GAB2 - GAB2

GAB2
Protein GAB2 PDB 2VWF.png
Dostupné struktury
PDBHledání ortologu: PDBe RCSB
Identifikátory
AliasyGAB2, entrez: 9846, GRB2 asociovaný vazebný protein 2
Externí IDOMIM: 606203 MGI: 1333854 HomoloGene: 69067 Genové karty: GAB2
Umístění genu (člověk)
Chromozom 11 (lidský)
Chr.Chromozom 11 (lidský)[1]
Chromozom 11 (lidský)
Genomic location for GAB2
Genomic location for GAB2
Kapela11q14.1Start78,215,293 bp[1]
Konec78,418,348 bp[1]
Exprese RNA vzor
PBB GE GAB2 203853 s at fs.png
Další údaje o referenčních výrazech
Ortology
DruhČlověkMyš
Entrez

9846

14389

Ensembl

ENSG00000033327

ENSMUSG00000004508

UniProt

Q9UQC2

Q9Z1S8

RefSeq (mRNA)

NM_012296
NM_080491

NM_001162477
NM_010248

RefSeq (protein)

NP_036428
NP_536739

n / a

Místo (UCSC)Chr 11: 78,22 - 78,42 MbChr 7: 97,08 - 97,31 Mb
PubMed Vyhledávání[3][4]
Wikidata
Zobrazit / upravit člověkaZobrazit / upravit myš

Protein vázající se na GRB2 2 také známý jako GAB2 je protein že u lidí je kódován GAB2 gen.[5][6][7][8]

GAB2 je dokovací protein se zachovanou složenou doménou PH připojenou k membráně a velkou neuspořádanou oblastí, která hostí interakce se signálními molekulami. Je členem rodiny GAB / DOS lokalizované na vnitřní membráně buňky. Zprostředkovává interakci mezi receptorové tyrosinkinázy (RTK) a non-RTK receptory sloužící jako brána do buňky pro aktivaci SHP2, Fosfatidylinositol 3-kináza (PI3K), Grb2, ERK, a AKT a působí jako jeden z prvních kroků v těchto signálních drahách. Ukázalo se, že GAB2 je důležitý ve fyziologických funkcích, jako je růst kostní dřeně a srdeční funkce. GAB2 byl také spojován s mnoha nemocemi včetně leukémie a Alzheimerova choroba.

Objev

GAB proteiny byly jedním z prvních dokovacích proteinů identifikovaných v savčí signální transdukční cestě.[9] GAB2 spolu s mnoha dalšími adaptéry, lešeními a dokovacími proteiny byl objeven v polovině 90. let během izolace a klonování substrátů proteinových tyrosinkináz a asociačních partnerů.[9] GAB2 byl původně objeven jako vazebný protein a substrát proteinové tyrosin fosfatázy Shp2 / PTPN11.[5] Dvě další skupiny později klonovaly GAB2 prohledáním DNA databáze na protein se sekvenční homologií s GAB1.[6][7]

Struktura

GAB2 je velký dokovací protein s více místy (LMD) o přibližně 100 kD, který má složenou N-koncovou doménu připojenou k prodlouženému, neuspořádanému C-koncovému ocasu bohatému na krátké lineární motivy. LMD jsou dokovací proteiny, které fungují jako platformy zprostředkující interakci mezi různými signálními cestami a pomáhající s integrací signálu.[10] N-terminál se vyznačuje a Pleckstrinova homologie (PH) to je nejvíce konzervovaná oblast mezi všemi členy rodiny proteinů GAB. (GAB1, GAB2, GAB3 a GAB4) GAB2 je Jiskrově neuspořádaný protein, což znamená, že za složenou N-koncovou oblastí C-koncová oblast vyčnívá do cytoplazmy s malým nebo žádným sekundární struktura.[10] Neuspořádaná oblast proteinu však nemusí být tak narušená, jak se původně očekávalo, protože sekvenování odhalilo významnou podobnost mezi „neuspořádanými“ oblastmi GAB ortology u různých druhů.

