Epigenetický základ - Epigenetic priming

  • Nahoře: Normální dynamika acetylace histonů vede k otevřenému a uzavřenému chromatinu v celém genomu a ke změnám v genové expresi.
  • Uprostřed: Inhibice HDAC potlačila změnu uzavřeného a otevřeného stavu ve prospěch stavu otevřeného chromatinu a genové exprese.
  • Spodní část: Obecný model epigenetické aktivace. Počínaje hypotetickým uzavřeným stavem chromatinu stimulační podněty senzibilizují chromatin na další podněty a následně zvyšují transkripci

Epigenetický základ (také známý jako genová priming) je modifikace buňky epigenom přičemž konkrétní chromatinové domény v rámci buňka jsou převedeny z uzavřeného stavu do otevřeného stavu, obvykle v důsledku vnějšího biologického spouštěče nebo cesta, umožňující DNA přístup od transkripční faktory nebo jiné modifikační mechanismy. Působení epigenetické primování pro určitou oblast DNA diktuje jak jiné mechanismy genové regulace bude schopen působit na DNA později v životě buňky. Epigenetická priming byla zkoumána hlavně v neurovědy a výzkum rakoviny, protože bylo zjištěno, že hraje klíčovou roli v formování paměti v rámci neurony[1] a gen potlačující nádor aktivace v léčba rakoviny[2] resp.

Mechanismus

Epigenetická aktivace označuje latentní epigenetický stav spuštěno a podněty, jako je a lék nebo změny prostředí. Epigeneticky připravený stav je charakterizován uvolňování chromatinu, což je změna stavu chromatinu z heterochromatin (pevně svázané a nepřístupné) do euchromatin (volně vázané a plně přístupné), což vede ke zvýšení transkripce jisté geny v důsledku snadnějšího přístupu a vazby transkripční faktory.[1] Spouštěcí signál je ovlivňován různými epigenetickými mechanismy, z nichž nejvýznamnější jsou acetylace histonů a methylace histonu. Většina epigenetických látek podílejících se na modifikacích histonu, jako je např histon deacetyláza (HDAC) varianty nejsou cílené, což znamená, že uvolňování a utahování chromatinu je v rámci buňka.[3] Proto je epigenetický základní a výsledný genová transkripce se vyskytuje v celé buňce a ovlivňuje širokou škálu chromatin stránky.

Procesy remodelace chromatinu, jako je acetylace a methylace histonu, jsou reverzibilní a euchromatin stránky, které jsou výsledkem epigenetické aktivace, jsou nakonec převedeny zpět na heterochromatin reverzními látkami, jako je histon deacetyláza. Priming tedy může být uměle řízen inhibující tyto reverzní látky v buňce, takže chromatin zůstává otevřený. Z těchto přístupů je nejvíce studováno HDAC inhibice.

HDAC inhibice

Viz také: Inhibitory HDAC

V zájmu zachování epigenom plasticita, enzymy které přidávají (autory) a odstraňují (gumy) různé epigenetické značky. Jak dokládá acetylace histonů v Epigenetický model nasávání Na obrázku výše existuje souhra mezi těmito autory a gumami, která umožňuje genomu reagovat na vnější nebo vnitřní podněty. V případě acetylace histon acetyltransferázy přidejte do skupiny acetylové skupiny histony a histonové deacetylázy (HDAC) je odstraňte. Oba jsou přítomni v a buňka v daném čase, což znamená, že acetylovaná (otevřená) oblast chromatin může být vrácena do uzavřené formy. HDAC inhibice zajišťuje, že chromatin je ponechán v otevřeném stavu tím, že zakazuje přechod z otevřeného do uzavřeného, ​​což vede k přetrvávání genová exprese a další epigenetická aktivita.

