USP18 - USP18

USP18
Identifikátory
AliasyUSP18, ISG43, UBP43, ubikvitin specifická peptidáza 18, PTORCH2
Externí IDOMIM: 607057 MGI: 1344364 HomoloGene: 8047 Genové karty: USP18
Umístění genu (člověk)
Chromozom 22 (lidský)
Chr.Chromozom 22 (lidský)[1]
Chromozom 22 (lidský)
Genomické umístění pro USP18
Genomické umístění pro USP18
Kapela22q11.21Start18,150,170 bp[1]
Konec18,177,397 bp[1]
Exprese RNA vzor
PBB GE USP18 219211 na fs.png
Další údaje o referenčních výrazech
Ortology
DruhČlověkMyš
Entrez

11274

24110

Ensembl

ENSG00000184979

ENSMUSG00000030107

UniProt

Q9UMW8

Q9WTV6

RefSeq (mRNA)

NM_017414

NM_011909

RefSeq (protein)

NP_059110

NP_036039

Místo (UCSC)Chr 22: 18,15 - 18,18 MbChr 6: 121,25 - 121,27 Mb
PubMed Vyhledávání[3][4]
Wikidata
Zobrazit / upravit člověkaZobrazit / upravit myš

Ubiquitin specifická peptidáza 18 (USP18), také známý jako UBP43, je interferon typu I. represor receptoru a an isopeptidáza. U lidí je kódován USP18 gen.[5] USP18 je indukován imunitní odpověď na typ I. a III interferony a slouží jako a negativní regulátor interferonu typu I, ale ne interferonu typu III. Ztráta USP18 vede ke zvýšené citlivosti na interferony typu I a život ohrožující autozánětlivé onemocnění u lidí v důsledku negativní regulační funkce USP18 v interferonu signální transdukce. Nezávisle na této činnosti je USP18 také členem deubikvitinační proteáza rodina enzymů. Je známo, že se odstraní ISG15 konjugáty ze široké škály proteinových substrátů, což je proces známý jako deISGylace.[5]

Struktura

The USP18 Gen se skládá z 11 exonů, které kódují protein 43 kDa. Protein USP18 přijímá charakteristickou strukturu podobnou ruce ubikvitin-specifické proteázy (USPs), který se skládá z prstu, dlaně a palce doména. Na rozhraní domény dlaně a palce leží znak katalytické místo složený z cysteinová proteáza triáda (cystein, histidin a aspartát nebo asparagin).[6] C-konec USP18 je primárně zodpovědný za negativní regulaci signalizace interferonem-I.[7]

Funkce

Po jeho indukce interferony typu I. (IFN-Is), USP18 provádí tři funkční interakce:

Regulace signalizace IFN-I

USP18 inhibuje signalizaci IFN-I narušením komplexu receptoru a následným Signální dráha JAK-STAT. USP18 váže IFN-receptor 2 podjednotka (IFNAR2), což vede k přemístění Janus kináza 1.[7][8] a disociace komplexu cytokin-receptor.[9] Tento proces vyžaduje STAT2 přenést USP18 na receptor [10][11][12] Tyto události ukončují signalizaci a přivádějí buňky do refrakterního stavu se sníženou citlivostí na budoucí stimulaci.[8]

deISGylace

Pomocí isopeptidázové domény USP18 konkrétně dekonjuguje ISG15 (interferonem stimulovaný gen 15) ze značených proteinů.[13] Tato reakce se nazývá deISGylace, protože počáteční konjugace ISG15 na nově syntetizované proteiny se nazývá ISGylace, proces podobný ubikvitinace. Avšak na rozdíl od jiných de-ubikvitinačních enzymů je USP18 specifický pro ISG15 a nevykazuje žádnou zkříženou reaktivitu s ubikvitinem. Důsledky ISGylace a deISGylace nejsou plně pochopeny.[14]

Stabilizace

USP18 je stabilizován pomocí ISG15, ale nezávisle na konjugaci podobné ubikvitinu.[15] Bez stabilizace zprostředkované ISG15 je USP18 degradován na proteazom. Tento vztah existuje v člověku, psí a prasečí USP18 / ISG15,[16] ale chybí v myší systémy.[17]

Klinický význam

Nedostatek USP18 je velmi vzácný primární imunodeficience způsobené mutacemi genu USP18. Dědičnost je autosomálně recesivní. Klinické onemocnění se vyskytuje v perinatální období s život ohrožujícím autozánětem, který napodobuje POCHODEŇ infekce, ale bez infekce. Těžký zánět je výsledkem selhání regulace aktivity IFN typu I, a je proto považován za interferonopatii typu I. Tento syndrom bylo původně popsáno, že mělo za následek smrt během týdnů po narození.[18] Naštěstí byl tento dříve smrtelný stav nedávno prokázán jako léčitelný pomocí Inhibitor Janus kinázy a intenzivní podpůrná péče.[19]

