Kohlschütter-Tönzův syndrom - Kohlschütter-Tönz syndrome

Kohlschütter-Tönzův syndrom
Ostatní jménaSyndrom epilepsie-demence-amelogenesis imperfecta
Autosomálně recesivní - en.svg
Kohlschütter-Tönzův syndrom se dědí autozomálně recesivně
SpecialitaNeurologie  Upravte to na Wikidata

Kohlschütter-Tönzův syndrom (KTS), také volal Amelo-cerebro-hypohidrotický syndrom[1] je vzácný dědičný syndrom charakterizovaný epilepsie, psychomotorické zpoždění nebo regrese, mentální postižení a žluté zuby způsobené amelogenesis imperfecta (abnormální tvorba zubní skloviny).[2] Je to typ A. ektodermální dysplázie.[3]

to je autosomálně recesivní a příznaky se objevují v raném dětství. Syndrom byl poprvé popsán v roce 1974 Alfriedem Kohlschütterem a kolegy.[4] Od roku 2012 je známo pouze 24 postižených jedinců. Nemoc nebyla spojena s žádnými jinými známými epileptickými syndromy.[5] Některé, ale ne všechny případy, jsou spojeny s mutacemi genu nazývaného ROGDI.[6][7] Dalším genem, který je spojován s tímto stavem, je gen SCL13A5 [8] Diagnózy tohoto syndromu se vyskytly ve Švýcarsku, na Sicílii, v severním Izraeli Druze komunita i některé další části západní Evropy.[7]

Příznaky

Jedinými příznaky konzistentně pozorovanými ve všech 24 diagnostikovaných případech jsou epilepsie, amelogenesis imperfecta v primárním i sekundárním chrupu a opoždění vývoje. Všechny zaznamenané příznaky se v různých případech vyskytují v různé míře.[Citace je zapotřebí ]

S KTS jsou spojeny některé fyzické příznaky. Nejvýznamnějším příznakem je amelogenesis imperfecta, která dává zubům zbarvenou hnědožlutou barvu. Smalt je tenký, drsný a náchylný k drobení. U pacientů s KTS byly pozorovány dva typy amelogenesis imperfecta (AI). První je Hypoplastic, který je způsoben nedostatečně rozvinutou sklovinou, a druhý je hypo-kalcifikovaný, což způsobuje, že smalt je měkký a křídový. AI vznikla jako heterogenní syndrom, ale byla pozorována jako homogenní v případě KTS.[5][6][9] Mezi další fyzické příznaky, které se v některých případech projevily, patří široké palce a prsty na nohou, mikrocefalie, hrubé vlasy, mírně asymetrická lebka, šikmo nahoru oční štěrbiny což je místo, kde jsou vnější rohy očí vyšší než obvykle a hladké philtrum což je místo, kde horní ret nemá pokles ve středu.[5][9]

KTS se také projevuje příznaky, které ovlivňují schopnost pacienta fungovat. V různé míře se pacienti buď nevyvíjejí, nebo mají nedostatečně rozvinuté jazykové dovednosti, stejně jako rozvinutou sanitku, což je schopnost pohybovat se. Pacienti také vykazují globální vývojové zpoždění. Závažnost těchto příznaků koreluje s intenzitou, frekvencí a věkem nástupu pacientovy epilepsie a také s jejich odpovědí na léčbu epileptických záchvatů. V některých závažných případech se u pacientů objeví spastická tetraplegie, což je ztráta funkce ve všech čtyřech končetinách.[2][6][7]

Extrémní variabilita symptomů byla dobře zastoupena v jedné rodině s 5 postiženými dětmi. První dítě bylo ve vegetativním stavu a zemřelo ve věku 2 let. Druhé dítě vykazovalo zpoždění psychomotorického vývoje ve věku 1 měsíce a epilepsie nereagovala na léčbu ve věku 9 měsíců. Toto dítě bylo také neverbální a ambulantní. Epilepsie třetího dítěte reagovala na léčbu a byla ambulantní, měla však mentální postižení a jen malé slovní schopnosti. Čtvrté dítě prokázalo vývojové zpoždění ve věku 6 měsíců a mělo epileptické záchvaty, které reagovaly na léčbu pouze částečně. Toto dítě bylo neverbální a trapně ambulantní. Páté dítě bylo ambulantní, ale neverbální a mělo epilepsii, která částečně reagovala na léčbu. Tato variace byla pozorována i v jiných případech KTS.[7]

