SBK3 - SBK3

SBK3
Identifikátory
AliasySBK3Člen rodiny kináz vázajících doménu SGK110, SH3 3
Externí IDMGI: 2685924 HomoloGene: 82595 Genové karty: SBK3
Umístění genu (člověk)
Chromozom 19 (lidský)
Chr.Chromozom 19 (lidský)[1]
Chromozom 19 (lidský)
Genomic location for SBK3
Genomic location for SBK3
Kapela19q13,42Start55,540,656 bp[1]
Konec55,545,543 bp[1]
Ortology
DruhČlověkMyš
Entrez

100130827

381835

Ensembl

ENSG00000231274

ENSMUSG00000085272

UniProt

P0C264

P0C5K0

RefSeq (mRNA)

NM_001199824

NM_001200041

RefSeq (protein)

NP_001186753

NP_001186970

Místo (UCSC)Chr 19: 55,54 - 55,55 MbChr 7: 4,97 - 4,97 Mb
PubMed Vyhledávání[3][4]
Wikidata
Zobrazit / upravit člověkaZobrazit / upravit myš

Člen rodiny SH3 vazebných domén SH3 je enzym, který je u lidí kódován SBK3 gen (také známý jako SGK110).[5] SBK3 je členem serin / threonin protein kináza rodina.[6] Je známo, že protein SBK3 vykazuje zejména aktivitu transferázy fosfotransferáza aktivita a aktivita tyrosinkinázy.[7] Je dobře konzervovaný v savčích organismech a má dva paralogy: SBK1 a SBK2.[8]

Gen

SBK3 se nachází na záporném řetězci chromozomu 19 u lidí: 19q13.42.[9] Jeho referenční izoforma se skládá z 4 985 bází. Mezi blízké geny patří SBK2, paralog do SBK3, stejně jako SSC5D, ZNF579, a FIZ1.[10]

Přepisy

SBK3 má pět exony; do konečného přepisu mRNA jsou však zahrnuty pouze čtyři.[11] SBK3 bylo zjištěno, že jeden má izoforma mimo jeho typický přepis. Referenční izoforma nezahrnuje exon 2 a izoforma X1 nezahrnuje exon 1.[12]

PřepisPřístupové čísloDélka bílkovin
OdkazNM_001199824359 aa
Isoform X1XM_011526298384 aa

Protein

Obecné vlastnosti

SBK3 referenční protein má předpokládanou molekulovou hmotnost 38,5 kDa a izoelektrický bod 4,71 pl.[13] SBK3 má významně vyšší přítomnost prolinových aminokyselin než většina proteinů, což odpovídá jeho složení, které je bohaté na prolin a překlenuje zbytky 189-278.[14] Přesnou funkci této oblasti bohaté na prolin v SBK3 je třeba ještě určit; předchozí výzkum však uvádí, že je to oblast, ve které se doména SH3 interagujících proteinů váže na SBK3.[15]

Primární sekvence

Jak již bylo uvedeno, SBK3 referenční protein je tvořen 359 aminokyseliny. Polypeptidový řetězec, který je výsledkem překlad z SBK3 do proteinu SBK3 je uvedeno níže. Nekánonický polyadenylační signál ‚TATAAA 'se nalézá 622 bází po proudu od stop kodonu.[16]

Koncepční překlad referenčního proteinu SBK3. Vysoce konzervované aminokyseliny v celém ortologu jsou zobrazeny tučně. Anotace zdůrazňují jeho polypeptidovou sekvenci, spojení exon-exon, umístění transkripčních / translačních prvků, domény, motivy a posttranslační modifikace.

Domény

SBK3 má velkou konzervovanou katalytickou doménu specifickou pro nadrodinu proteinových kináz.[17] Devatenáct vazebných míst ATP nalezených v paralogu SBK3, SBK1, je v SBK3 konzervováno. Tyrosinový motiv existuje v SBK3 (zbytky 44-233) a bylo zjištěno, že překrývá konzervovanou doménu nadrodiny proteinových kináz (zbytky 49-208).[18] Předpokládá se, že aktivní místo (ACT) SBK3 překlenuje zbytky 159-171.[19] Analýza napříč programy odhalila předpokládané transmembránová doména (TMD) přibližně překlenující zbytky 224-240.[20][21][22][23][24][25][26] Předpokládá se, že SUMO-interagující motiv (SIM) bude pokrývat zbytky 298-302.[27]

Domény
Ilustrace predikovaných domén, motivů a posttranslačních modifikací SBK3.
TMD
Vizuální zobrazení předpovězené transmembránové domény SBK3 vytvořené pomocí Protter.[28]

Sekundární struktura

Výsledky křížové analýzy sekundární struktury SBK3. Alfa šroubovice jsou červené a beta listy modré.

