptu nebo v produkovaných úrovních transkriptu, což způsobí, že se buňka diferencuje mezi dvěma X chromozomy a způsobí, že se chromozom s mutací přednostně deaktivuje. Mechanismus nebyl v tuto chvíli zcela objasněn, ačkoli výzkum ukazuje na sníženou aktivitu promotoru v důsledku toho, že mutace je hlavní součástí procesu.[8]

Sekundární zkosení

Sekundární zkosení nastává, když mutace vázaná na X ovlivňuje buněčnou proliferaci nebo přežití. Pokud mutace na jednom chromozomu X negativně ovlivní schopnost buňky proliferovat nebo přežít, nakonec bude větší podíl buněk s aktivním druhým chromozomem. Tento výběr jednoho chromozomu X se může u různých typů tkání lišit, protože závisí na konkrétním genu a jeho aktivitě v tkáni, přičemž rychle se dělící buňky dávají selekčním procesům více času na práci. Krvinky například mají tendenci mít nejvyšší míru zkosení kvůli extrémně vysoké míře dělení a náhrady v lidském těle.[9] Síla selekce se také může lišit v závislosti na genu pod selekcí, a tak může docházet ke zkosení různou rychlostí a v různé míře.[1][4]

Sekundární výběr má tendenci způsobovat nárůst zkosení s věkem. Důvodem je především delší rozpětí, ve kterém má selektivní tlak prostor, ve kterém může působit.[9] Šikmení je stále vidět u malých dětí, ale ve většině případů s nižší frekvencí a méně extrémními úrovněmi.[2]

Klinický význam

Zkosená X-inaktivace má lékařský význam kvůli jejím dopadům na X-spojená onemocnění. Zkosení X-chromozomu má schopnost zesílit onemocnění na X chromozomu. U žen divokého typu jsou recesivní onemocnění na chromozomu X často nevyjádřena kvůli zhruba rovnoměrnému procesu inaktivace, který zabraňuje silné exprimaci mutovaných alel. Šikmá inaktivace však může vést k závažnější expresi nemoci.

Nemocná alela vázaná na X může také způsobit silnou selekci v heterozygotu pro buňky s nemocnou alelou na neaktivním chromozomu. Proto silné vychýlení ženských členů rodiny může naznačovat, že jsou nositeli choroby spojené s X.

Předispozice k rakovině

Bylo také zjištěno, že šikmá X-inaktivace koreluje s vyšší mírou rakovina vaječníků, i když mechanismus za tím není znám. Studie z roku 2013 také zjistila, že vychýlená X-inaktivace je faktorem, který předurčuje jednotlivce karcinomy jícnu.[10] Předpokládá se, že vychýlená inaktivace X může vést ke snížení exprese X-vázaného geny potlačující nádory u jednotlivce, který má také zárodečná mutace v exprimovaném chromozomu. To by způsobilo nedostatečnou expresi genu na tomto chromozomu, což by ztěžovalo správnou regulaci buněk. Jiní vědci tvrdí, že taková mutace by vedla k vyšší míře rakoviny u žen divokého typu, protože přibližně polovina buněk by neexprimovala gen v důsledku náhodné inaktivace. Jeden by také viděl vyšší míru rakoviny u mužů s mutací. Místo toho vědci navrhli, aby příčinou rakoviny a inkrivované inaktivace mohly být potenciálně samostatné události, nebo obojí může být způsobeno neznámým zdrojem.[4]

Rettův syndrom

Rettův syndrom je genetická porucha způsobená mutací MECP2 gen na X chromozomu. Toto onemocnění se vyskytuje většinou u žen a zahrnuje opakované pohyby rukou, časté záchvaty a ztrátu hlasových dovedností a někdy i motorických dovedností. Ženy s jednou kopií mutované alely vykazují příznaky těžké mentální retardace. Byly popsány asymptomatické nosiče a pacienti s velmi mírnými příznaky, kteří mohou vykazovat vychýlenou X-inaktivaci, která upřednostňuje inaktivaci mutované alely. Asymptomatičtí nositelé mohou přenášet mutovanou alelu na své dcery, které mohou vykazovat plné příznaky, pokud nedojde ke zkosení. Většina případů Rettova syndromu nevykazuje žádné zkosení.[11]

