Glutaminolýza - Glutaminolysis

Glutaminolýza (glutamin + -lýza ) je řada biochemických reakcí, kterými se aminokyselina glutamin je lyžoval na glutamát, aspartát, CO₂, pyruvát, laktát, alanin a citrát.^{[1][2][3][4][5][6][7][8][9][10][11][12][13][14][15][16][17][18][19][20]}

Glutaminolytická cesta

Glutaminolýza částečně získává reakční kroky z cyklus kyseliny citronové a malát-aspartát raketoplán.

Reakční kroky od glutaminu po α-ketoglutarát

Konverze aminokyseliny glutaminu na α-ketoglutarát probíhá ve dvou reakčních krocích:

Konverze glutaminu na α-ketoglutarát

1. Hydrolýza aminoskupiny glutaminu za vzniku glutamátu a amonný Katalyzující enzym: glutamináza (EC 3.5.1.2)

2. Glutamát může být vylučován nebo může být dále metabolizován na α-ketoglutarát.

Pro přeměnu glutamátu na α-ketoglutarát jsou možné tři různé reakce:

Katalyzující enzymy:

• glutamát dehydrogenáza (GlDH), EC 1.4.1.2
• glutamát pyruvát transamináza (GPT), nazývaný také alanin transamináza (ALT), EC 2.6.1.2
• glutamát oxaloacetát transamináza (GOT), nazývaný také aspartát transamináza (AST), EC 2.6.1.1 (složka malátového aspartátového raketoplánu)

Rekrutované reakční kroky cyklu kyseliny citronové a malát aspartátového člunku

Glutaminolytická cesta. Legenda k obrázku: modrá barva = reakční kroky cyklu kyseliny citrónové; hnědá barva = reakční kroky malát-aspartátového raketoplánu; zelená barva = nadměrně exprimované enzymy v nádorech. 1 = glutamináza, 2 = GOT, 3 = α-ketoglutarát dehydrogenáza, 4 = sukcinát dehydrogenáza, 5 = fumaráza, 6 = malát dehydrogenáza, 7a = cytosolický jablečný enzym, 7b = mitochondriální jablečný enzym, 8 = citrát syntáza, 9 = akonitáza, 10 = laktátdehydrogenáza

• α-ketoglutarát + NAD⁺ + CoASH → sukcinyl-CoA + NADH + H⁺ + CO₂

katalyzující enzym: komplex α-ketoglutarát dehydrogenázy

• sukcinyl-CoA + GDP + P_i → sukcinát + GTP

katalyzující enzym: sukcinyl-CoA-syntetáza, EC 6.2.1.4

• sukcinát + FAD → fumarát + FADH₂

katalyzující enzym: sukcinát dehydrogenáza, EC 1.3.5.1

• fumarát + H₂O → malát

katalyzující enzym: fumaráza, EC 4.2.1.2

• malát + NAD⁺ → oxaloacetát + NADH + H⁺

katalyzující enzym: malát dehydrogenáza, EC 1.1.1.37 (složka malát aspartátového raketoplánu)

• oxaloacetát + acetyl-CoA + H₂O → citrát + CoASH

katalyzující enzym: citrát syntáza, ES 2.3.3.1

Reakční kroky od malátu po pyruvát a laktát

Konverze malátu na pyruvát a laktát je katalyzována

• Malát dekarboxyláza závislá na NAD (P) (jablečný enzym; EC 1.1.1.39 a 1.1.1.40) a
• laktátdehydrogenáza (LDH; EC 1.1.1.27)

podle následujících rovnic:

• malát + NAD (P)⁺→ pyruvát + NAD (P) H + H⁺ + CO₂
• pyruvát + NADH + H⁺ → laktát + NAD⁺

Intracelulární rozčlenění glutaminolytické dráhy

Reakce glutaminolytické dráhy probíhají částečně v mitochondriích a do jisté míry v cytosolu (srovnej metabolické schéma glutaminolytické dráhy).