The Doména PH GAB2 uznává fosfatidylinositol 3,4,5-trifosfát (PIP3) v membráně a je zodpovědný za lokalizaci proteinu GAB na intracelulárním povrchu membrány a v oblastech, kde buňka kontaktuje jinou buňku. Některé důkazy také naznačují, že doména PH hraje roli také v regulaci signálu.[11]

S doménou PH sousedí centrální doména bohatá na prolin, která obsahuje mnoho motivů PXXP pro vazbu na SH3 domény signálních molekul, jako je Grb2 (od kterého pochází název „Grb2-associated binding“ protein, GAB). Předpokládá se, že vazebná místa v této oblasti mohou být použita v nepřímých mechanismech spárování proteinu GAB2 s receptorové tyrosinkinázy.[11] Na C-koncovém konci se nacházejí různé konzervované motivy vázající protein a fosforylační místa GAB2. GAB2 se váže na SH2 domény takových signálních molekul jako SHP2 a PI3K. Vazbou na podjednotku p85 PI3K a pokračováním této signální dráhy poskytuje GAB pozitivní zpětnou vazbu pro tvorbu PIP3, produkovaného jako výsledek PI3K dráhy, která se váže na GAB2 v membráně a podporuje aktivaci více PI3K. Objev více vazebných míst v proteinech GAB vedl k hypotéze N-koncové skládací nukleace (NFN) pro strukturu narušené oblasti. Tato teorie naznačuje, že narušená doména je smyčkovaná zpět, aby se několikrát připojila k N-koncové strukturované oblasti, aby byl protein kompaktnější. To by pomohlo při podpoře interakcí mezi molekulami vázanými na GAB a odolávání degradaci.[10]

Funkce

GAB2 zprostředkovává interakce mezi receptorovými tyrosinkinázami (RTK) nebo non-RTK receptory, jako jsou receptory spojené s G proteinem, cytokinové receptory, víceřetězcové imunitní rozpoznávací receptory a integriny a molekuly intracelulárních signálních drah.[10] Poskytnutím platformy pro hostování široké škály interakcí od extracelulárních vstupů po intracelulární cesty mohou proteiny GAB působit jako strážce buňky, modulovat a integrovat signály, které je předávají, aby řídily funkční stav v buňce.[10]

Mutageneze a Závazné testy pomohly určit, které molekuly a jaké dráhy jsou za GAB2. Dvě hlavní cesty proteinů GAB jsou SHP2 a PI3K. Vazba proteinu GAB na molekuly SHP2 působí jako aktivátor, jehož hlavním účinkem je aktivace ERK /MAPK cesta. Existují však také další cesty, které jsou aktivovány touto interakcí, jako jsou cesty indukované c-Kit Rac aktivace a β1-integrin. Aktivace PI3K pomocí GAB2 podporuje růst buněk.[9] Účinky všech drah aktivovaných proteiny GAB nejsou známy, ale je dobře vidět, že amplifikace signálu může rychle postupovat a tyto proteiny mohou mít velký vliv na stav buňky. I když to není smrtelné, vykazují knockoutované myši s deficitem GAB2 fenotypové vedlejší účinky. Patří mezi ně slabé alergické reakce, snížený růst žírných buněk v kostní dřeni a osteopetróza.[10] Vyřazené myši byly také použity k prokázání důležitosti GAB2 při udržování srdeční funkce. Parakrinní faktor, NRG1 β, využívá GAB2 k aktivaci drah ERK a AKT v srdci k produkci angiopoetin 1.[9]

Interakce

C-koncový konec GAB2 působí jako místo pro vícenásobnou fosforylaci tyrosin kináz. Funguje jako dokovací stanice pro Src homologii 2 (SH2 ) doména, která je obsažena v rodinách adaptérových proteinů Crk, Grb2, a Nck. Tyto adaptorové proteiny se potom spojí s enzymy, aby zesílily různé buněčné signály. GAB2 se může také vázat přímo na enzymy obsahující SH2, jako je např PI3K, k produkci takových signálů.[10]

GAB2 bylo prokázáno komunikovat s:

AKT1

Prostřednictvím signální dráhy PI3K aktivuje PI3K serin / threonin protein kináza (AKT), který zase prostřednictvím fosforylace deaktivuje GSK3. To zase způsobuje fosforylaci produkce tau a amyloidů.[12][13]

