Metabolome nádoru - Tumor metabolome

Metabolome nádoru: Vztahy mezi metabolomem, proteomem a genomem v rakovinných buňkách. Glykolýza štěpí glukózu na pyruvát, který se poté fermentuje na laktát; tok pyruvátu cyklem TCA je v rakovinných buňkách snížen. Cesty odbočující z glykolýzy, jako je pentózo-fosfátová cesta, generují biochemické stavební kameny k udržení vysoké proliferační rychlosti rakovinných buněk. Specifické chování na genetické a enzymové úrovni. Modré rámečky jsou enzymy důležité při přechodu na rakovinový metabolický fenotyp; oranžové rámečky jsou enzymy, které jsou mutovány v rakovinných buňkách. Zelené ovály jsou onkogeny, které jsou při rakovině up-regulovány; červené ovály jsou nádorové supresory, které jsou při rakovině sníženy.[1]

Studie nádoru metabolismus, také známý jako metabolome nádoru popisuje různé charakteristické metabolické změny v nádor buňky. Charakteristické atributy[2] metabolomu nádoru jsou vysoké glykolytický enzym činnosti, vyjádření pyruvátkináza izoenzym typu M2, zvýšené směrování uhlíků z glukózy do syntetických procesů, jako je např nukleová kyselina, aminokyselina a fosfolipid syntéza, vysoká rychlost pyrimidin a purin de novo syntéza, nízký poměr Adenosintrifosfát a Guanosin trifosfát na Cytidin trifosfát a Uridin trifosfát nízká Adenosinmonofosfát úrovně, vysoké glutaminolytikum kapacity, uvolňování imunosupresivních látek a závislost na methionin.

Ačkoli souvislost mezi rakovinou a metabolizmem byla pozorována v počátcích výzkumu rakoviny od Otto Heinrich Warburg,[3] který je také známý jako Warburgova hypotéza, až do konce 90. let nebylo z důvodu jejich nedostatku provedeno mnoho podstatného výzkumu in vitro nádorové modely a potíže při vytváření prostředí, kde chybí kyslík. Nedávný výzkum ukázal, že k metabolickému přeprogramování dochází v důsledku mutací v genech rakoviny a změn buněčné signalizace. Proto byla navržena změna buněčného a energetického metabolismu jako jedna z Charakteristické znaky rakoviny.[4][5]

Warburgův efekt a glykolýza

Vysoké množství aerobní glykolýzy (známé také jako Warburgův efekt ) odlišuje rakovinné buňky od normálních buněk. Konverze glukózy na laktát spíše než její metabolizace v mitochondriích prostřednictvím oxidativní fosforylace (která se může také vyskytnout v hypoxických normálních buňkách) přetrvává v maligním nádoru navzdory přítomnosti kyslíku. Tento proces normálně inhibuje glykolýzu, která je také známá jako Pasteurův efekt. Jedním z důvodů, proč je pozorováno, je nesprávná funkce mitochondrií. Ačkoli produkce ATP glykolýzou může být rychlejší než oxidační fosforylací, je mnohem méně účinná, pokud jde o ATP generovanou na jednotku spotřebované glukózy. Spíše než oxidace glukózy pro produkci ATP, glukóza v rakovinných buňkách má tendenci se používat pro anabolické procesy, jako je produkce ribózy, glykosylace proteinů a syntéza serinu. Tento posun proto vyžaduje, aby nádorové buňky implementovaly abnormálně vysokou míru absorpce glukózy, aby uspokojily své zvýšené potřeby.[5]

Protože se neoplastické buňky hromadí v trojrozměrných mnohobuněčných hmotách, místní nízké hladiny živin a kyslíku vyvolávají růst nových krevních cév do novotvar. Nedokonalá neovaskulatura v nádorovém lůžku je špatně formována a je neúčinná. Proto způsobuje výživný a hypoxický stres (nebo stav hypoxie ).[6][7] V tomto ohledu mohou rakovinné buňky a stromální buňky symbioticky recyklovat a maximalizovat využití živin. Hypoxická adaptace rakovinnými buňkami je nezbytná pro přežití a progresi nádoru.[8][9] Kromě buněčných autonomních změn, které vedou rakovinné buňky k proliferaci a přispívají k tumorigenezi, bylo také pozorováno, že změny metabolismu celého organismu, jako je obezita, jsou spojeny se zvýšeným rizikem pro různé druhy rakoviny.[10]