Glutaminolýza: důležitý zdroj energie v nádorových buňkách

Glutaminolýza probíhá ve všech proliferujících buňkách,^[21] jako lymfocyty, thymocyty, kolonocyty, adipocyty a zejména v nádor buňky.^{[1][2][3][4][5][6][7][8][10][11][12][13][14][16][18][19][22]} V nádorových buňkách je cyklus kyseliny citronové zkrácen kvůli inhibici enzymu akonitáza (EC 4.2.1.3) vysokými koncentracemi reaktivní formy kyslíku (ROS)^[23][24] Akonitáza katalyzuje přeměnu citrátu na isocitrát. Na druhé straně nádorové buňky nadměrně exprimují glutaminázu závislou na fosfátu a malát dekarboxylázu závislou na NAD (P),^{[9][25][26][27][28]} které v kombinaci se zbývajícími reakčními kroky cyklu kyseliny citronové z α-ketoglutarátu na citrát propůjčují možnost nové cesty výroby energie, degradaci aminokyseliny glutamin na glutamát, aspartát, pyruvát CO₂, laktát a citrát.

kromě glykolýza v nádorových buňkách je glutaminolýza dalším hlavním pilířem výroby energie. Vysoké koncentrace extracelulárního glutaminu stimulují růst nádoru a jsou nezbytné pro transformaci buněk.^[27][29] Na druhé straně redukce glutaminu koreluje s fenotypovým a funkčním diferenciace buněk.^[30]

Energetická účinnost glutaminolýzy v nádorových buňkách

• jeden ATP přímou fosforylací HDP
• dva ATP z oxidace FADH₂
• tři ATP najednou pro NADH + H⁺ vznikající při reakci α-ketoglutarátdehydrogenázy, malátdehydrogenázové reakci a malát dekarboxylázové reakci.

Kvůli nízkým aktivitám glutamát dehydrogenázy a glutamát pyruvát-transaminázy dochází v nádorových buňkách k přeměně glutamátu na alfa-ketoglutarát hlavně prostřednictvím glutamát-oxaloacetát-transaminázy.^[5][31]

Výhody glutaminolýzy v nádorových buňkách

• Glutamin je nejhojnější aminokyselinou v plazmě a dalším zdrojem energie v nádorových buňkách, zejména když je produkce glykolytické energie nízká kvůli vysokému množství dimerní forma M2-PK.
• Glutamin a jeho produkty degradace glutamát a aspartát jsou prekurzory nukleová kyselina a serin syntéza.
• Glutaminolýza je necitlivá na vysoké koncentrace reaktivních forem kyslíku (ROS).^{[Citace je zapotřebí ]}
• Kvůli zkrácení cyklu kyseliny citronové množství acetyl-CoA infiltrovaný v cyklu kyseliny citronové je nízký a acetyl-CoA je k dispozici pro syntézu de novo mastné kyseliny a cholesterol. Mastné kyseliny mohou být použity pro syntézu fosfolipidů nebo mohou být uvolňovány.^[32]
• Mastné kyseliny představují efektivní prostředek pro skladování vodíku. Uvolňování mastných kyselin je proto účinným způsobem, jak se zbavit cytosolického vodíku produkovaného v glykolytiku glyceraldehyd-3-fosfátdehydrogenáza (GAPDH; EC 1.2.1.9) reakce.^[33]
• Glutamát a mastné kyseliny jsou imunosupresivní. Uvolňování obou metabolitů může chránit nádorové buňky před imunitními útoky.^[34][35][36]
• Bylo diskutováno, že směs glutamátu může řídit endergonickou absorpci dalších aminokyselin systémem ASC.^[17]
• Glutamin lze převést na citrát bez produkce NADH, čímž se oddělí produkce NADH od biosyntézy.^[21]

Viz také

cyklus kyseliny citronové,malát-aspartát raketoplán

Reference

externí odkazy

• Glutaminolytická cesta