CRKL

CT10 regulátor kinázy (Crk) je také známý jako protein antiestrogenní rezistence proti rakovině prsu.[10] Hraje roli jak při tvorbě fibroblastů, tak při rakovině prsu. Pro asociaci je vyžadován motiv vazby YXXP CRKL a GAB2. To vede k aktivaci c-Jun N-terminální kinázy (JNK ) jako součást signalizační dráhy JNK.[13][14]

Grb2

Po stimulaci růstový hormon, inzulín, epidermální růstový faktor (EFG) atd. Může být protein GAB2 získán z cytoplazmy do buněčné membrány, kde tvoří komplex s Grb2 a SHC. Interakce mezi GAB2 a Grb2 vyžaduje pro produkci regulačního signálu motiv PX3RX2KP. Aktivovaný GAB2 nyní může přijímat molekuly obsahující doménu SH2, jako je SHP2 nebo PI3K, aby aktivoval signální dráhy.[6][12][13][15]

PI3K

P85 podjednotka PI3K (nebo PIK3) vlastnil doménu SH2, která musí být aktivována GAB2. Aktivace signalizační dráhy PI3K se zvyšuje amyloid výroba a mikroglie - zprostředkovaný zánět.[13] Imunoglobulinový receptor FceRI vyžaduje GAB2 jako nutnost, aby žírné buňky aktivovaly receptor PI3K za účelem vytvoření alergické reakce. Ve studii knockoutovaných myší postrádajících gen GAB2 se u subjektů vyskytly zhoršené alergické reakce, včetně pasivních kožních a systémových anafylaxe.[16] Bylo zjištěno, že PI3K je mutován ve většině podtypů rakoviny prsu. Dostatečná exprese GAB2 těmito rakovinovými podtypy se ukazuje nezbytná pro udržení rakovinového fenotypu.[10][12][14]

PLCG2

The erytropoetinový hormon (Epo) je odpovědná za regulaci a šíření erytrocyty. Epo je schopen samo fosforylovat, což způsobuje nábor proteinů SH2. K navázání je vyžadován aktivovaný komplex GAB2, SHC a SHP2 Fosfolipáza C gamma 2 (PLCG2) prostřednictvím své domény SH2, která se aktivuje PIP3.[17]

PTPN11

Nereceptor protein tyrosin fosfatázy 11 (PTPN11) interakce s GAB2 je součástí Ras cesta. Mutace nalezené v PTPN11 způsobují narušení vazby na GAB2, což zase zhoršuje správný buněčný růst. Třicet pět procent pacientů s diagnózou JMML zobrazit aktivační mutace v PTPN11.[6][12][14][17][18]

RICS

GC-GAP je součástí Rodina proteinů aktivujících Rho GTP-ase (RICS). Obsahuje vysoce prolinově bohaté motivy, které umožňují příznivé interakce s GAB2. GC-GAP je zodpovědný za množení buněk astrogliomu.[19]

SHC1

Interakce mezi GAB2 a Grb2 na buněčné membráně získává další adaptační protein, Transformační protein obsahující homologní doménu Src 1 (SHC1), než bude schopen přijímat molekuly obsahující doménu SH2.[12][17][19]

Klinické důsledky

Alzheimerova choroba

Deset SNP GAB2 bylo spojeno s pozdním nástupem Alzheimerova choroba (ZATÍŽENÍ).[20] Toto sdružení se však nachází pouze v APOE ε4 dopravci.[21] V mozcích LOAD je GAB2 nadměrně exprimován v neuronech, neuronech nesoucích spleť a dystrofická neuritida.[13][21]

Bylo ukázáno, že GAB2 hraje roli v patogenezi Alzheimerovy choroby prostřednictvím své interakce s tau a prekurzor amyloidu bílkoviny.[13] GAB2 může zabránit tvorbě neuronových spleť charakteristických pro LOAD snížením fosforylace tau proteinu aktivací PI3K signální dráha, která se aktivuje Akt. Akt deaktivuje Gsk3, který je zodpovědný za tau fosforylaci.[13] Mutace v GAB2 by mohly ovlivnit Gsk3-závislou fosforylaci tau a tvorbu neurofibrilární spleti.[13][21][22] Interakce mezi GAB2-Grb2 a APP jsou v mozcích AD zvýšeny, což naznačuje zapojení této vazby do neuropatogeneze AD.[13]