Úloha signální dráhy v metabolismu rakoviny

V Cesta PI3K / AKT / mTOR, AKT1 (také známý jako Protein kináza B. nebo PKB) je důležitým činitelem glykolytického fenotypu nádoru a stimuluje tvorbu ATP. AKT1 stimuluje glykolýza zvýšením exprese a membránové translokace transportérů glukózy a fosforylací klíčových glykolytických enzymů, jako je hexokináza a fosfofruktokináza 2. To vede k inhibici transkripčních faktorů podčeledi O podskupiny O, což vede ke zvýšení glykolytické kapacity. Aktivovaný mTOR stimuluje biosyntézu proteinů a lipidů a růst buněk v reakci na dostatečné nutriční a energetické podmínky a je často konstitutivně aktivován během tumorigeneze.[5] mTOR přímo stimuluje translaci mRNA a biogenezi ribozomů a nepřímo způsobuje další metabolické změny aktivací transkripčních faktorů, jako je hypoxií indukovatelný faktor 1 (HIF1A ). Následné metabolické změny závislé na HIF1 jsou hlavním determinantem glykolytického fenotypu pod PI3K, AKT1 a mTOR.[11]

Úloha tumor supresoru a onkogenů

Kromě toho, že jsem jako generál gen potlačující nádor, p53 hraje také důležitou roli v regulaci metabolismu. p53 se aktivuje hexokináza 2 (HK2), který přeměňuje glukózu na glukóza-6-fosfát (G6P), který vstupuje do glykolýzy za vzniku ATP, nebo vstupuje do pentóza fosfátová cesta (PPP). Podporuje proto makromolekulární biosyntézu produkcí redukčního potenciálu ve formě redukovaného Nikotinamid adenin dinukleotid fosfát (NADPH) a / nebo ribóza, které se používají pro syntézu nukleotidů.[12] p53 inhibuje glykolytickou cestu zvýšením regulace exprese glykolýzy a regulátoru apoptózy indukované TP53. Divoký typ p53 podporuje výraz PTEN (gen), který inhibuje dráhu PI3K, čímž potlačuje glykolýzu. POU2F1 také spolupracují s p53 při regulaci rovnováhy mezi oxidačním a glykolytickým metabolizmem. Poskytuje odolnost vůči oxidačnímu stresu, který reguluje soubor genů, které zvyšují metabolismus glukózy a snižují mitochondriální dýchání. To zajistí aditivní sílu při ztrátě p53.[5] Mutovaný Ras také zvyšuje glykolýzu, částečně zvýšením aktivity Moje C a hypoxií indukovatelné faktory. Ačkoli HIF-1 inhibuje Myc, HIF-2 aktivuje Myc, což způsobuje multiplicitu nádorových buněk.[9]

TCA cyklus v metabolismu rakoviny

Mutace v fumarát hydratáza se vyskytují u pacientů s rakovinou ledvin a mutace sukcinát dehydrogenázy byly nalezeny u pacientů s feochromocytom a paragangliomy. Tyto mutace způsobují narušení cyklu TCA s akumulací fumarátu nebo sukcinátu, které mohou inhibovat dioxygenázy nebo prolylhydrolázy, které zprostředkovávají degradaci HIF proteinů. HIF-1 by mohl být zvýšen za aerobních podmínek po proudu od aktivovaného PI3K, který stimuluje syntézu HIF-1. Ztráta nádorového supresoru VHL u rakoviny ledvin také stabilizuje HIF-1, což mu umožňuje aktivovat glykolytické geny, které jsou normálně aktivovány HIF-1 za hypoxických podmínek.[9] HIF1 by pak aktivoval pyruvátdehydrogenáza kináza (PDK), které inaktivují mitochondriální komplex pyruvátdehydrogenázy. Snižuje tok pyruvátu získaného z glukózy do trikarboxylové kyseliny (cyklus kyseliny citronové nebo TCA cyklus). Toto snížení toku pyruvátu do cyklu TCA snižuje rychlost oxidační fosforylace a spotřebu kyslíku, posiluje glykolytický fenotyp a šetří kyslík za hypoxických podmínek.[13][14]

