Široce neutralizující protilátky proti HIV-1 - Broadly neutralizing HIV-1 antibodies
Obecně neutralizující HIV-1 Protilátky (bNAb) jsou neutralizující protilátky které neutralizují více virových kmenů HIV-1.[1] bNAb jsou jedinečné v tom, že cílí konzervovaný epitopy viru, což znamená, že virus může mutovat, ale cílené epitopy budou stále existovat.[2] Naproti tomu non-bNAb jsou specifické pro jednotlivé virové kmeny s jedinečnými epitopy. Objev bNAb vedl k důležité oblasti výzkumu, konkrétně k objevu vakcíny, nejen na ni HIV, ale také další rychle mutující viry jako Chřipka.
Vlastnosti
Následující tabulka ukazuje charakteristiky různých HIV-1 bNAb[3]
| Virový epitop | Vazebné vlastnosti protilátky | Protilátková klonální rodina | Rok zveřejněn |
| MPER z gp41 | Souvislá sekvence | 2F5 | 1992 |
| Souvislá sekvence | 4E10 | 1994 | |
| Souvislá sekvence | M66.6 | 2011 | |
| Souvislá sekvence | CAP206-CH12 | 2011 | |
| Souvislá sekvence | 10E8 l | 2012 | |
| V1V2-glykan | Peptidoglykan | PG9, PG16 | 2009 |
| Peptidoglykan | CH01–04 | 2011 | |
| Peptidoglykan | PGT 141–145 | 2011 | |
| Vnější doména glykan | Pouze glykan | 2G12 | 1994 |
| V3-glykan | Peptidoglykan | PGT121–123 | 2011 |
| Peptidoglykan | PGT125–131 | 2011 | |
| Peptidoglykan | PGT135–137 | 2011 | |
| Vazebné místo pro CD4 | Smyčka CDRH3 | b12 | 1991 |
| Smyčka CDRH3 | HJ16 | 2010 | |
| Smyčka CDRH3 | CH103–106 | 2013 | |
| Napodobuje CD4 prostřednictvím CDRH2 | VRC01–03 | 2010 | |
| Napodobuje CD4 prostřednictvím CDRH2 | VRC-PG04, 04b | 2011 | |
| Napodobuje CD4 prostřednictvím CDRH2 | VRC-CH30–34 | 2011 | |
| Napodobuje CD4 prostřednictvím CDRH2 | 3BNC117, 3BNC60 | 2011 | |
| Napodobuje CD4 prostřednictvím CDRH2 | NIH45–46 | 2011 | |
| Napodobuje CD4 prostřednictvím CDRH2 | 12A12, 12A21 | 2011 | |
| Napodobuje CD4 prostřednictvím CDRH2 | 8ANC131, 134 | 2011, 2015 | |
| Napodobuje CD4 prostřednictvím CDRH2 | 1NC9, 1B2530 | 2011, 2015 |
Online databáze jako bNAber a LANL neustále hlásit a aktualizovat objev nových bNAb HIV.