Rakovina

GAB2 byla spojena s onkogenezí mnoha druhů rakoviny, včetně rakoviny tlustého střeva, žaludku, prsu a vaječníků.[10][18] Studie naznačují, že GAB2 se používá k zesílení signálu mnoha lidí RTK podílí se na vývoji a progresi rakoviny prsu.[9]

GAB2 byl zvláště charakterizován pro svou roli v leukémie. v chronická myeloidní leukémie (CML), GAB2 interaguje s Bcr-Abl komplex a pomáhá při udržování onkogenních vlastností komplexu.[10][18][23] Komplex Grb2 / GAB2 je rekrutován do fosforylované Y177 komplexu Bcr-Abl, což vede k transformaci zprostředkované Bcr-Abl a leukemogenezi.[9] GAB2 také hraje roli v juvenilní myelomonocytární leukémie (JMML). Studie prokázaly účast bílkovin na onemocnění cestou Ras.[18] Navíc se zdá, že GAB2 hraje důležitou roli v PTPN11 mutace spojené s JMML.[18]

Reference

  1. ^ A b C GRCh38: Vydání souboru 89: ENSG00000033327 - Ensembl, Květen 2017
  2. ^ A b C GRCm38: Vydání souboru 89: ENSMUSG00000004508 - Ensembl, Květen 2017
  3. ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  4. ^ „Myš PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  5. ^ A b Gu H, Pratt JC, Burakoff SJ, Neel BG (prosinec 1998). „Klonování p97 / Gab2, hlavního proteinu vázajícího se na SHP2 v hematopoetických buňkách, odhaluje novou cestu pro aktivaci genu vyvolanou cytokiny“. Molekulární buňka. 2 (6): 729–40. doi:10.1016 / s1097-2765 (00) 80288-9. PMID  9885561.
  6. ^ A b C d Zhao C, Yu DH, Shen R, Feng GS (červenec 1999). „Gab2, nový adaptorový protein obsahující doménu pleckstrinové homologie, působí na odpojení signalizace z ERK kinázy na Elk-1“. The Journal of Biological Chemistry. 274 (28): 19649–54. doi:10.1074 / jbc.274.28.19649. PMID  10391903.
  7. ^ A b Nishida K, Yoshida Y, Itoh M, Fukada T, Ohtani T, Shirogane T, Atsumi T, Takahashi-Tezuka M, Ishihara K, Hibi M, Hirano T (březen 1999). „Adaptérové ​​proteiny rodiny Gab působí po proudu od receptorů pro cytokiny a růstové faktory a receptorů antigenu T- a B-buněk“. Krev. 93 (6): 1809–16. doi:10.1182 / krev.V93.6.1809.406k35_1809_1816. PMID  10068651.
  8. ^ „Entrez Gene: GAB2 GRB2-associated binding protein 2“.
  9. ^ A b C d E F Wöhrle FU, Daly RJ, Brummer T (září 2009). „Funkce, regulace a patologické role dokovacích proteinů Gab / DOS“. Buněčná komunikace a signalizace. 7 (22): 22. doi:10.1186 / 1478-811X-7-22. PMC  2747914. PMID  19737390.
  10. ^ A b C d E F G h i j k Simister PC, Feller SM (leden 2012). „Pořádek a porucha ve velkých dokovacích proteinech řady Gab z více míst - důsledky pro tvorbu signálních komplexů a strategie návrhu inhibitorů“. Molekulární biosystémy. 8 (1): 33–46. doi:10.1039 / c1mb05272a. PMID  21935523.
  11. ^ A b Liu Y, Rohrschneider L (březen 2002). "Dar Gaba". FEBS Dopisy. 515 (1–3): 1–7. doi:10.1016 / s0014-5793 (02) 02425-0. PMID  11943184. S2CID  19076927.
  12. ^ A b C d E Lynch DK, Daly RJ (leden 2002). „Negativní zpětná vazba zprostředkovaná PKB přísně reguluje mitogenní signalizaci prostřednictvím Gab2“. Časopis EMBO. 21 (1–2): 72–82. doi:10.1093 / emboj / 21.1.72. PMC  125816. PMID  11782427.