M2 izoforma pyruvátkinázy

Pyruvátkináza typu M2 nebo PKM2 je přítomen v embryonálních dospělých kmenových buňkách. Je také exprimován mnoha nádorovými buňkami. Změny metabolismu pomocí PKM2 zvyšují zdroje ATP, stimulují makromolekulární biosyntézu a redoxní kontrolu. Pyruvátkináza katalyzuje krok generování ATP glykolýzy, při kterém se fosfoenolpyruvát (PEP) převádí na pyruvát. Toto je krok omezující rychlost.[15] Snižuje aktivitu glykolýzy a umožňuje metabolitům uhlohydrátů vstoupit do jiných drah, jako je hexosaminová cesta, Uridin difosfát glukóza –Syntéza glukózy, syntéza glycerolu a Cesta fosfátu pentózy nebo PPP. Pomáhá při generování prekurzorů makromolekul, které jsou nezbytné pro podporu buněčné proliferace, a snižování ekvivalentů, jako je NADPH.[16][17] V některých studiích bylo pozorováno, že MOJE C podporuje expresi PKM2 nad PKM1 modulací sestřihu exonu.[5]

Klíčovou molekulou produkovanou jako výsledek oxidačního PPP pomocí PKM2 je NADPH. NADPH funguje jako kofaktor a poskytuje redukční sílu v mnoha enzymatických reakcích, které jsou rozhodující pro makromolekulární biosyntézu. Dalším mechanismem, kterým se NADPH produkuje v buňkách savců, je reakce převádějící isocitrát na α-ketoglutarát (αKG), který je katalyzován izocitrát dehydrogenázou 1 závislou na NADP (IDH1 ) a IDH2 a bylo zjištěno, že jsou spojeny s tumorigenezí u glioblastomu a Akutní myeloidní leukémie.[18][19] Bylo také zjištěno, že interagují s argininovými zbytky potřebnými pro vazbu isocitrátu v aktivním místě proteinů IDH1 a IDH2.[5]

Syntéza mastných kyselin

Syntéza mastných kyselin je anabolický proces, který začíná přeměnou na acetyl-CoA na malonyl-CoA acetyl-CoA karboxylázou. Malonyl CoA vede k syntéze mastných kyselin (FAS) a podílí se na prodloužení mastných kyselin Syntáza mastných kyselin (FASN). Přestože je aerobní glykolýza nejlépe zdokumentovaným metabolickým fenotypem nádorových buněk, není univerzálním rysem všech lidských rakovin. Ukázalo se, že aminokyseliny a mastné kyseliny fungují jako palivo pro proliferaci nádorových buněk. Enzymy karnitinpalmitoyltransferázy, které regulují β-oxidaci mastných kyselin, mohou hrát klíčovou roli při určování některých z těchto fenotypů.[5] Vylepšená syntéza mastných kyselin poskytuje lipidy pro membránovou biogenezi nádorových buněk, a proto poskytuje výhodu v růstu i přežití buňky.

Adaptace a odolnost vůči drogám

Rovněž bylo pozorováno, že metabolický fenotyp nádorových buněk se mění tak, aby se přizpůsobil převládajícím místním podmínkám. Některé mastné kyseliny byly spojeny, aby získaly rezistenci proti některým lékům proti rakovině. Syntáza mastných kyselin (FASN), bylo zjištěno, že klíčový komplex katalyzující syntézu mastných kyselin je spojen se získaným docetaxel, trastuzumab a adriamycin rezistence u rakoviny prsu. Podobná rezistence byla nalezena u vnitřního gemcitabinu a radiační rezistence u rakoviny pankreatu. Glutaminolýza je propojen s cisplatina rezistence aktivací signalizace mTORC1 u rakoviny žaludku.[20]

Metabolické biomarkery nádorů

NADPH hraje důležitou roli jako antioxidant snížením reaktivního kyslíku produkovaného během rychlé buněčné proliferace. Ukázalo se, že útlum PPP by tlumil produkci NADPH v rakovinných buňkách, což by vedlo ke snížení makromolekulární biosyntézy a způsobilo by to, že transformované buňky jsou zranitelné poškození způsobené volnými radikály. Tímto způsobem by byla vyloučena výhoda poskytnutá expresí PKM2. V předklinických studiích vykazovaly léky jako 6-amino-nikotinamid (6-AN), který inhibuje G6P dehydrogenázu, enzym, který iniciuje PPP, protinádorové účinky u leukémie, glioblastom a rakovina plic buněčné linie.[21]