Autoimunita

Šikmá X-inaktivace byla korelována s několika autoimunitní onemocnění, počítaje v to autoimunitní onemocnění štítné žlázy (ATD) a sklerodermie. Autoimunitní onemocnění štítné žlázy je onemocnění zahrnující štítná žláza. Imunitní systém těch, kteří mají tento stav, rozpozná štítnou žlázu jako cizí a zaútočí na ni atrofie. Ženy mají predispozici k tomuto stavu a výzkumy naznačují, že by to mohlo být částečně způsobeno vychýlenou X-inaktivací. Bylo zjištěno, že při vyšetřování dvojčat s touto chorobou byla prevalence zkosení vyšší než 30% ve srovnání s 11% v kontrolní skupině žen divokého typu, což naznačuje, že na příčině onemocnění by se mohlo podílet zkosení X-chromozomu. .[12][13] Podobné výsledky byly také zaznamenány u sklerodermie, která zahrnuje ztvrdnutí kůže a vnitřních orgánů. Úrovně vychýlení byly zjištěny u 64% informovaných pacientů ve srovnání s pouhými 8% kontrolní skupiny, což také naznačuje silnou korelaci a možnou příčinu. Mechanismus obou podmínek je v tuto chvíli nejasný.[14]

Autismus

Vyšší úrovně inaktivace vychýleného chromozomu X byly korelovány s případy autismus u žen. 33% autistických žen ve studii mělo extrémní úrovně zkosení, přičemž pouze 11% kontroly divokého typu mělo extrémní úrovně zkosení. Studie také odhalila, že matky autistických dcer se zkosením měly také významnou úroveň zkosení, což naznačuje vyšší úroveň dědičnosti ve srovnání s populací divokého typu. Důvodem je v současné době neznámý, protože žádné mutace v Xist byly detekovány promotory.[15]

Klinefelterův syndrom

Klinefelter 47, XXY a 48, XXYY Bylo zjištěno, že pacienti významně zkreslili hladiny X-chromozomu u 31% vyšetřovaných pacientů, přičemž vědci předpovídali, že toto vychýlení může být zodpovědné za přítomné mentální nedostatky a abnormality. Různé formy onemocnění také vykazovaly preferenční aktivaci buď k mateřskému, nebo otcovskému X chromozomu. To by mohlo naznačovat, že účinky původce jako např potisk se může podílet na vychýlení chromozomu X.[16]

Metabolismus

X-vázaný choroba ukládání glykogenu (GSD IXa) je a metabolická porucha obvykle viditelné pouze u mužů kvůli vzoru dědičnosti vázaného na X. Protože ženy jsou mozaika Pokud jde o genovou expresi, mají tendenci maskovat mutace vázané na X pomocí druhého X ke kompenzaci. Šikmá inaktivace X, která vede k expresi defektního chromozomu X, může způsobit expresi mutací vázaných na X u žen.[17]

Problém vyskytující se v IXa je vada kináza fosforylázy b (PHK). PHK se aktivuje glykogen fosforyláza, což je klíčový enzym pro mobilizaci glukózy z uloženého glykogenu fosforylace. Glykogen je polymerní skladovací jednotka glukózy v těle. Když tělo potřebuje energii, může použít enzymy, jako je PHK, k rozložení glykogenu na glukózu, kterou tělo může použít. Některé příznaky onemocnění jsou změněné hladiny glukózy v krvi, ketoacidóza, zpomalení růstu nebo distenze jater.[17]

Opakované potraty

Šikmá inaktivace X-chromozomu byla zapletena do potraty v minulosti. Opakovanou ztrátu těhotenství lze definovat jako dvě nebo tři po sobě jdoucí ztracená těhotenství během pěti měsíců. Ve většině případů lze ztrátu těhotenství připsat genetickým, hormonálním, anatomickým a imunologickým problémům. Stále však existuje asi 50% případů bez známé příčiny.[18] Studie předpokládala, že při těchto potratech může hrát roli vychýlená X-inaktivace. Studie z roku 2003 však zjistila, že neexistuje žádná významná korelace mezi potraty a zkosenou X-inaktivací, přičemž pouze 6,6% pacientů vykazovalo významné zkosení ve srovnání s 3,9% v kontrolní skupině. Rovněž uvedla, že v podobných studiích chyběla kontrola zkosení souvisejícího s věkem, a dospěla k závěru, že je nepravděpodobné, že by zkosená X-inaktivace ovlivňovala opakující se potraty.[19]