Rakovina

Senzibilizace rakovinných buněk na léčbu pomocí epigenetického primingu. Normální buňka s aktivovanými tumor supresorovými geny (TSG) a rakovinová buňka s inaktivovanou TSG prostřednictvím epigenetických mechanismů (pro zjednodušení ukazuje pouze acetylaci). Primární stimuly prováděné s inhibitory DNMT a / nebo HDAC po imunoterapii (druhé stimuly) vedoucí k reaktivaci TSG.

Epigenetická aktivace byla poprvé popsána v výzkum rakoviny když epigenetické změny na geny potlačující nádory (TSG) bylo zjištěno, že jsou řidiči karcinogeneze.[2] Epigenetické změny (např. Methylace DNA ) vedoucí k inaktivaci TSG jako běžného prostředku tvorby nádoru. Na rozdíl od běžných mutací DNA běžných u rakoviny je methylace reverzibilní za předpokladu, že je chromatin dostatečně otevřený, aby umožnil hypomethylační činidla získat přístup k DNA a zabránit methylaci. Priming byl proto zkoumán jako „předúprava“ k senzibilizaci tumerogenní buňky k hypomethylační chemoterapii, jako je decitabin.[2] Je známo mnoho druhů rakoviny (např. Žaludku), které mají aberantní epigenetické změny, zejména v methylaci DNA. Na rozdíl od mutací DNA, které nelze léčbou snadno změnit, umožňují tyto odchylné epigenetické změny reverzibilní cestu léčby.

Ukázalo se, že epigenetické látky zvyšují expresi aberantně umlčených genů (tj. Runx3, Tnf, Pycard, Fas ) na myších modelech po ošetření 5-aza-CR.[4] Pomáhá tedy překonat dysfunkci buněk vyvolanou rakovinou. Navíc bylo prokázáno, že epigenetický priming zvyšuje cytotoxicita léků na rakovinu (tj. SN38 a CDDP ), ukazující slibné výsledky v plíce a rakovina vaječníků.[5] Vzhledem k jejich prokázané účinnosti, FDA schválený 5-azacytidin, romidepsin a další inhibitory DMNT (tj. 5-azacytidin, hydralazin, 5-Aza-2’-deoxycytidin) a inhibitory HDAC (tj. romidepsin, belinostat, panobinostat) pro klinické použití.[4] [6]

Klinické testy

Bylo provedeno několik klinických studií k posouzení bezpečnost a účinnost epigenetické terapie jako předúpravy v terapii rakoviny. Preklinické použití epigenetických látek jako 5-azacytidin (DNMT inhibitor) a romidepsin (HDAC inhibitor) senzibilizuje rakovinné buňky pro další léčbu. Některé příklady provedených klinických studií jsou uvedeny níže.

Kolorektální karcinom

Epigenetická léčba pomocí 5-azacytidin (5-AZA) a romidepsin před pembrolizumab podání bylo testováno na bezpečnost v a klinické hodnocení od roku 2016 do roku 2018. Správa léčiv (5-AZA, romidepsin, 5-AZA + romidepsin ) bylo sledováno po dobu 14 dnů u 24 pacientů ve věku 40–69 let. Zahrnuty vedlejší účinky ve skupinách průjem, nevolnost a únava. Navíc, nedostatek chuti k jídlu, anémie a trombocytopenie byly nezávislé na lékové kombinaci, kterou pacient dostal. Po této studii byla epigenetická látka „předterapie“ s 5-AZA a romidepsin následován pembrolizumab léčba byla pro pacienty považována za proveditelnou a celkově bezpečnou.[7]

Karcinomy žaludku

Rakovina žaludku je silně ovlivněna epigenetickými aberacemi. Analýza ukázala, že změny methylace DNA mají větší vliv na rakovinu žaludku než bodové mutace. Fáze, kterou studuji rakovina žaludku Předúprava 5-AZA v kombinaci s epirubicin, oxaliplatina a kapecitabin byl úspěšný.[8] Epigenetická intervence byla plodná u demetylačních lokusů (tj. CDKN2A, ESR1, HPP1, MGMT, TIMP3) abnormálně methylovaných v žaludečních karcinomech.

