Osmotický systém perorálního podávání s řízeným uvolňováním - Osmotic-controlled release oral delivery system

54mg tableta Concerta, která využívá technologii OROS. 22% léčiva je obsaženo v červeném plášti, zatímco zbývajících 78% je rozděleno mezi dvě vrstvy léčiva s různou koncentrací. Tableta používá další tlačnou vrstvu, která se rozpíná, když voda vstupuje do tablety přes osmotickou membránu. Lék je vylučován laserem vyvrtaným otvorem viditelným na levé straně tablety.

The osmoticky řízený systém uvolňování ústy (OROS) je pokročilý řízené uvolnění orální systém podávání léků ve formě tuhého tableta s částečně propustnou vnější membránou a jednou nebo více malými laserem vyvrtané díry v něm. Jako tablet prochází tělem, voda je absorbována přes Semipermeabilní membrána přes osmóza a výsledný osmotický tlak se používá k aktivování aktivního lék laserem vyvrtaným otvorem (otvory) v tabletu a do gastrointestinální trakt. OROS je název ochranné známky vlastněný společností ALZA Corporation, která byla průkopníkem v používání osmotických pump pro orální podávání léků.[1][2][3]

Odůvodnění

Výhody a nevýhody

Osmotické uvolňovací systémy mají oproti jiným mechanismům s řízeným uvolňováním řadu hlavních výhod. Jsou výrazně méně ovlivňovány faktory, jako jsou pH, příjem potravy, GI pohyblivost a odlišné střevní prostředí. Použití osmotické pumpy k podávání léků má další inherentní výhody, pokud jde o kontrolu nad rychlostí podávání léků. To umožňuje mnohem přesnější dodávku léku po delší dobu, což vede k mnohem předvídatelnějšímu výsledku farmakokinetika. Osmotické uvolňovací systémy jsou však relativně komplikované, poněkud obtížně vyrobitelné a mohou způsobit podráždění nebo dokonce zablokování GI traktu v důsledku prodlouženého uvolňování dráždivých léčiv z nedeformovatelné tablety.[1][4][5][6][7][8][9]

Systémy orálního osmotického uvolňování

Jedna vrstva

Ilustrace různých komponent základní osmotické pumpy.

Elementární osmotická pumpa (EOP) byla vyvinuta společností ALZA v roce 1974 a byl prvním praktickým příkladem systému uvolňování léčiva na bázi osmotické pumpy pro orální použití.[1][2][10][11][12] Na trh byl uveden na začátku 80. let v Osmosinu (indomethacin ) a Acutrim (fenylpropanolamin ), ale neočekávaně závažné problémy s podrážděním GI a případy GI perforace vedlo ke stažení Osmosinu.[1]

Merck & Co. později vyvinul osmotickou pumpu s řízenou pórovitostí (CPOP) se záměrem řešit některé problémy, které vedly k stažení Osmosinu, novým přístupem k závěrečné fázi uvolňovacího mechanismu.[1] Na rozdíl od EOP neměl CPOP ve vnějším plášti žádný předem vytvořený otvor, z něhož by byl lék vyloučen. Místo toho byla semipermeabilní membrána CPOP navržena tak, aby při kontaktu s vodou vytvářela mnoho malých pórů, kterými by léčivo bylo vylučováno osmotickým tlakem. Póry se vytvářely použitím pH necitlivého vyluhovatelný nebo rozpustný přísada jako např sorbitol.[13]

Vícevrstvá

Ilustrace různých komponent osmotické pumpy Push-Pull.

EOP i CPOP byly relativně jednoduché konstrukce a byly omezeny neschopností dodávat špatně rozpustný léky.[1] To vedlo k vývoji další vnitřní "tlačné vrstvy" složené z materiálu (bobtnající polymer ), který by expandoval, protože absorboval vodu, která poté tlačila vrstvu léčiva (která obsahuje a viskózní polymer pro suspenzi špatně rozpustných léčiv) z výstupního otvoru kontrolovanou rychlostí.[1][4] Osmotické látky, jako jsou chlorid sodný, chlorid draselný nebo xylitol se přidávají jak do lékové, tak do tlačné vrstvy pro zvýšení osmotický tlak.[1][4][5] Původní design vyvinutý v roce 1982 vědci ALZA byl označen jako Push-Pull Osmotic Pump (PPOP) a Procardia XL (nifedipin ) byl jedním z prvních léků využívajících tento PPOP design.[1][2]

Animace ilustrující kompozici exteriéru a interiéru tabletu Concerta, design PSOP OROS.

Na počátku 90. let začal výzkumný program financovaný ALZA vyvíjet novou lékovou formu methylfenidát pro léčbu dětí s porucha pozornosti s hyperaktivitou (ADHD).[14] Methylfenidát je krátký poločas rozpadu vyžadovalo podávání více dávek každý den, aby se dosáhlo dlouhodobého pokrytí, což z něj dělá ideálního kandidáta na technologii OROS. Vícenásobný kandidát farmakokinetické profily byly hodnoceny a testovány ve snaze určit optimální způsob podání léku, což bylo obzvláště důležité vzhledem k záhadnému selhání stávající formulace methylfenidátu s prodlouženým uvolňováním (Ritalin SR) působit podle očekávání. Profil uvolňování (plochého) nultého řádu, který byl PPOP optimální při podávání, nedokázal udržet svoji účinnost v průběhu času, což naznačuje, že se během dne vytvořila akutní tolerance k methylfenidátu. To vysvětlovalo, proč byl Ritalin SR nižší než Ritalin IR dvakrát denně, a vedl k hypotéza že pro udržení klinického účinku je nutný vzestupný vzorec podávání léku. Zkoušky navržené k testování této hypotézy byly úspěšné a společnost ALZA následně vyvinula upravený design PPOP, který využíval potah methylfenidátu určený k okamžitému uvolnění a rychlému zvýšení sérových hladin, následovaný 10 hodinovým (vzestupným) dodáváním léčiva z modifikovaného PPOP design. Tento design se nazýval Push-Stick osmotická pumpa (PSOP) a kromě (nyní poměrně robustní) tlačné vrstvy se používaly dvě samostatné vrstvy léčiv s různými koncentracemi methylfenidátu.[1][14]

Ilustrace různých vnitřních komponent tabletu Concerta, design PSOP OROS.