Studium šikmé X-inaktivace

Chcete-li studovat inaktivaci vychýleného chromozomu X, musí existovat zjistitelný rozdíl mezi těmito dvěma rodičovskými chromozomy. Tento rozdíl, nebo polymorfismus, umožní detekci, který chromozom je v buňce aktivní, a tak lze určit poměr inaktivace. Často methylace hladiny neaktivní DNA jsou detekovány za účelem identifikace neaktivního chromozomu. Loci které jsou známé jako polymorfní v lidské populaci. Ve zkreslených studiích inaktivace X se často používají testy, které detekují hladinu methylace vysoce polymorfního trinukleotidu CAG na 5 'konci genu pro androgenní receptor. Mezi další použitá místa patří fosfoglycerátkináza, hypoxanthin fosforibosyl transferáza a lokus DXS255.[1] Pokud tyto lokusy obsahují těžkou methylaci, znamená to, že chromozom je neaktivní.

Na přelomu 21. století se detekce poměru přesunula k přímějším metodám pomocí mRNA nebo hladiny bílkovin a celé exome sekvenování. S výjimkou uniklých genů pouze aktivní chromozom X přepíše mRNA a produkuje protein.[9] Sekvenování exomu poskytuje datový soubor, který ukazuje cílové sekvence, což indikuje oblasti kódující proteiny související s onemocněním. Sekvenování mRNA se poté použije v těchto oblastech, aby se zaměřilo na chromozom X a našlo se jednonukleotidové polymorfismy (SNP), které jsou spojeny s onemocněním. Tyto SNP jsou genotypovány a sledovány rodičovskými přispěvateli k výpočtu poměru inaktivace na základě toho, kolik genetické informace každý rodič daroval a kolik z každé rodičovské alely je vyjádřeno. Tyto úrovně exprese mohou poskytnout lepší vhled do základní příčiny nemocí pozorovaných zkosenou X-inaktivací.[20]

Potenciální problémy

Existuje několik faktorů, které je třeba vzít v úvahu při studiu šikmé X-inaktivace. Uniklé geny jsou ty, které se nacházejí na neaktivním chromozomu X, ale jsou stále exprimovány; tento konkrétní gen bude exprimován z obou chromozomů. Odhaduje se, že 25% genů unikne inaktivaci.[2] Geny používané ke studiu zkosení musí být pečlivě vybrány, aby se zajistilo, že neuniknou inaktivaci, protože nevykazují žádný zkosený vzor.

Zkosený vzor může být u postižených žen častější než neovlivněný.[2] Toto je třeba vzít v úvahu při studiu chorob spojených s X. Kvůli náhodné povaze inaktivace mohou ženy mít inaktivaci zkosenou kvůli jednoduché statistické pravděpodobnosti. To ztěžuje určení, kdy je poměr abnormálně vychýlený. Navíc může být šikmá aktivace také lokalizována do konkrétních linií buněk. Například jedna žena mohla mít zkreslenou aktivaci ve svých T buňkách, ale ne B buňkách, což zase vyžaduje hlubokou analytickou práci a adekvátní kontrolní buněčné linie k zajištění správné diagnózy.[21]