Akutní myeloidní leukémie

Fáze, kterou jsem studoval, zkoumala proveditelnost epigenetické primování decitabin u pacientů s akutní myelogenní leukemií (AML) následovanou cytarabin a daunorubicin léčba. Pacienti byli léčeni dva týdny před imunoterapií buď 1hodinovou infuzí (skupina A) nebo kontinuální infuzí po dobu 3 nebo 7 dnů (skupina B). Skupina B vykázala po léčbě vyšší hladiny hypomethylace než skupina A, ale ani jedna nevykazovala toxicitu epigenetickým činidlem. Nakonec nebyly zjištěny žádné významné vedlejší účinky.[9]

Starší pacienti s AML diagnóza je špatná prognóza, nižší sazby úplná remise a zhoršení celkového přežití. Byla provedena studie fáze 2, která hodnotila účinnost a bezpečnost epigenetické aktivace decitabin u starších pacientů s AML. V roce 2015 bylo 46 pacientů, kteří nebyli kandidáty na intenzivní léčbu chemoterapie zapsaní ve studii. Léčba spočívala v kontinuální léčbě IV správa decitabin, poté následuje 5 dnů cytarabin imunoterapie. Pacienti pokračovali druhým cyklem, pokud byly zjištěny známky onemocnění 15. den biopsie kostní dřeně, jinak pokračovali decitabin údržba. Studie ukázala, že předběžná léčba decitabin následován cytarabin povýšen vyšší počet kompletní remise (70%) u starších pacientů s AML.[10]

Neurovědy

Věří se, že epigenetické modifikace, a zejména ti, kteří provádějí epigenetické primování, jsou zásadně zodpovědní za kódování Paměť uvnitř neuronů. Tuto myšlenku podporují různé důkazy. Za prvé, navzdory inhibice z proteosyntéza v době formování paměti, paměti lze načíst později.[11] To, spolu s objevem, že dlouhodobá paměť lze obnovit po synapse zhoršení,[12] navrhuje synaptické strukturování (což vyžaduje proteosyntéza během formování paměti) není základním zdrojem engram kódování v buňce.[13] Dále se u myší ukázalo, že je to správné histon acetytransferáza funkce je vyžadována pro formování paměti[14][15] a to HDAC inhibice v neurony může zlepšit chování při učení a dlouhodobá paměť.[16] Vysvětlení spočívá v tom, že pokud jsou přítomny v kombinaci s nervovou aktivitou spojenou s pamětí, inhibitory HDAC (HDACi) umožňují chromatinu zůstat otevřený a zvyšovat transkripce genů to předělat synapse, což má za následek zvýšení plasticita a lepší formování paměti.[13][17] V důsledku těchto pozorování bylo navrženo, že epigenetická aktivace je počáteční fází formování paměti.[13]

Bylo zjištěno, že různé formy dlouhodobá paměť jsou spojeny s různými typy acetylace histonů, jako je acetylace H3 proti H4.[15] To naznačuje, že epigenetické primování v neuronech, které vede k různým výrazům paměťového profilu, může být kódováno různými histon acetyltransferázy. Tedy, i když mechanismy, které uvolněte chromatin jsou nespecifické ve svém cíli, pravděpodobně mají specificitu podle toho, které z nich jsou aktivovány. V podobném duchu se předpokládá, že účinek různých aktivačních činidel, jako jsou odrůdy histon acetyltransferáz, se může kombinovat, aby vytvořil stohovací účinek na neuronový chromatin, což by vedlo k významně zvýšené expresi asociovaných genů.[Citace je zapotřebí ]