Analýza napříč programy předpověděla, že sekundární struktura SBK3 bude sestávat z osmi alfa helixy a dva beta listy.[29][30][31][32][33]

Předpovězená terciární struktura pro SBK3 vytvořená prostřednictvím I-TASSER.

Terciární struktura

Předpokládá se, že předpovězená terciární struktura SBK3 má mnoho alfa-šroubovic a několik beta-listů, čímž se přizpůsobuje předchozím předpovědím sekundární struktury.[34] Homologické proteiny byly analyzovány za účelem identifikace strukturních podobností. Podle PHYRE2, Sekvence SBK3 je podobná sekvenci F řetězce podjednotky α IκB kináza (73% pokrytí dotazu, 24% shodné), který je zapojen do upstream NF-kB kaskáda přenosu signálu.[35] Podle ŠVÝCARSKÝ MODEL, Sekvence SBK3 je z 30% podobná mitogenem aktivované proteinkináze 8 (MAPK8 ).[36]

Ligandová vazba

1JC ligand Předpokládá se interakce s proteinem SBK3 (97% spolehlivost).[37] Tento ligand je funkčně anotován tak, že se váže na receptorovou tyrosinkinázu zvanou receptor pro růstový faktor hepatocytů.[38]

Nařízení

Regulace úrovně genu

Přepis zahájený vylepšovačem

Umístění SBK3 promotor a přidružený enhancer se shodují s konceptem transkripce iniciované enhancerem, protože se jejich sekvence, jak se nacházejí na 19. chromozomu, překrývají. Nedávné studie ukázaly, že enhancery mohou někdy iniciovat transkripci; funkční role iniciace transkripce zesilovači však ještě není definována.[39]

ŽivelIdentifikátorPočáteční umístěníZastavit polohuDélka
PromotérGXP_898890555544824555461201296 bp
VylepšovačGH19J05554455544907555510566149 bp

Tkáňový výraz

Celkově, SBK3 má nízkou expresi, protože je exprimována pouze na 4,6% průměrného lidského genu.[40] SBK3 nejvyšší úrovně exprese jsou v lidské srdeční svalové tkáni, ale bylo také zjištěno, že je exprimována v tkáni kosterního svalstva.[41][42] Během vývoje lidského plodu je exprese nejvyšší v plicích po 17 týdnech.[43] U myší SBK3 je označen jako mající zkreslenou expresi primárně v dospělé srdeční tkáni, za kterou následuje dospělá plicní tkáň.[44] U myšího embrya však neexistují žádné známky zkreslené exprese.[45] V prasečích mozcích bylo prokázáno, že sítnice má nejvyšší hladinu SBK3 výraz.[46]

Podmíněný výraz

Nový podmíněný nebulin knockout model myši odhalil nárůst v SBK3 výraz ve svalech quadricep a soleus.[47] Myši v této studii se narodily s vysokou hladinou nebulinu v kosterním svalu, ale exprese nebulinu rychle poklesla během několika týdnů po narození. Tato studie zjistila, že knockoutované myši, které přežily do dospělosti, zaznamenaly přechod typu vlákna na oxidační typy. Tudíž, SBK3 Bylo zjištěno, že exprese se zvyšuje ve kvadricepčních a soleusových svalech myší s podmíněným knockoutem pro nebuliny.

Regulace úrovně přepisu

miRNA cílení

Ve své 3'UTR, SBK3 se předpokládá, že bude terčem čtyř miRNA: hsa-miR-637, hsa-miR-6077, hsa-miR-6760-5p a hsa-miR-1291.[48] Všechny čtyři miRNA jsou konzervovány u primátů a je identifikováno, že se na ně váží kmenová smyčka struktury nalezené v 3 'UTR.[49]

Regulace hladiny bílkovin

Posttranslační úpravy

Obrázek zobrazující místa, kde se předpokládá, že SBK3 podstoupí fosforylaci, O-GlcNAc, SUMOylaci a C-mannosylaci.