Reference

  1. ^ A b C d E F Minks, Jakub; Robinson, Wendy P .; Brown, Carolyn J. (leden 2008). „Šikmý pohled na deaktivaci chromozomu X“. The Journal of Clinical Investigation. 118 (1): 20–23. doi:10,1172 / JCI34470. ISSN  0021-9738. PMC  2147673. PMID  18097476.
  2. ^ A b C d E F Wang, Xu; Soloway, Paul D; Clark, Andrew G (2010). "Otcovsky předpjatá inaktivace X v mozkovém novorozeneckém mozku". Genome Biology. 11 (7): R79. doi:10.1186 / gb-2010-11-7-r79. ISSN  1465-6906. PMC  2926790. PMID  20663224.
  3. ^ Wong, Chloe Chung Yi; Caspi, Avshalom; Williams, Benjamin; Houts, Renate; Craig, Ian W .; Mill, Jonathan (2011-03-22). „Podélná dvojitá studie o šikmé inaktivaci chromozomu X“. PLOS One. 6 (3): e17873. Bibcode:2011PLoSO ... 617873W. doi:10.1371 / journal.pone.0017873. ISSN  1932-6203. PMC  3062559. PMID  21445353.
  4. ^ A b C d Brown, Carolyn J. (1999-02-17). „Šikmá deaktivace X-chromozomu: příčina nebo důsledek?“. JNCI: Journal of the National Cancer Institute. 91 (4): 304–305. doi:10.1093 / jnci / 91.4.304. ISSN  0027-8874. PMID  10050859.
  5. ^ A b C Calaway, John D .; Lenarcic, Alan B .; Didion, John P .; Wang, Jeremy R .; Searle, Jeremy B .; McMillan, Leonard; Valdar, William; Pardo-Manuel de Villena, Fernando (2013). „Genetická architektura inaktivace šikmé X u laboratorní myši“. Genetika PLOS. 9 (10): e1003853. doi:10.1371 / journal.pgen.1003853. ISSN  1553-7404. PMC  3789830. PMID  24098153.
  6. ^ Chadwick, Lisa Helblingová; Willard, Huntington F. (září 2005). „Genetické vlivy a vlivy původce na výběr chromozomu X u heterozygotních myší Xce“. Savčí genom. 16 (9): 691–699. doi:10.1007 / s00335-005-0059-2. ISSN  0938-8990. PMID  16245026.
  7. ^ Mahadevaiah, Shantha K .; Royo, Helene; VandeBerg, John L .; McCarrey, John R .; Mackay, Sarah; Turner, James M. A. (2009-09-15). „Klíčové vlastnosti inaktivačního procesu X jsou mezi vačnatci a eutherany zachovány“. Aktuální biologie. 19 (17): 1478–1484. doi:10.1016 / j.cub.2009.07.041. ISSN  1879-0445. PMID  19716301.
  8. ^ Plenge, R. M .; Hendrich, B. D .; Schwartz, C .; Arena, J. F .; Naumova, A .; Sapienza, C .; Winter, R. M .; Willard, H. F. (listopad 1997). "Promotorová mutace v genu XIST ve dvou nepříbuzných rodinách se zkosenou inaktivací X-chromozomu". Genetika přírody. 17 (3): 353–356. doi:10.1038 / ng1197-353. ISSN  1061-4036. PMID  9354806.
  9. ^ A b C Busque, L .; Mio, R .; Mattioli, J .; Brais, E .; Blais, N .; Lalonde, Y .; Maragh, M .; Gilliland, D. G. (01.07.1996). „Náhodné X-inaktivační vzorce u normálních žen: poměry lyonizace se mění s věkem“. Krev. 88 (1): 59–65. doi:10,1182 / krev. V88.1.59.59. ISSN  0006-4971. PMID  8704202.
  10. ^ Li, Gang; Jin, Tianbo; Liang, Hongjuan; Tu, Yanyang; Zhang, Wei; Gong, Li; Su, Qin; Gao, Guodong (04.04.2013). „Šikmá inaktivace X-chromozomu u pacientů s karcinomem jícnu“. Diagnostická patologie. 8: 55. doi:10.1186/1746-1596-8-55. ISSN  1746-1596. PMC  3640911. PMID  23556484.
  11. ^ Huppke, P .; Maier, E. M .; Warnke, A .; Brendel, C .; Laccone, F .; Gärtner, J. (říjen 2006). „Velmi mírné případy Rettova syndromu se zkosenou inaktivací X“. Journal of Medical Genetics. 43 (10): 814–816. doi:10.1136 / jmg.2006.042077. ISSN  1468-6244. PMC  2563162. PMID  16690727.
  12. ^ Brix, Thomas Heiberg; Knudsen, Gun Peggy S .; Kristiansen, Marianne; Kyvik, Kirsten Ohm; Orstavik, Karen Helene; Hegedüs, Laszlo (listopad 2005). „Vysoká frekvence inaktivace vychýleného X-chromozomu u žen s autoimunitní chorobou štítné žlázy: možné vysvětlení ženské predispozice k autoimunitě štítné žlázy“. The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 90 (11): 5949–5953. doi:10.1210 / jc.2005-1366. ISSN  0021-972X. PMID  16105963.