Cyklosporin inhibuje TOR a používá se jako účinné imunosupresivum. Kyselina mykofenolová inhibuje IMPDH a pyrimidin biosyntéza a klinicky se používá jako imunosupresivum. Obě látky také vykazují protinádorové účinky ve studiích na zvířatech.[9] Metabolity jako např Alanin, Nasycené lipidy, Glycin, Laktát, myo-Inositol, Nukleotidy, Polynenasycené mastné kyseliny a Taurin jsou považovány za potenciální biomarkery v různých studiích.[22]

Glutaminolýza

Použití aminokyseliny glutamin jako zdroj energie usnadňuje vícestupňový katabolismus glutaminu nazývaný glutaminolýza. Tato energetická cesta je u rakoviny zvýšena, což může představovat terapeutický cíl, protože se předpokládá, že rakovinné buňky jsou více závislé na glutaminu než zdravé buňky.[23] To platí zejména pro specifické typy nádorů, které jsou metabolicky dysregulované, jako jsou maligní nádory na mozku (tj. glioblastom ), které nesou mutace v IDH1 gen. Tyto nádory používají glutamin nebo strukturně příbuznou aminokyselinu glutamát jako zdroj energie a chemotaktický senzor v mozku, což zvyšuje jejich malignitu a může vysvětlovat, proč tyto nádory rostou tak invazivně. [9] [10]

