Semagacestat - Semagacestat
 | |
| Klinické údaje | |
|---|---|
| Ostatní jména | LY-450139 |
| Trasy z správa | Pusou |
| ATC kód |
|
| Právní status | |
| Právní status |
|
| Farmakokinetické data | |
| Metabolismus | CYP3A4, 3A5[1] |
| Odstranění poločas rozpadu | 2,4 hodiny v oběhu |
| Vylučování | 87% ledvin (44% beze změny, 43% jako metabolity) |
| Identifikátory | |
| |
| Číslo CAS | |
| PubChem CID | |
| IUPHAR / BPS | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| KEGG | |
| ChEMBL | |
| Řídicí panel CompTox (EPA) | |
| Chemické a fyzikální údaje | |
| Vzorec | C19H27N3Ó4 |
| Molární hmotnost | 361.442 g · mol−1 |
| 3D model (JSmol ) | |
| |
| |
  (co to je?) (ověřit) | |
Semagacestat (LY-450139) byl kandidátem na kauzální terapii proti Alzheimerova choroba. To bylo původně vyvinuto Eli Lilly a Elán, a klinické testy byly provedeny Eli Lilly. Studie fáze III zahrnovaly více než 3000 pacientů,[2][3] ale v srpnu 2010 vedla neuspokojivá prozatímní analýza, ve které si semagacestat vedl hůře než placebo, k ukončení studií.
Mechanismus účinku
β-amyloid je peptid obsahující 39 až 43 aminokyselin. Izoformy se 40 a 42 aminokyselinami (Ap40 / 42) jsou hlavní složkou amyloidové plaky v mozku pacientů s Alzheimerovou chorobou. β-amyloid je tvořen proteolýza z amyloidový prekurzorový protein (APLIKACE). Výzkum laboratorních potkanů naznačuje, že rozpustná forma tohoto peptidu je původcem vzniku Alzheimerovy choroby.
Semagacestat blokuje enzym y-sekretáza, který (spolu s β-sekretáza ) je zodpovědný za proteolýzu APP.[3]
Klinické testy
Dvojitě zaslepené klinické studie fáze III začaly v březnu 2008 studií IDENTITY (Jápřerušující Alzheimerovu chorobu dementie EvaluatinG treakce amyloid pathology), včetně 1 500 pacientů z 22 zemí. Tato studie měla probíhat do května 2011.[4] Následná studie s dalšími 1 500 pacienty, IDENTITY-2, byla zahájena v září 2008.[5] The otevřená studie IDENTITY-XT, který zahrnoval pacienty, kteří dokončili jednu ze dvou studií, byl zahájen v prosinci 2009.[6] Dne 17. srpna 2010 bylo oznámeno, že pokusy fáze III selhaly. Předběžná zjištění ukazují, že semagacestat nejen zpomalil progresi onemocnění, ale že je ve skutečnosti spojen se „zhoršením klinických měřítek poznání a schopnosti vykonávat činnosti každodenního života“. Výskyt rakoviny kůže byl navíc významně vyšší v léčené skupině než ve skupině s placebem.[7]
Problémy
Během klinických studií již byla nastolena řada otázek:
- Studie fáze I a II ukázaly pokles koncentrace Ap40 / 42 v krevní plazma asi tři hodiny po aplikaci semagacestatu, ale nárůst o 300% 15 hodin po aplikaci. V souboru nebylo prokázáno žádné snížení mozkomíšní mok. V důsledku toho studie fáze III fungovaly s mnohem vyššími dávkami.[8]
- γ-sekretáza má další cíle, například zářezový receptor. Není známo, zda by to mohlo způsobit dlouhodobé nežádoucí účinky.[8]
- V roce 2008 histologická analýza posmrtných mozků od zemřelých jedinců, kteří byli dříve zařazeni do studie fáze 1 s experimentální vakcínou (Elan AN1792), prokázala, že se zdá, že lék očistil pacienty od amyloidních plaků, ale neměl žádné významné vliv na jejich demenci, což v mysli některých lidí zpochybňuje užitečnost přístupů snižujících hladinu β-amyloidu.[9]
- Pozoruhodným rysem výsledků průběžné analýzy semagacestatu fáze III je, že léčené subjekty dosáhly významně horšího kognitivního hodnocení a aktivit každodenního života než subjekty ve skupině s placebem. To kontrastuje s výsledky studie fáze III modulátoru y-sekretázy Myriad tarenflurbil, který zjistil, že subjekty v léčené skupině velmi pečlivě sledovaly kontrolní skupinu s placebem. Dopady tohoto zjištění na jiné společnosti provádějící vývoj molekul zaměřených na y-sekretázu nejsou jasné.
Reference
- ^ Yi P, Hadden C, Kulanthaivel P, Calvert N, Annes W, Brown T a kol. (Duben 2010). "Dispozice a metabolismus semagacestatu, inhibitoru {gama} - sekretázy, u lidí". Metabolismus a dispozice léků. 38 (4): 554–65. doi:10.1124 / dmd.109.030841. PMID 20075192. S2CID 19707025.
- ^ Spreitzer H (21. července 2008). „Neue Wirkstoffe - Semagacestat“. Österreichische Apothekerzeitung (v němčině) (15/2008): 780.
- ^ A b [http://www.prous.com/molecules/default.asp?ID=174 Prous Science: Molekula měsíce července 2008
- ^ Číslo klinického hodnocení NCT00594568 pro "Vliv LY450139 na dlouhodobý vývoj Alzheimerovy choroby" na ClinicalTrials.gov
- ^ Číslo klinického hodnocení NCT00762411 pro „Účinky LY450139 na progresi Alzheimerovy choroby ve srovnání s placebem (IDENTITY-2)“ na ClinicalTrials.gov
- ^ Číslo klinického hodnocení NCT00762411 pro „Studii v Semagacestatu pro pacienty s Alzheimerovou chorobou (Identity XT)“ na ClinicalTrials.gov
- ^ „Lilly zasažena velkolepým selháním kandidáta na Alzheimerovu fázi III.“. PharmaTimes. 18. srpna 2010.
- ^ A b Schubert-Zsilavecz M, Wurglics M (2008–2009). „Semagacestat“. Neue Arzneimittel.
- ^ Holmes C, Boche D, Wilkinson D, Yadegarfar G, Hopkins V, Bayer A a kol. (Červenec 2008). „Dlouhodobé účinky imunizace Abeta42 u Alzheimerovy choroby: sledování randomizované, placebem kontrolované studie fáze I“. Lanceta. 372 (9634): 216–23. doi:10.1016 / S0140-6736 (08) 61075-2. PMID 18640458. S2CID 18340153.