  13. ^ A b C d E F G h i Pan XL, Ren RJ, Wang G, Tang HD, Chen SD (červen 2010). „Gab2 v signální transdukci a její potenciální role v patogenezi Alzheimerovy choroby“. Bulletin neurovědy. 26 (3): 241–6. doi:10.1007 / s12264-010-1109-7. PMC  5560293. PMID  20502503.
  14. ^ A b C Crouin C, Arnaud M, Gesbert F, Camonis J, Bertoglio J (duben 2001). „Kvasinková dvouhybridní studie lidských interakcí p97 / Gab2 s vazebnými partnery obsahujícími doménu SH2“. FEBS Dopisy. 495 (3): 148–53. doi:10.1016 / S0014-5793 (01) 02373-0. PMID  11334882. S2CID  24499468.
  15. ^ Million RP, Harakawa N, Roumiantsev S, Varticovski L, Van Etten RA (červen 2004). „Přímé vazebné místo pro Grb2 přispívá k transformaci a leukemogenezi pomocí tyrosinkinázy Tel-Abl (ETV6-Abl)“. Molekulární a buněčná biologie. 24 (11): 4685–95. doi:10.1128 / MCB.24.11.4685-4695.2004. PMC  416425. PMID  15143164.
  16. ^ Gu H, Saito K, Klaman LD, Shen J, Fleming T, Wang Y, Pratt JC, Lin G, Lim B, Kinet JP, Neel BG (červenec 2001). "Zásadní role Gab2 v alergické reakci". Příroda. 412 (6843): 186–90. Bibcode:2001 Natur.412..186G. doi:10.1038/35084076. PMID  11449275. S2CID  1569052.
  17. ^ A b C Boudot C, Kadri Z, Petitfrère E, Lambert E, Chrétien S, Mayeux P, Haye B, Billat C (říjen 2002). „Fosfatidylinositol 3-kináza reguluje hydrolýzu glykosylfosfatidylinositolu aktivací PLC-gama (2) v buňkách stimulovaných erytropoetinem“. Mobilní signalizace. 14 (10): 869–78. doi:10.1016 / S0898-6568 (02) 00036-0. PMID  12135708.
  18. ^ A b C d E Vaughan TY, Verma S, Bunting KD (2011). „Vazebné proteiny spojené s Grb2 (Gab) v biologii hematopoetických a imunitních buněk“. American Journal of Blood Research. 1 (2): 130–134. PMC  3232456. PMID  22163099.
  19. ^ A b Zhao C, Ma H, Bossy-Wetzel E, Lipton SA, Zhang Z, Feng GS (září 2003). „GC-GAP, protein aktivující GTPázu rodiny Rho, který interaguje se signálními adaptéry Gab1 a Gab2“. The Journal of Biological Chemistry. 278 (36): 34641–53. doi:10,1074 / jbc.M304594200. PMID  12819203.
  20. ^ Reiman EM, Webster JA, Myers AJ, Hardy J, Dunckley T, Zismann VL a kol. (Červen 2007). „Alely GAB2 modifikují riziko Alzheimerovy choroby u nosičů APOE epsilon4“. Neuron. 54 (5): 713–20. doi:10.1016 / j.neuron.2007.05.022. PMC  2587162. PMID  17553421. Plný text zdarma PDF zdarma Genetická data ve veřejné doméně Archivováno 28. Září 2007 v Wayback Machine
  21. ^ A b C Williamson J, Goldman J, Marder KS (březen 2009). „Genetické aspekty Alzheimerovy choroby“. Neurolog. 15 (2): 80–6. doi:10.1097 / NRL.0b013e318187e76b. PMC  3052768. PMID  19276785.
  22. ^ Bertram L, Tanzi RE (říjen 2009). „Celomanomové asociační studie Alzheimerovy choroby“. Lidská molekulární genetika. 18 (R2): R137–45. doi:10,1093 / hmg / ddp406. PMC  2758713. PMID  19808789.
  23. ^ Nishida K, Hirano T (prosinec 2003). „Role adaptačních proteinů lešení rodiny Gab v signální transdukci receptorů cytokinů a růstových faktorů“. Cancer Science. 94 (12): 1029–33. doi:10.1111 / j.1349-7006.2003.tb01396.x. PMID  14662016. S2CID  23256930.

Další čtení

externí odkazy