Genetika

Rodokmeny pacientů s KTS naznačují autozomálně recesivní dědičnost. Ačkoli několik mutací v genu RODGI bylo spojeno s příčinou KTS, souvislost mezi defektem skloviny a změněnou mozkovou funkcí u pacientů dosud nebyla nalezena.[2]

RODGI

Rogdi proteinový homo12mer, člověk

Gen RODGI je umístěn na chromozomu 16 a obsahuje 11 exonů. Protein RODGI obsahuje 287 aminokyselin a má a leucinový zip formulář. Funkce tohoto proteinu není v současné době známa. Expresní studie ukázaly, že gen má vysokou expresi v hipokampu. Je také vysoce exprimován v jiných částech dospělého mozku, míchy, periferní krve, srdce a kostní dřeně. Tyto studie prokázaly nízkou hladinu exprese v mozku plodu, což je v souladu s nástupem příznaků, ke kterým dojde nejdříve jeden měsíc po narození. Barvení proteinem poskytlo důkazy podporující, že protein RODGI může být součástí jaderného obalu. Studie také naznačují, že RODGI může interagovat s DISC1, který se účastní neuronové proliferace a migrace a diferenciace kortikálních interneuronů.[7]

Všechny mutace RODGI, které zahrnují posun rámců, nesmysly a mutace místa sestřihu, způsobují předčasnou degradaci mRNA nebo změnu struktury proteinu, která má za následek nedostatečnou funkci proteinu.[6]

Mutace posunu snímků

Jedna rodina měla mutaci posunu snímků nazvanou c.366dupA. Tato duplikace, která způsobila posun rámců, vedla k předčasnému stop kodonu v genu RODGI po 19. aminokyselině.[5]

Nesmyslná mutace

Mutace zvaná c.507delC, což je delece cytosinu v poloze 507, vedla k nesmyslné mutaci.[5] Nesmyslná mutace je bodová mutace, která vede k předčasnému stop kodonu. Pět postižených rodin obsahovalo nesmyslnou mutaci nazvanou c.268C> T, kde je thymin v místě cytosinu v poloze 268 na exonu 5.[6]

Mutace stránek

U pacientů s KTS byly identifikovány tři různé mutace místa sestřihu. Jeden je známý jako c.45 + 9_45 + 20del a brání rozpoznání místa sestřihu na intronu 1. To má za následek posun snímků v genu způsobující předčasný stop kodon v exonu 3.[5] Další je známá jako c.531 + 5G> C. Tato mutace ničí místa akceptoru a donoru sestřihu, což vede k deleci v rámci. Protein pocházející z tohoto genu má vysoce pozměněnou strukturu a není funkční. Poslední je znám jako c.532 = 2A> T a vyskytuje se v intronu 7. To také ničí donorová a akceptorová místa sestřihu díky zahrnutí 83 dalších nukleotidů před exonem 8 do mRNA. Tato mutace způsobuje nezmyslem zprostředkovaný rozpad mRNA.[6]

Související genové mutace

Vzhledem k tomu, že ne u všech 10 postižených rodin bylo zjištěno, že mají mutaci v RODGI, a zaznamenané variabilitě mezi postiženými jedinci, je možné, že jde o syndrom souvislého genu. Syndrom souvislého genu nastává, když je změnou v krátké chromozomální oblasti ovlivněno více genů.[10]

Je známo, že Amelogenesis Imperfecta je způsobena jinými genetickými mutacemi. Dva příklady jsou v otevřeném čtecím rámci 26 chromozomu 4 (C4orf26) a v SLC24A4, které se oba segregují autozomálně recesivně.[11][12]

Diagnóza

Diagnóza se objevuje na základě dvou nejčastějších rysů tohoto syndromu: epilepsie a symetrická hypoplázie skloviny známá také jako Amelogenesis Imperfecta. Protože změna barvy zubů způsobená amelogenesis imperfecta je často považována za způsobenou faktory prostředí nebo jinými chorobami, diagnóza tohoto syndromu je někdy přehlížena. K nástupu příznaků může dojít, když je pacientovi jeden měsíc až čtyři roky, což přispívá k mylné představě, že změna barvy zubů je způsobena prostředím.[2][7][13]

Zobrazování mozku

Důsledné abnormality v zobrazování mozku ve všech případech dosud nebyly objeveny, ale jednotlivé případy ukazují změněnou mozkovou aktivitu.[Citace je zapotřebí ]