Metabolický syndrom

Ukázaly to epidemiologické a experimentální studie faktory prostředí během raného vývoje, jako je výživa matky a složení těla, mohou ovlivnit metabolický fenotyp potomstva.[18] Předpokládá se, že epigenetická primování zprostředkovává trvalé změny genová exprese k čemuž by nakonec mohlo dojít metabolický syndrom. Potenciálně tyto indukované metabolické poruchy prospívají potomkům vyvíjejícím se v prostředí s nízkými zdroji a zvyšují úspěch v pozdějším životě.[18] The Agouti myš je příkladem variace výše uvedeného účinku časných expozic prostředí na potomky zdatnost.[19]

Reference

  1. ^ A b Gräff, Johannes; Tsai, Li-Huei (únor 2013). "Acetylace histonu: molekulární mnemotechnika na chromatinu". Recenze přírody Neurovědy. 14 (2): 97–111. doi:10.1038 / nrn3427. ISSN  1471-003X. PMID  23324667.
  2. ^ A b C Scandura, Joseph M .; Roboz, Gail J .; Moh, Michelle; Morawa, Ewelina; Brenet, Fabienne; Bose, J. Robi; Villegas, Luis; Gergis, Usama S .; Mayer, Sebastian A .; Ippoliti, Cindy M .; Curcio, Tania J. (11. 8. 2011). „Fáze 1 studie epigenetické aktivace decitabinem před standardní indukční chemoterapií u pacientů s AML“. Krev. 118 (6): 1472–1480. doi:10.1182 / krev-2010-11-320093. ISSN  0006-4971. PMC  3156041. PMID  21613261.
  3. ^ Hull, Elizabeth E .; Montgomery, McKale R .; Leyva, Kathryn J. (2016). „Inhibitory HDAC jako epigenetické regulátory imunitního systému: dopady na léčbu rakoviny a zánětlivá onemocnění“. BioMed Research International. 2016: 8797206. doi:10.1155/2016/8797206. ISSN  2314-6133. PMC  4983322. PMID  27556043.
  4. ^ A b Carter, C. A., Oronsky, B. T., Roswarski, J., Oronsky, A. L., Oronsky, N., Scicinski, J., ... & Reid, T. R. (2017). Žádný pacient nezůstal pozadu: příslib imunitní aktivace epigenetickými látkami. Oncoimmunology, 6 (10), e1315486.
  5. ^ Moro, H., Hattori, N., Nakamura, Y., Kimura, K., Imai, T., Maeda, M., ... & Ushijima, T. (2020). Epigenetická aktivace senzibilizuje buňky rakoviny žaludku na irinotekan a cisplatinu obnovením více cest. Rakovina žaludku, 23 (1), 105-115.
  6. ^ Wang, T. H., Hsia, S. M., Shih, Y. H. a Shieh, T. M. (2017). Sdružení kouření, užívání alkoholu a žvýkání betelové krve s epigenetickými aberacemi u rakoviny. Mezinárodní žurnál molekulárních věd, 18 (6), 1210.
  7. ^ Murphy, A. G., Walker, R., Lutz, E. R., Parkinson, R., Ahuja, N., Zheng, L., ... & Azad, N. S. (2019). Epigenetické primování před pembrolizumab v oprava nesouladu - pokročilý pokročilý kolorektální karcinom
  8. ^ Schneider, B.J., Shah, M.A., Klute, K., Ocean, A., Popa, E., Altorki, N., ... & Palmer, R. (2017). Fáze I studium epigenetické primování s 5-azacytidin před standardním neoadjuvantem chemoterapie u pacientů s resekovatelným adenokarcinomem žaludku a jícnu: důkaz hypomethylace nádoru jako indikátoru hlavní histopatologické odpovědi. Clinical Cancer Research, 23 (11), 2673-2680.