Reference

  1. ^ A b C GRCh38: Vydání souboru 89: ENSG00000184979 - Ensembl, Květen 2017
  2. ^ A b C GRCm38: Vydání souboru 89: ENSMUSG00000030107 - Ensembl, Květen 2017
  3. ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  4. ^ „Myš PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  5. ^ A b „Entrez Gene: USP18 ubikvitinová specifická peptidáza 18“.
  6. ^ Basters A, Knobeloch KP, Fritz G (prosinec 2018). „USP18 - multifunkční komponenta v reakci interferonu“. Zprávy o biologických vědách. 38 (6). doi:10.1042 / BSR20180250. PMC  6240716. PMID  30126853.
  7. ^ A b Malakhova OA, Kim KI, Luo JK, Zou W, Kumar KG, Fuchs SY a kol. (Červen 2006). „UBP43 je nový regulátor interferonové signalizace nezávisle na jeho aktivitě isopeptidázy ISG15“. Časopis EMBO. 25 (11): 2358–67. doi:10.1038 / sj.emboj.7601149. PMC  1478183. PMID  16710296.
  8. ^ A b François-Newton V, Magno de Freitas Almeida G, Payelle-Brogard B, Monneron D, Pichard-Garcia L, Piehler J a kol. (2011). „Negativní zpětnovazební kontrola založená na USP18 je indukována interferony typu I a typu III a specificky inaktivuje reakci interferonu α“. PLOS ONE. 6 (7): e22200. Bibcode:2011PLoSO ... 622200F. doi:10.1371 / journal.pone.0022200. PMC  3136508. PMID  21779393.
  9. ^ Wilmes S, Beutel O, Li Z, Francois-Newton V, Richter CP, Janning D a kol. (Květen 2015). "Dynamika dimerizace receptoru jako regulační ventil pro plasticitu signalizace interferonu typu I". The Journal of Cell Biology. 209 (4): 579–93. doi:10.1083 / jcb.201412049. PMC  4442803. PMID  26008745.
  10. ^ Arimoto KI, Löchte S, Stoner SA, Burkart C, Zhang Y, Miyauchi S a kol. (Březen 2017). „STAT2 je základní adaptér pro potlačení interferonové signalizace typu I zprostředkované USP18“. Přírodní strukturní a molekulární biologie. 24 (3): 279–289. doi:10.1038 / nsmb.3378. PMC  5365074. PMID  28165510.
  11. ^ Gruber C, Martin-Fernandez M, Ailal F, Qiu X, Taft J, Altman J a kol. (Květen 2020). „Homozygotní mutace STAT2 pro získání funkce ztrátou aktivity USP18 u pacienta s interferonopatií typu I“. The Journal of Experimental Medicine. 217 (5). doi:10.1084 / jem.20192319. PMC  7201920. PMID  32092142.
  12. ^ Duncan CJ, Thompson BJ, Chen R, Rice GI, Gothe F, Young DF a kol. (Prosinec 2019). „Těžká interferonopatie typu I a neomezená signalizace interferonu v důsledku homozygotní zárodečné mutace v STAT2“. Vědecká imunologie. 4 (42). doi:10.1126 / sciimmunol.aav7501. hdl:20.500.11820 / 3908eba0-5d5c-404d-b79f-08e6bd93b61d. PMID  31836668.
  13. ^ Malakhov MP, Malakhova OA, Kim KI, Ritchie KJ, Zhang DE (březen 2002). „UBP43 (USP18) specificky odstraňuje ISG15 z konjugovaných proteinů“. The Journal of Biological Chemistry. 277 (12): 9976–81. doi:10,1074 / jbc.M109078200. PMID  11788588.
  14. ^ Hermann M, Bogunovic D (únor 2017). „ISG15: V nemoci a ve zdraví“. Trendy v imunologii. 38 (2): 79–93. doi:10.1016 / j.it.2016.11.001. PMID  27887993.
  15. ^ Zhang X, Bogunovic D, Payelle-Brogard B, Francois-Newton V, Speer SD, Yuan C a kol. (Leden 2015). „Lidský intracelulární ISG15 zabraňuje nadměrné amplifikaci interferonu-α / β a auto-zánětu“. Příroda. 517 (7532): 89–93. Bibcode:2015Natur.517 ... 89Z. doi:10.1038 / příroda13801. PMC  4303590. PMID  25307056.
  16. ^ Qiu X, Taft J, Bogunovic D (březen 2020). „Vývoj antivirotik s širokým spektrem pomocí modelů makaků prasat a makaků rhesus“. The Journal of Infectious Diseases. 221 (6): 890–894. doi:10.1093 / infdis / jiz549. PMC  7050986. PMID  31637432.
  17. ^ Speer SD, Li Z, Buta S, Payelle-Brogard B, Qian L, Vigant F a kol. (Květen 2016). „Nedostatek ISG15 a zvýšená virová rezistence u lidí, ale ne u myší“. Příroda komunikace. 7: 11496. Bibcode:2016NatCo ... 711496S. doi:10.1038 / ncomms11496. PMC  4873964. PMID  27193971.
  18. ^ Meuwissen ME, Schot R, Buta S, Oudesluijs G, Tinschert S, Speer SD a kol. (Červen 2016). "Lidský nedostatek USP18 je základem interferonopatie typu 1 vedoucí k závažnému syndromu pseudo-TORCH". The Journal of Experimental Medicine. 213 (7): 1163–74. doi:10.1084 / jem.20151529. PMC  4925017. PMID  27325888.
  19. ^ Také Hime F, Martin-Fernandez M, Temsah MH, Alabdulhafid M, Le Voyer T, Alghamdi M a kol. (Leden 2020). „Inhibiční terapie JAK u dítěte se zděděným nedostatkem USP18“. The New England Journal of Medicine. 382 (3): 256–265. doi:10.1056 / NEJMoa1905633. PMC  7155173. PMID  31940699.

Další čtení