  13. ^ Simmonds, Matthew J .; Kavvoura, Fotini K .; Brand, Oliver J .; Newby, Paul R .; Jackson, Laura E .; Hargreaves, Chantal E .; Franklyn, Jayne A .; Gough, Stephen C. L. (leden 2014). „Šikmá inaktivace chromozomů X a převaha žen u autoimunitního onemocnění štítné žlázy: asociační studie a metaanalýza“. The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 99 (1): E127–131. doi:10.1210 / jc.2013-2667. ISSN  1945-7197. PMID  24187400.
  14. ^ Ozbalkan, Zeynep; Bagişlar, Sevgi; Kiraz, Sedat; Akyerli, Cemaliye Boylu; Ozer, Hüseyin T. E .; Yavuz, Sule; Birlik, A. Merih; Calgüneri, Meral; Ozçelik, Tayfun (květen 2005). "Zkosená inaktivace chromozomů X v krevních buňkách žen se sklerodermií". Artritida a revmatismus. 52 (5): 1564–1570. doi:10.1002 / art.21026. hdl:11693/24072. ISSN  0004-3591. PMID  15880831.
  15. ^ Talebizadeh, Z .; Bittel, D. C .; Veatch, O. J .; Kibiryeva, N .; Butler, M. G. (říjen 2005). „Stručná zpráva: nenáhodná inaktivace chromozomů X u žen s autismem“. Journal of Autism and Developmental Disorders. 35 (5): 675–681. doi:10.1007 / s10803-005-0011-z. ISSN  0162-3257. PMC  6744835. PMID  16167093.
  16. ^ Iitsuka, Y .; Bock, A .; Nguyen, D. D .; Samango-Sprouse, C. A .; Simpson, J. L .; Bischoff, F. Z. (2001-01-01). "Důkazy o vychýlené inaktivaci X-chromozomu u 47, XXY a 48, XXYY pacientů Klinefelter". American Journal of Medical Genetics. 98 (1): 25–31. doi:10.1002 / 1096-8628 (20010101) 98: 1 <25 :: AID-AJMG1015> 3.0.CO; 2-X. ISSN  0148-7299. PMID  11426451.
  17. ^ A b Cho, Sun Young; Lam, Ching-wan; Tong, Sui-Fan; Siu, Wai-Kwan (15.11.2013). „X-vázaná glykogenová skladovací choroba IXa se projevila u ženského nosiče v důsledku šikmé inaktivace chromozomu X“. Clinica Chimica Acta; International Journal of Clinical Chemistry. 426: 75–78. doi:10.1016 / j.cca.2013.08.026. ISSN  1873-3492. PMID  24055370.
  18. ^ Pasquier, E .; Bohec, C .; De Saint Martin, L .; Le Maréchal, C .; Le Martelot, M. T .; Roche, S .; Laurent, Y .; Férec, C .; Collet, M .; Mottier, D. (listopad 2007). „Silný důkaz, že vychýlená inaktivace X-chromozomu není spojena s opakovanou ztrátou těhotenství: případová párová případová kontrolní studie“. Lidská reprodukce (Oxford, Anglie). 22 (11): 2829–2833. doi:10.1093 / humrep / dem264. ISSN  0268-1161. PMID  17823131.
  19. ^ Sullivan, Amy E .; Lewis, Tracey; Stephenson, Mary; Odem, Randall; Schreiber, James; Ober, Carole; Branch, D. Ware (červen 2003). "Výsledek těhotenství u pacientů s opakovaným potratem se zkosenou inaktivací chromozomu X". porodnictví a gynekologie. 101 (6): 1236–1242. doi:10.1016 / s0029-7844 (03) 00345-4. ISSN  0029-7844. PMID  12798530.
  20. ^ Szelinger, Szabolcs; Malenica, Ivana; Corneveaux, Jason J .; Siniard, Ashley L .; Kurdoglu, Ahmet A .; Ramsey, Keri M .; Schrauwen, Isabelle; Trent, Jeffrey M .; Narayanan, Vinodh; Huentelman, Matthew J .; Craig, David W. (12. 12. 2014). „Charakterizace inaktivace chromozomů X pomocí integrované analýzy celého exomu a sekvenování mRNA“. PLOS One. 9 (12): e113036. Bibcode:2014PLoSO ... 9k3036S. doi:10.1371 / journal.pone.0113036. ISSN  1932-6203. PMC  4264736. PMID  25503791.
  21. ^ Allen, R. C .; Zoghbi, H. Y .; Moseley, A. B .; Rosenblatt, H. M .; Belmont, J. W. (prosinec 1992). „Methylace míst HpaII a HhaI v blízkosti polymorfní CAG repetice v humánním genu pro androgenní receptor koreluje s inaktivací chromozomu X“. American Journal of Human Genetics. 51 (6): 1229–1239. ISSN  0002-9297. PMC  1682906. PMID  1281384.