SBK3 má 29 navržených fosforylace místa na různých zbytcích serinu, threoninu a tyrosinu.[50] O-GlcNAc Předpokládá se výskyt u pěti threoninů a jednoho serinu.[51] SUMOylace měl se vyskytovat ve dvou lysinových zbytcích: K165 a K347; mezi zbytky 298-302 byl nalezen SUMO-interagující motiv.[52] U SBK3 se také předpokládá, že podstoupí C-mannosylaci v singulárním zbytku tryptofanu: W258.[53]

Subcelulární lokalizace

Při použití protilátek bylo pozorováno, že se SBK3 lokalizuje do mitochondrií.[54] PSORT kPredikce -NN určila, že u SBK3 byla pravděpodobnost lokalizace do mitochondrií 39,1% a lokalizace do cytoplazmy 21,7%.[55] Reinhardtova metoda předpověděla lokalizaci SBK3 pomocí cytoplazmy se skóre spolehlivosti 89.[56] Ne signální peptid byl nalezen v SBK3.[57] K úplnému pochopení jeho subcelulární lokalizace je nutná další analýza chování SBK3 v buňce.

Homologie / evoluce

Paralogy

Jak již bylo uvedeno, SBK3 má dva paralogy: SBK1 a SBK2.[58]

GenPřístupové čísloIdentita sekvence (%)
SBK1NP_001019572.141.98
SBK2NP_001357025.138.87

Ortology

Bylo zjištěno, že má celkem 141 organismů ortology s SBK3 gen, z nichž všechny jsou čelistní obratlovci. Z těchto 141 ortologů je 121 z nich savci. SBK3 se nenachází u obojživelníků.[59]

DruhBěžné jménoPřístupové čísloDélkaIdentita sekvence (%)Sekvenční podobnost (%)Datum odchylky
Homo sapiensČlověkNP_001186753.1359 aa1001000 MYA
Macaca mulattaOpice RhesusXP_014980441.2358 aa96.798.629,44 MYA
Gopherus evgoodeiŽelvaXP_030400222387 aa45.558.5312 MYA
Haliaeetus leucocephalusOrel bělohlavýXP_010568394353 aa42.554.7312 MYA
Callorhinchus miliiGhostsharkXP_007887001383 aa31.243.6473 MYA

Fylogeneze

SBK3 lišily se od chrupavčitých ryb přibližně před 400 lety, ptáků a plazů přibližně před 300 miliony let, savců jiných než primátů před přibližně 90 miliony let. K odchylkám od primátů došlo naposledy před devíti miliony let.[60]

Funkce

Statisticky se předpokládá, že SBK3 se bude podílet na organizaci sarkomérů, regulaci svalové relaxace, sestavování srdečních myofibril a regulaci kontrakce srdečního svalu regulací uvolňování sekvestrovaných iontů vápníku.[61] Funkci SBK3 však vědecká komunita ještě musí dobře pochopit.

Interagující proteiny

Vazebná místa pro transkripční faktor

SBK3 promotorová oblast byla analyzována za účelem identifikace predikovaných vazebných míst transkripčního faktoru (TFBS), která měla vysoké skóre podobnosti matrice, těsnou blízkost počátečního místa transkripce (TSS), vysokou konzervaci u primátů a / nebo jsou Protein vázající TATA (TBP). Mezi zachované zájmové rodiny matice patří KLFS a savčí transkripční represor (RBPF), protože oba se týkají srdeční diferenciace a funkce.[62][63][64]

Předpokládaný TFBS zapnutý SBK3 promotor s vysokým skóre podobnosti matice, těsnou blízkostí k TSS, vysokou konzervací u primátů a / nebo TBP.

Interakce protein-protein

Podle STRING, SBK3 interaguje s FAM86B1, TBCK, POMK, DNPEP, TEX14, PKDCC a TM6SF1.[65] Mnoho z těchto proteinů je spojeno s formou aktivity kinázy. Podle Menthy SBK3 interaguje s SMAD3, MBD3L2, Q494R0, SNRNP35, A8MTQ0, AIMP2, DMAP1, EXOSC2, TNNT1, GATAD2B a Q8WUT1.[66] SMAD3 je podtyp regulovaný receptorem SMAD, u kterého je prokázáno, že má vysoce konzervovaný TFBS v SBK3 s vysokým skóre podobnosti matice.

Mentha
Menthovy předpokládané interakce protein-protein pro SBK3 (P0C264).
TĚTIVA
TĚTIVA předpokládané interakce protein-protein pro SBK3.