Seznam léků OROS

Mezi léky OROS patří:[1][3][4][7]

Reference

  1. ^ A b C d E F G h i j k Malaterre, V; Ogorka, J; Lodžie, N; Gurny, R (listopad 2009). „Orální osmoticky řízené systémy: 30 let vývoje a klinického použití“. European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics. 73 (3): 311–23. doi:10.1016 / j.ejpb.2009.07.002. PMID  19602438.
  2. ^ A b C Theeuwes, F; Yum, SI; Haak, R; Wong, P (1991). "Systémy pro spouštěné, pulzní a programované podávání léků". Annals of the New York Academy of Sciences. 618 (1): 428–40. Bibcode:1991NYASA.618..428T. doi:10.1111 / j.1749-6632.1991.tb27262.x. PMID  2006800.
  3. ^ A b Conley, R; Gupta, SK; Sathyan, G (říjen 2006). „Klinické spektrum systému pro orální podávání s osmotickým řízeným uvolňováním (OROS), pokročilá forma pro orální podávání“. Současný lékařský výzkum a názory. 22 (10): 1879–92. doi:10.1185 / 030079906x132613. PMID  17022845.
  4. ^ A b C d Gupta, BP; Thakur, N; Jain, NP; Banweer, J; Jain, S (2010). „Osmoticky řízený systém podávání léků s přidruženými léky“. Journal of Pharmacy & Pharmaceutical Sciences. 13 (4): 571–88. doi:10.18433 / j38w25. PMID  21486532.
  5. ^ A b Verma, RK; Mishra, B; Garg, S (červenec 2000). "Osmoticky řízené orální podávání léků". Vývoj léčiv a průmyslová farmacie. 26 (7): 695–708. doi:10.1081 / DDDC-100101287. PMID  10872087.
  6. ^ van den Berg, G; van Steveninck, F; Gubbens-Stibbe, JM; Schoemaker, HC; de Boer, AG; Cohen, AF (1990). „Vliv potravy na biologickou dostupnost metoprololu ze systému OROS; studie u zdravých dobrovolníků“. Evropský žurnál klinické farmakologie. 39 (3): 315–6. doi:10.1007 / bf00315121. PMID  2257873.
  7. ^ A b Bass, DM; Prevo, M; Waxman, DS (2002). „Gastrointestinální bezpečnost nedeformovatelné perorální lékové formy s prodlouženým uvolňováním (OROS: retrospektivní studie“). Bezpečnost léčiv. 25 (14): 1021–33. doi:10.2165/00002018-200225140-00004. PMID  12408733.
  8. ^ Modi, NB; Wang, B; Hu, WT; Gupta, SK (leden 2000). „Vliv potravy na farmakokinetiku osmotického methylfenidátu HCl s řízeným uvolňováním u zdravých subjektů“. Biofarmaka a dispozice léčiv. 21 (1): 23–31. doi:10.1002 / 1099-081x (200001) 21: 1 <23 :: aid-bdd212> 3.0.co; 2-v. PMID  11038435.
  9. ^ Auiler, JF; Liu, K; Lynch, JM; Gelotte, CK (2002). „Vliv jídla na časnou expozici léku stimulanty s prodlouženým uvolňováním: výsledky studie Concerta, Adderall XR Food Evaluation (CAFE)“. Současný lékařský výzkum a názory. 18 (5): 311–6. doi:10.1185/030079902125000840. PMID  12240794.
  10. ^ Theeuwes, F (prosinec 1975). "Elementární osmotická pumpa". Journal of Pharmaceutical Sciences. 64 (12): 1987–91. doi:10,1002 / jps.2600641218. PMID  1510.
  11. ^ Eckenhoff, B; Yum, SI (duben 1981). „Osmotická pumpa: nový výzkumný nástroj pro optimalizaci lékových režimů“. Biomateriály. 2 (2): 89–97. doi:10.1016/0142-9612(81)90005-3. PMID  7248427.
  12. ^ Heimlich, KR (1983). "Vývoj přesného podávání léků". Současný lékařský výzkum a názory. 8 Suppl 2: 28–37. doi:10.1185/03007998309109821. PMID  6851623.
  13. ^ Haslam, John L .; Rork, Gerald S. "Řízené pórovitost osmotické čerpadlo". Patenty Google. Úřad pro patenty a ochranné známky Spojených států. Citováno 19. března 2016.
  14. ^ A b Swanson, J; Gupta, S; Lam, A; Shoulson, I; Lerner, M; Modi, N; Lindemulder, E; Wigal, S (únor 2003). „Vývoj nové formulace methylfenidátu jednou denně pro léčbu poruchy pozornosti / hyperaktivity: studie o koncepci a produktu. Archiv obecné psychiatrie. 60 (2): 204–11. doi:10.1001 / archpsyc.60.2.204. PMID  12578439.