Historie HIV bNAb
V roce 1990 vědci identifikovali první HIV bNAb, mnohem silnější než jakákoli dříve známá protilátka. Popsali přesnou virovou složku, nebo epitop který spustil protilátku. Šest aminokyseliny na špičce povrchového proteinu HIV, gp120, byli zodpovědní. Ukázalo se, že první bNAb je klinicky irelevantní, ale v roce 1994 izoloval jiný tým bNAb, která fungovala na buňkách odebraných pacientům. Tato protilátka se připojila k "konzervované" části gp120, která přečká mnoho jejích mutací, a ovlivňuje 17/24 testovaných kmenů v nízkých dávkách. Byla objevena další bNAb, která působila na protein gp41 napříč mnoha kmeny. Protilátky k jejich aktivaci vyžadují antigeny, které nebyly původně identifikovány.[4]
Postupem času bylo izolováno více bNAb, zatímco klonování jednobuněčných protilátek umožnilo produkovat velké množství protilátek pro studium. Nízké hladiny bNAb se nyní vyskytují až u 25% pacientů s HIV. bNAb se vyvíjejí v průběhu let a akumulují přibližně třikrát více mutací než jiné protilátky.[4]
Do roku 2006 vědci identifikovali několik takzvaných „široce neutralizujících protilátek“ (bNAb), které fungovaly na více kmenech HIV. Analyzovali 1800 vzorků krve od lidí infikovaných HIV z Afriky, jižní Asie a Anglicky mluvící svět. Jednotlivě zkoumali 30 000 protilátek produkujících jednu ženu B buňky a izoloval dva, kteří byli schopni zastavit více než 70% ze 162 divergentních kmenů HIV v zavedení infekce. Od roku 2009 vědci identifikovali více než 50 bNAb HIV.[4] Integrovaný webový zdroj BNAber, soustředěný na široce neutralizující protilátky proti HIV-1, byl nedávno představen.[5]
V roce 2006 se Malawijec připojil ke studii během několika týdnů po nakažení. V průběhu roku opakovaně daroval krev, kterou vědci použili k vytvoření časové osy změn v jeho viru gp120, jeho protilátkové odpovědi a konečného vzniku bNAb. Vědci chtějí tento vývoj nasměrovat na jiné subjekty, aby dosáhli podobných výsledků. Screening masivních knihoven gp120 vedl k jedné, která silně vázala jak původní protilátku, tak zralou bNAb, která se z ní vyvinula. Dávat pacientům modifikovaný gp120, který obsahuje o něco více než epitop, na který obě protilátky cílí, může působit tak, že „připraví“ imunitní systém, následovaný posilovačem, který obsahuje trimovací hroty v nejpřirozenější možné konfiguraci. Stále se však zkoumá, zda by bNAb mohly zabránit infekci HIV.[4]
V roce 2009 vědci izolovali a charakterizovali první HIV bNAb pozorované za posledních deset let. Dva nejširší neutralizátory byly PGT151 a PGT152. Mohli zablokovat asi dvě třetiny velkého panelu kmenů HIV. Na rozdíl od většiny ostatních bNAb se tyto protilátky neváží na známé epitopy na Env nebo na podjednotkách Env (gp120 nebo gp41). Místo toho se připevňují k částem obou. Gp120 a gp41 se montují jako zastřihovač. Vazebné místo bNAbs se vyskytuje pouze na trimerové struktuře, formě Env, která napadá hostitelské buňky.[6]
V posledních letech došlo k nárůstu objevu HIV-1 bNAb.
Reference
- ^ Eroshkin, AM; LeBlanc, A; Weekes, D; et al. (Leden 2014). „bNAber: databáze široce neutralizujících protilátek proti HIV“. Nucleic Acids Res. 42 (Problém s databází): D1133–9. doi:10.1093 / nar / gkt1083. PMC 3964981. PMID 24214957..
- ^ Scheid, J. F .; Mouquet, H .; Feldhahn, N .; Seaman, M. S .; Velinzon, K .; Pietzsch, J .; Nussenzweig, M. C. (2009). „Široká rozmanitost neutralizujících protilátek izolovaných z paměťových B buněk u jedinců infikovaných HIV“. Příroda. 458 (7238): 636–40. Bibcode:2009 Natur.458..636S. doi:10.1038 / nature07930. PMID 19287373.
- ^ Mascola, JR; Haynes, BF (2013). „Protilátky neutralizující HIV-1: porozumění cestám přírody“. Immunol Rev. 254 (1): 225–44. doi:10.1111 / imr.12075. PMC 3738265. PMID 23772623.
- ^ A b C d Cohen, J. (2013). "Směřující ke slávě". Věda. 341 (6151): 1168–1171. Bibcode:2013Sci ... 341.1168C. doi:10.1126 / science.341.6151.1168. PMID 24030996.
- ^ „bnaber.org“. Archivovány od originál dne 2013-12-28. Citováno 2017-12-16.
- ^ „Vědci našli nový bod útoku na HIV pro vývoj vakcín“. výzkum a vývoj. 2014-04-24. Citováno 2016-06-11.