Klinický význam

SBK3 bylo prokázáno, že je obohacen hemostáza a signální transdukční dráhy.[67] Navíc, a GWAS studie zdůraznila významnou souvislost mezi SBK3 a neurčenými psychiatrickými, kognitivními a behaviorálními rysy.[68] U biopsií ledvin lupus, SBK3 bylo prokázáno, že má negativní korelaci s výrazem CD3 a CD4 Receptory T-buněk.[69] Ve studii porovnávající primární nádory a metastatické nádory z ledviny bylo zjištěno, že tento gen má alespoň dvojnásobné zvýšení exprese v metastazujících nádorech.[70] Studie farmakologického profilování identifikovala SBK3 jako inhibitor fostamanibu, léčivého přípravku pro vzácná onemocnění revmatoidní artritida a imunitní trombocytopenická purpura.[71]

Reference

  1. ^ A b C GRCh38: Vydání souboru 89: ENSG00000231274 - Ensembl, Květen 2017
  2. ^ A b C GRCm38: Vydání souboru 89: ENSMUSG00000085272 - Ensembl, Květen 2017
  3. ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  4. ^ „Myš PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  5. ^ „SBK3 Gene“. Genové karty.
  6. ^ „SBK3“. NCBI Gene. NCBI.
  7. ^ „SBK3 Gene“. Genové karty. Citováno 27. dubna 2020.
  8. ^ „SBK3“. NCBI Gene. NCBI. Citováno 27. dubna 2020.
  9. ^ „SBK3 Gene“. Genové karty. Citováno 27. dubna 2020.
  10. ^ „SBK3“. NCBI Gene. NCBI.
  11. ^ „SBK3 Gene“. Genové karty.
  12. ^ „SBK3“. NCBI Gene. NCBI.
  13. ^ „Compute pI / Mw“. EXPASY.
  14. ^ „SAPS“. EMBL-EBI.
  15. ^ Pollard T, Earnshaw W, Lippincott-Schwartz J, Johnson G (30. listopadu 2016). Buněčná biologie (3. vyd.). Elsevier.
  16. ^ Kalkatawi M, Rangkuti F, Schramm M, Jankovic BR, Kamau A, Chowdhary R a kol. (Červen 2013). „Dragon PolyA Spotter: prediktor poly (A) motivů v sekvencích lidské genomové DNA“. Bioinformatika. 29 (11): 1484. doi:10.1093 / bioinformatika / btt161. PMID  23616439.
  17. ^ „SBK3“. NCBI Gene. NCBI.
  18. ^ „MOTIF Search“. Vyhledávání MOTIF.
  19. ^ "Motif Scan". Skenování motivu. EXPASY.
  20. ^ "Fobius". Fobius.
  21. ^ „Predikce transmembránových oblastí a orientace“. TMpred. EXPASY.
  22. ^ „Phyre2“. Phyre2.
  23. ^ "PSIPRED". PSIPRED. Katedra informatiky UCL: skupina bioinformatiky.
  24. ^ „Nástroj pro předpověď predikce subcelulární lokalizace proteinů“. PSORT. GenScript.
  25. ^ Mitaku S, Hirokawa T. „SOSUI“. SOSUI.
  26. ^ Jones D. „Transmembránová predikční stránka SACS MEMSAT2“. SACS MEMSTAT2.
  27. ^ „Predikce SUMOylačních stránek a SUMO-vazebných motivů“. GPS-SUMO. GPS.
  28. ^ "Protter". Protter.
  29. ^ „Phyre2“. Phyre2.
  30. ^ "Prabi". Prabi.
  31. ^ Ashok, Kumar. „Server pro předpověď sekundární struktury Chou a Fasman“. CFSSP.
  32. ^ „Jpred4“. Jpred4.
  33. ^ „Ali2D“. MPI Bioinformatics Toolkit.
  34. ^ „I-TASSER“. I-TASSER. Zhang Lab. Citováno 21. dubna 2020.
  35. ^ „Phyre2“. Phyre2.
  36. ^ „ŠVÝCARSKÝ MODEL“. ŠVÝCARSKÝ MODEL. EXPASY.
  37. ^ „I-TASSER“. I-TASSER. Zhang Lab. Citováno 21. dubna 2020.
  38. ^ „BioLip“. Databáze vázající ligand-bílkoviny. Zhang Lab.
  39. ^ Tippens ND, Vihervaara A, Lis JT (leden 2018). „Přepis transkripce: co, kde, kdy a proč?“. Geny a vývoj. 32 (1): 1–3. doi:10.1101 / gad.311605.118. PMC  5828389. PMID  29440223.
  40. ^ „LOC100130827“. AceView. NCBI.
  41. ^ „SBK3“. NCBI Gene. NCBI. Citováno 27. dubna 2020.
  42. ^ "Atlas buněk". Atlas lidského proteinu.
  43. ^ „SBK3“. NCBI Gene. NCBI.
  44. ^ „SBK3“. NCBI Gene. NCBI.
  45. ^ "Gene Paint". Gene Paint.
  46. ^ "Atlas buněk". Atlas lidského proteinu.