  9. ^ Scandura, J. M., Roboz, G. J., Moh, M., Morawa, E., Brenet, F., Bose, J. R., ... & Curcio, T. J. (2011). Fáze 1 studie epigenetické aktivace decitabinem před standardní indukční chemoterapií u pacientů s AML. Blood, The Journal of the American Society of Hematology, 118 (6), 1472-1480.
  10. ^ Im, A., Agha, M., Raptis, A., Hou, J. Z., Farah, R., Lim, S. H., ... & Fukas, L. (2015). Fáze 2 studie epigenetického primingu s použitím decitabinu následovaného cytarabinem jako indukčním režimem u starších pacientů s nově diagnostikovanou akutní myeloidní leukemií.
  11. ^ Ryan, T. J .; Roy, D. S .; Pignatelli, M .; Arons, A .; Tonegawa, S. (2015-05-29). „Engramové buňky si uchovávají paměť při retrográdní amnézii“. Věda. 348 (6238): 1007–1013. Bibcode:2015Sci ... 348.1007R. doi:10.1126 / science.aaa5542. ISSN  0036-8075. PMC  5583719. PMID  26023136.
  12. ^ Chen, Shanping; Cai, Diancai; Pearce, Kaycey; Sun, Philip Y-W; Roberts, Adam C; Glanzman, David L (2014-11-17). „Obnova dlouhodobé paměti po vymazání jejího behaviorálního a synaptického výrazu v Aplysii“. eLife. 3: e03896. doi:10,7554 / eLife.03896. ISSN  2050-084X. PMC  4270066. PMID  25402831.
  13. ^ A b C Poo, Mu-ming; Pignatelli, Michele; Ryan, Tomás J .; Tonegawa, Susumu; Bonhoeffer, Tobias; Martin, Kelsey C .; Rudenko, Andrii; Tsai, Li-Huei; Tsien, Richard W .; Fishell, Gord; Mullins, Caitlin (prosinec 2016). „Co je paměť? Současný stav engramu“. Biologie BMC. 14 (1): 40. doi:10.1186 / s12915-016-0261-6. ISSN  1741-7007. PMC  4874022. PMID  27197636.
  14. ^ Korzus, Edward; Rosenfeld, Michael G; Mayford, Mark (červen 2004). "Aktivita CBP histon acetyltransferázy je kritickou složkou konsolidace paměti". Neuron. 42 (6): 961–972. doi:10.1016 / j.neuron.2004.06.002. PMID  15207240.
  15. ^ A b Levenson, Jonathan M .; Sweatt, J. David (únor 2005). "Epigenetické mechanismy při tvorbě paměti". Recenze přírody Neurovědy. 6 (2): 108–118. doi:10.1038 / nrn1604. ISSN  1471-003X. PMID  15654323.
  16. ^ Fischer, Andre; Sananbenesi, Farahnaz; Wang, Xinyu; Dobbin, Matthew; Tsai, Li-Huei (květen 2007). "Obnova učení a paměti je spojena s remodelací chromatinu". Příroda. 447 (7141): 178–182. Bibcode:2007 Natur.447..178F. doi:10.1038 / nature05772. ISSN  0028-0836. PMID  17468743.
  17. ^ Gräff, Johannes; Joseph, Nadine F .; Horn, Meryl E .; Samiei, Alireza; Meng, Jia; Seo, Jinsoo; Rei, Damien; Bero, Adam W .; Phan, Trongha X .; Wagner, Florencie; Holson, Edward (leden 2014). „Epigenetická aktivace aktualizace paměti během opětovné konsolidace, aby se zmírnily vzdálené vzpomínky na strach“. Buňka. 156 (1–2): 261–276. doi:10.1016 / j.cell.2013.12.020. PMC  3986862. PMID  24439381.
  18. ^ A b Bruce, KD; Cagampang, FR (květen 2011). "Epigenetická aktivace metabolického syndromu". Toxikologické mechanismy a metody. 21 (4): 353–61. doi:10.3109/15376516.2011.559370. PMID  21495873.
  19. ^ Dolinoy, DC (srpen 2008). „Myší model aguti: epigenetický biosenzor pro výživové a environmentální změny na fetálním epigenomu“. Recenze výživy. 66 Suppl 1: S7-11. doi:10.1111 / j.1753-4887.2008.00056.x. PMC  2822875. PMID  18673496.