Magnetická rezonance

Magnetická rezonance (MRI) v jedné rodině vykazovaly mírnou atrofii lebeční vermis i malý mostík.[5] Různé typy atrofie včetně mozečku u čtyř jedinců a bazálních ganglií byly evidentní prostřednictvím MRI.[2][7]

Elektroencefalografie

Elektroencefalografie (EEG) u jednoho pacienta vykazovaly epileptiformní aktivity ve frontální a frontotemporální oblasti a také zvýšené spikové vlny, když pacient spal.[5] EEG dalšího pacienta vykazoval okcipitální rytmy v pozadí, které byly abnormální, fokální výboje přes temporální lalok a multifociální epileptiformní aktivitu.[9] U několika pacientů došlo ke ztrátě normální aktivity pozadí.[2]

Ošetření

Většina pacientů trpících KTS má epilepsii rezistentní na antiepileptika. Někteří pacienti vykazovali částečnou odpověď na léčbu, ale jen velmi málo z nich dokázalo léčbu zastavit.[5] Jeden případ reagoval na léčbu pomocí fenobartbitalu a vigabatrinu, které jsou obě antiepileptiky.[9] Spasticitu lze léčit baklofenem, ale ne všichni pacienti na léčbu reagují.[5]

Dějiny

V roce 1974 Dr. Tönz upozornil Alfrieda Kohlschüttera na dítě trpící smrtelným onemocněním mozku. Mezi příznaky dítěte patřila ztráta motoriky, mentální postižení, epilepsie a chybějící sklovina. Dítě také vykazovalo známky rozpadu myelinu a neprodukovalo stejné množství potu jako normální člověk, což vedlo k rozvoji termínu amelo-cerebro-hypohydrotický syndrom. Souvislost mezi neurologickými příznaky a příznaky skloviny není známa.[10]