  47. ^ Li F, Buck D, De Winter J, Kolb J, Meng H, Birch C a kol. (Září 2015). „Nedostatek nebulinu v dospělém svalu způsobuje sarkomérové ​​vady a změny troficity závislé na typu svalu: nové poznatky o nemalinské myopatii“. Lidská molekulární genetika. 24 (18): 5219–33. doi:10,1093 / hmg / ddv243. PMC  4550825. PMID  26123491.
  48. ^ "miRDB". miRDB.
  49. ^ "rozložit". rozložit.
  50. ^ „Server NetPhos 3.1“. Server NetPhos 3.1. Bioinformatika DTU.
  51. ^ „Server YinOYang 1.2“. Server YinOYang 1.2. Bioinformatika DTU.
  52. ^ „Predikce SUMOylačních stránek a SUMO-vazebných motivů“. GPS-SUMO. GPS.
  53. ^ „Server NetCGlyc 1.0“. Server NetCGlyc 1.0. Bioinformatika DTU.
  54. ^ "Atlas buněk". Atlas lidského proteinu.
  55. ^ „Predikce PSORT II“. Predikce PSORT II.
  56. ^ „Predikce PSORT II“.
  57. ^ "Fobius". Fobius.
  58. ^ „SBK3“. NCBI Gene. NCBI. Citováno 27. dubna 2020.
  59. ^ „SBK3“. NCBI Gene. NCBI. Citováno 27. dubna 2020.
  60. ^ „TimeTree“. TimeTree.
  61. ^ „SBK3“. OBLOUKY4. Citováno 27. dubna 2020.
  62. ^ „ElDorado“. Genomatix. Citováno 27. března 2020.
  63. ^ Pollak NM, Hoffman M, Goldberg IJ, Drosatos K (únor 2018). „Faktory podobné Krüppelovi: ochromující a neochromující metabolické dráhy“. JACC. Základy translační vědy. 3 (1): 132–156. doi:10.1016 / j.jacbts.2017.09.001. PMC  5985828. PMID  29876529.
  64. ^ Desjardins CA, Naya FJ (červen 2017). „Antagonistická regulace buněčného cyklu a diferenciační genové programy v neonatálních kardiomyocytech homologními transkripčními faktory MEF2“. The Journal of Biological Chemistry. 292 (25): 10613–10629. doi:10.1074 / jbc.M117.776153. PMC  5481567. PMID  28473466.
  65. ^ "TĚTIVA". TĚTIVA.
  66. ^ "Mentha". Mentha.
  67. ^ Wetherill L, Lai D, Johnson EC, Anokhin A, Bauer L, Bucholz KK a kol. (Červenec 2019). „Celomanomová asociační studie identifikuje lokusy spojené s odpovědností za závislost na alkoholu a drogách, která je spojena s variabilitou aktivity ventrálního striata související s odměnou u afroameričanů a Evropanů“. Geny, mozek a chování. 18 (6): e12580. doi:10,1111 / gbb.12580. PMC  6726116. PMID  31099175.
  68. ^ Wetherill, L., Lai, D., Johnson, E. C., Anokhin, A., Bauer, L., Bucholz, K. K., ... & Kramer, J. (2019). Celomanomová asociační studie identifikuje lokusy spojené s odpovědností za závislost na alkoholu a drogách, která je spojena s variabilitou aktivity ventrálního striata související s odměnou u afrických a evropských Američanů. Geny, mozek a chování, 18 (6), e12580.
  69. ^ Pamfil C, Makowska Z, De Groof A, Tilman G, Babaei S, Galant C a kol. (Prosinec 2018). „Intrarenální aktivace adaptivních imunitních efektorů je spojena s tubulárním poškozením a poruchou funkce ledvin u lupusové nefritidy“. Annals of the Revmatic Diseases. 77 (12): 1782–1789. doi:10.1136 / annrheumdis-2018-213485. PMC  6241616. PMID  30065042.
  70. ^ Zhao, Amy; Guru, Arjun; Guru, Sonpavde; Yang, Eddy; Li, Yufeng (2015). „Genová exprese u primárního a metastatického karcinomu ledvin k odhalení hybných sil metastáz a cílů pro vývoj léků“. Časopis pro imunoterapii rakoviny. 3. doi:10.1186 / 2051-1426-3-S2-P215.
  71. ^ Rolf MG, Curwen JO, Veldman-Jones M, Eberlein C, Wang J, Harmer A, et al. (Říjen 2015). „In vitro farmakologické profilování R406 identifikuje molekulární cíle, které jsou základem klinických účinků fostamatinibu“. Farmakologický výzkum a perspektivy. 3 (5): e00175. doi:10.1002 / prp2.175. PMC  4618646. PMID  26516587.