Reference

  1. ^ Vermeersch, Kathleen A .; Styczynski, Mark P. (2013). „Aplikace metabolomiky ve výzkumu rakoviny“. J. Carcinog. 12 (9): 9. doi:10.4103/1477-3163.113622. PMC  3709411. PMID  23858297.
  2. ^ Mazurek, S .; Eigenbrodt E. (březen – duben 2003). "Nádor metabolome". Protinádorový výzkum. 23 (2A): 1149–1154. PMID  12820363.
  3. ^ Warburg O (1956). "O původu rakovinných buněk". Věda. 123 (3191): 309–314. doi:10.1126 / science.123.3191.309. PMID  13298683.
  4. ^ Hanahan, Douglas; Weinberg, Robert A. (březen 2011). „Charakteristické znaky rakoviny: příští generace“. Buňka. 144 (5): 646–674. doi:10.1016 / j.cell.2011.02.013. PMID  21376230.
  5. ^ A b C d E F G Cairns, Rob A .; Harris, Isaac S .; Mak, Tak W. (2011). "Regulace metabolismu rakovinných buněk". Nat Rev Cancer. 11 (2): 85–95. doi:10.1038 / nrc2981. PMID  21258394. S2CID  8891526.
  6. ^ Carmeliet P, Dor Y, Herbert JM, Fukumura D, Brusselmans K, Dewerchin M, Neeman M, Bono F, Abramovitch R, Maxwell P, Koch CJ, Ratcliffe P, Moons L, Jain RK, Collen D, Keshert E, Keshet E , et al. (1998). „Role HIF-1 alfa při hypoxií zprostředkované apoptóze, buněčné proliferaci a nádorové angiogenezi“. Příroda. 394 (6692): 485–490. doi:10.1038/28867. PMID  9697772. S2CID  4419118.
  7. ^ Semenza, G.L. (2012). „Hypoxií indukovatelné faktory ve fyziologii a medicíně“. Buňka. 148 (3): 399–408. doi:10.1016 / j.cell.2012.01.021. PMC  3437543. PMID  22304911.
  8. ^ Semenza, G.L. (2010). „HIF-1: Upstream and downstream of rakovinového metabolismu“. Curr Opin Genet Dev. 20 (1): 51–56. doi:10.1016 / j.gde.2009.10.009. PMC  2822127. PMID  19942427.
  9. ^ A b C d Dang, Chi V. (2012). „Vazby mezi metabolismem a rakovinou“. Geny a vývoj. 26 (9): 877–890. doi:10.1101 / gad.189365.112. PMC  3347786. PMID  22549953.
  10. ^ Khandekar, MJ; Cohen P .; Spiegelman BM. (2011). "Molekulární mechanismy vývoje rakoviny u obezity". Nat Rev Cancer. 11 (12): 886–895. doi:10.1038 / nrc3174. PMID  22113164. S2CID  1978204.
  11. ^ Guertin, D. A; Sabatini, D. M. (leden 2007). "Definování role mTOR v rakovině". Rakovinová buňka. 12 (1): 9–22. doi:10.1016 / j.ccr.2007.05.008. PMID  17613433.
  12. ^ Mathupala, S. P .; Heese, C .; Pedersen, P. L. (1997). "Katabolismus glukózy v rakovinných buňkách. Promotor hexokinázy typu II obsahuje funkčně aktivní prvky odezvy pro tumor supresor p53". J. Biol. Chem. 272 (36): 22776–22780. doi:10.1074 / jbc.272.36.22776. PMID  9278438.
  13. ^ Papandreou I, Cairns RA, Fontana L, Lim AL, Denko NC (2006). „HIF-1 zprostředkovává adaptaci na hypoxii aktivním snižováním spotřeby kyslíku v mitochondriích“. Buněčný metabolismus. 3 (3): 187–197. doi:10.1016 / j.cmet.2006.01.012. PMID  16517406.
  14. ^ Kim, J. W .; Tchernyshyov, I .; Semenza, G. L .; Dang, C. V. (2006). „HIF-1 zprostředkovaná exprese pyruvátdehydrogenázové kinázy: metabolický přechod vyžadovaný pro buněčnou adaptaci na hypoxii“. Buněčný metabolismus. 3 (3): 177–185. doi:10.1016 / j.cmet.2006.02.002. PMID  16517405.
  15. ^ Mazurek, S .; Boschek, C. B .; Hugo, F .; Eigenbrodt, E. (2005). "Pyruvát kináza typu M2 a její role v růstu a šíření nádoru". Semin. Cancer Biol. 15 (4): 300–308. doi:10.1016 / j.semcancer.2005.04.009. PMID  15908230.
  16. ^ Vander Heiden, M. G .; Cantley, L. C .; Thompson, C. B. (2009). „Pochopení Warburgova efektu: metabolické požadavky buněčné proliferace“. Věda. 324 (5930): 1029–1033. doi:10.1126 / science.1160809. PMC  2849637. PMID  19460998.
  17. ^ Fang, M .; et al. (2010). „ER UDPase ENTPD5 podporuje N-glykosylaci proteinu, Warburgův efekt a proliferaci v dráze PTEN“. Buňka. 143 (5): 711–724. doi:10.1016 / j.cell.2010.10.010. PMID  21074248. S2CID  11891493.
  18. ^ Parsons, D. W .; et al. (2008). „Integrovaná genomová analýza lidského multiformního glioblastomu“. Věda. 321 (5897): 1807–1812. doi:10.1126 / science.1164382. PMC  2820389. PMID  18772396.
  19. ^ Mardis, E. R .; et al. (2009). "Opakující se mutace nalezené sekvenováním genomu akutní myeloidní leukémie". N. Engl. J. Med. 361 (11): 1058–1066. doi:10.1056 / NEJMoa0903840. PMC  3201812. PMID  19657110.
  20. ^ Zhao, Y; et al. (2013). „Cílení na buněčný metabolismus za účelem zlepšení léčby rakoviny“. Buněčný metabolismus. 4 (3): e532. doi:10.1038 / cddis.2013.60. PMC  3613838. PMID  23470539.
  21. ^ Budihardjo, I. I; et al. (1998). „6-Aminonikotinamid senzibilizuje buněčné linie lidských nádorů na cisplatinu“. Clin. Cancer Res. 4 (1): 117–130. PMID  9516960.
  22. ^ Griffin, Julian L .; Shockcor, John P. (2004). "Metabolické profily rakovinných buněk". Nature Reviews Cancer. 4 (7): 551–561. doi:10.1038 / nrc1390. PMID  15229480. S2CID  527894.
  23. ^ Chen, JQ; Russo, J (prosinec 2012). „Dysregulace transportu glukózy, glykolýzy, TCA cyklu a glutaminolýzy onkogeny a nádorovými supresory v rakovinných buňkách“. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Recenze na rakovinu. 1826 (2): 370–84. doi:10.1016 / j.bbcan.2012.06.004. PMID  22750268.

externí odkazy