Reference

  1. ^ "Amelo-cerebro-hypohidrotický syndrom". Orphanet. Září 2006. Citováno 20. listopadu 2012.
  2. ^ A b C d E F Schossig, Anna; Nicole I. Wolfová; Ines Kapferer; Alfried Kohlschütter; Johannes Zschocke (květen 2012). „Epileptická encefalopatie a amelogenesis imperfecta: Kohlschütter – Tönzův syndrom“. European Journal of Medical Genetics. 55 (5): 319–322. doi:10.1016 / j.ejmg.2012.02.008. ISSN  1769-7212. PMID  22522085.
  3. ^ Visinoni, Átila F .; Toni Lisboa-Costa; Nina A.B. Pagnan; Eleidi A. Chautard-Freire-Maia (13. srpna 2009). „Ektodermální dysplázie: Klinický a molekulární přehled“. American Journal of Medical Genetics. 149A (9): 1980–2002. doi:10,1002 / ajmg.a.32864. ISSN  1552-4833. PMID  19681154.
  4. ^ Kohlschütter, A; Chappuis D; Meier C; Tönz O; Vassella F; Herschkowitz N (říjen 1974). „Rodinná epilepsie a žluté zuby - onemocnění CNS spojené s hypoplázií skloviny“. Helv Paediatr Acta. 29 (4): 283–94. PMID  4372200.
  5. ^ A b C d E F G h i j Tucci A, Kara E, Schossig A, Wolf NI, Plagnol V, Fawcett K, Paisán-Ruiz C, Moore M, Hernandez D, Musumeci S, Tennison M, Hennekam R, Palmeri S, Malandrini A, Raskin S, Donnai D, Hennig C, Tzschach A, Hordijk R, Bast T, Wimmer K, Lo CN, Shorvon S, Mefford H, Eichler EE, Hall R, Hayes I, Hardy J, Singleton A, Zschocke J, Houlden H (19. října 2012). „Kohlschütter-Tönzův syndrom: Mutace v ROGDI a důkaz genetické heterogenity“. Lidská mutace. 34 (2): 296–300. doi:10,1002 / humu.22241. ISSN  1098-1004. PMC  3902979. PMID  23086778.
  6. ^ A b C d E F Schossig, Anna; Nicole I. Wolfová; Christine Fischer; Maria Fischer; Gernot Stocker; Stephan Pabinger; Andreas Dander; Bernhard Steiner; Otmar Tönz; Dieter Kotzot; Edda Haberlandt; Albert Amberger; Barbara Burwinkel; Katharina Wimmer; Christine Fauth; Caspar Grond-Ginsbach; Martin J. Koch; Annette Deichmann; Christof von Kalle; Claus R. Bartram; Alfried Kohlschütter; Zlatko Trajanoski; Johannes Zschocke (6. dubna 2012). „Mutace v ROGDI způsobují syndrom Kohlschütter-Tönz“. American Journal of Human Genetics. 90 (4): 701–707. doi:10.1016 / j.ajhg.2012.02.012. ISSN  0002-9297. PMC  3322220. PMID  22424600.
  7. ^ A b C d E F G Mory, A; Dagan E; Illi B; Duquesnoy P; Mordechai S; Shahor I; Romani S; Hawash-Moustafa N; Mandel H; Valente EM; Amselem S; Gershoni-Baruch R (6. dubna 2012). „Nesmyslná mutace v lidském homologu Drosophila rogdi způsobuje syndrom Kohlschutter-Tonz“. American Journal of Human Genetics. 90 (4): 708–14. doi:10.1016 / j.ajhg.2012.03.005. ISSN  0002-9297. PMC  3322231. PMID  22482807.
  8. ^ Hardies, Katia; De Kovel, Carolien G. F .; Weckhuysen, Sarah; Asselbergh, Bob; Geuens, Thomas; Deconinck, Tine; Azmi, Abdelkrim; May, Patrick; Brilstra, Eva; Becker, Felicitas; Barisic, Nina; Craiu, Dana; Braun, Kees P.J .; Lal, Dennis; Thiele, Holger; Schubert, Julian; Weber, Yvonne; Van 't Slot, Ruben; Nürnberg, Peter; Balling, Rudi; Timmerman, Vincent; Lerche, Holger; Maudsley, Stuart; Helbig, Ingo; Suls, Arvid; Koeleman, Bobby P.C .; De Jonghe, P .; autosomálně recesivní pracovní skupina konsorcia EuroEPINOMICS RES Consortium (2015). „Recesivní mutace v SLC13A5 vedou ke ztrátě transportu citrátu a způsobují novorozeneckou epilepsii, zpoždění vývoje a hypoplázii zubů“. Mozek. 138 (11): 3238–3250. doi:10.1093 / brain / awv263. PMID  26384929.
  9. ^ A b C d Haberlandt E., Svejda C., Felber S., Baumgartner S., Gunther B., Utermann G., Kotzot D. (2006). „Žluté zuby, záchvaty a mentální retardace: Méně závažný případ syndromu Kohlschutter-Tonz.“ American Journal of Medical Genetics Part A. 140A (3): 281–283. doi:10,1002 / ajmg.a.31071.CS1 maint: více jmen: seznam autorů (odkaz)
  10. ^ A b Kohlschütter, A., Chappuis, D., Meier, C., Tönz, O., Vassella, F., & Herschkowitz, N. (1974). Familiární epilepsie a žluté zuby - onemocnění CNS spojené s hypoplázií skloviny. Helv Paediatr Acta, 29 (4), 283-294.
  11. ^ Parry D .; Brookes S .; Logan C .; Poulter J .; El-Sayed W .; Al-Bahlani S .; Mighell A. (2012). „Mutace v C4orf26, kódující peptid s nukleární tvorbou krystalů hydroxyapatitu a růstovou aktivitou, způsobují Amelogenesis Imperfecta“. American Journal of Human Genetics. 91 (3): 565–571. doi:10.1016 / j.ajhg.2012.07.020. PMC  3511980. PMID  22901946.
  12. ^ Parry D .; Poulter J .; Logan C .; Brookes S .; Jafri H .; Ferguson C .; Mighell A. (2013). „Identifikace mutací v SLC24A4, kódujících výměník sodíku / vápníku závislý na draslíku, jako příčina Amelogenesis Imperfecta“. American Journal of Human Genetics. 92 (2): 307–312. doi:10.1016 / j.ajhg.2013.01.003. PMC  3567274. PMID  23375655.
  13. ^ Bailleul-Forestier I., Berdal A., Vinckier F., de Ravel T., Fryns J., Verloes A. (2008). „Genetický základ zděděných anomálií zubů. Část 2: Syndromy se značným postižením zubů“. European Journal of Medical Genetics. 51 (5): 383–408. doi:10.1016 / j.ejmg.2008.05.003. PMID  18599376.CS1 maint: více jmen: seznam autorů (odkaz)

externí odkazy

Klasifikace
Externí zdroje