GSDMD - GSDMD
Gasdermin D (GSDMD) je protein že u lidí je kódován GSDMD gen na chromozom 8.[5]Patří do rodiny gasderminů, která je mezi všemi zachována obratlovců a má šest členů, GSDMA, GSDMB, GSDMC, GSDMD, GSDME (DFNA5) a DFNB59 (Pejvakin). Členové rodiny gasdermin jsou vyjádřeni hlavně v epiteliální tkáně a zdá se, že hrají roli v regulaci epitelu proliferace a diferenciace. Bylo navrženo, aby GSDMA, GSDMC, GSDMD a DFNA5 fungovaly jako nádor potlačující.[6]
Struktura
Struktura GSDMD se skládá ze dvou domén, 31 kDa N-terminální (GSDMD-N) a 22 kDa C-terminální domény (GSDMD-C), oddělené linkerovou oblastí. GSDMD-C lze rozdělit do čtyř subdomén a skládá se z 10 α-šroubovice a dva β-řetězce, tvořící kompaktní kulovitý záhyb. Linkerová spirála kontaktuje dvě opakování spirály, která se skládají z svazky se čtyřmi šroubovicemi. Střední doména obsahuje antiparalelní β-vlákno a krátkou α-šroubovici. První flexibilní smyčka GSDMD-C, která je umístěna mezi GSDMD-N a linkerovou šroubovicí, se táhne a vloží do kapsy GSDMD-N a stabilizuje konformaci proteinu plné délky.[7]
Funkce
Několik současných studií odhalilo, že GSDMD slouží jako specifikum Podklad zánětlivých kaspázy (kaspáza-1, -4, -5 a -11 ) a jako efektor molekula pro lytickou a vysoce zánětlivou formu programovaná buněčná smrt známý jako pyroptóza.[8][9] GSDMD je tedy nezbytným mediátorem obrany hostitele proti mikrobiálním látkám infekce a signály nebezpečí. Aktivita N-terminálního štěpného produktu vytvářející póry způsobuje otoky buněk a lýza aby se zabránilo intracelulární patogeny z replikace a je vyžadován pro uvolnění cytoplazmatického obsahu, jako je zánětlivý cytokin interleukin-1 p (IL-1 p) do extracelulární prostor nábor a aktivace imunitní buňky na místo infekce.[10] GSDMD má další potenciální roli jako antimikrobiální vazbou na kardiolipin (CL) a tvoří póry na bakteriálních membránách.
Autoinhibice
Za normálních podmínek je GSDMD plné délky neaktivní, protože linkerová smyčka mezi N-koncovými a C-koncovými doménami stabilizuje celkovou konformaci proteinu plné délky a umožňuje GSDMD-C skládat se zpět a automaticky inhibovat GSDMD- N z indukce pyroptózy.[7]Po interdoménovém štěpení zánětlivými kaspázami se uvolní autoinhibice a GSDMD-N cytotoxicita je spuštěno.
Aktivace
GSDMD lze štěpit a aktivovat zánětlivými kaspázami jak kanonickými, tak nekanonickými pyroptotickými cestami.[11]
Kanonická inflammasomová cesta
Kaspáza-1, konzervovaná u obratlovců, je zapojena do kanonické dráhy a je aktivována kanonickou cestou inflammasomy jako NLRP3 a NLRC4 inflammasomy, které jsou multi-proteinové komplexy které se tvoří po rozpoznání specifických zánětlivých ligandy volala s patogeny spojené molekulární vzorce (PAMP) a poškození spojené s molekulárními vzory (VLHKOSTI) v cytosol podle NOD podobné receptory (NLR). Mezi příklady patří bakteriální sekreční systém typu 3 (T3SS) tyčinkový protein a bičík, což jsou silné aktivátory inflammasomu NLRC4 a bakteriální toxin nigericin který aktivuje NLRP3 inflammasom.[9]
Nekanonická cesta inflammasomu
Kaspáza-11 u myší a její lidský homolog kaspáza-4 a -5 jsou zapojeny do nekanonické dráhy a jsou aktivovány přímou vazbou cytosolické lipopolysacharid (LPS) vylučuje gramnegativní bakterie.[8]
Po aktivaci těchto kaspáz GSDMD prochází proteolytickým štěpením při Asp -275, což je dostačující k podpoře pyroptózy.[9]
Mechanismus
Po proteolytickém štěpení zůstává GSDMD-C v cytosolu, zatímco produkt N-terminálního štěpení se lokalizuje na plazmatická membrána kotvením do membránové lipidy. GSDMD-N specificky interaguje s fosfatidylinositol 4-fosfát [PI (4) P] a fosfatidylinositol 4,5-bisfosfát [PI (4,5) P] na vnitřním letáku savčí buněčné membrány silně, prostřednictvím interakcí náboj-náboj mezi záporně nabitými hlavovými skupinami PI a pozitivně nabitý povrch na GSDMD-N vystavený po štěpení.[12] Proto je vedlejší poškození tkání během infekce minimalizováno, protože v extracelulárním vnějším letáku chybí PI. Vazba lipidů umožňuje GSDMD-N vložit se do lipidová dvojvrstva a indukuje oligomerizaci vysokého řádu uvnitř membrány, tvořící rozsáhlé póry s přibližně 16 podjednotkami a vnitřním průměrem 10-14 nm.[7] The osmotický potenciál je narušen tvorbou pórů, což vede k otoku a lýze buněk, což jsou morfologické znaky pyroptózy. Póry také slouží jako kanál pro sekreci bílkovin, který usnadňuje rychlé vylučování zánětlivých cytokinů vrozená imunitní odpověď.[13] GSDMD-N může také podstoupit cytoplazmatickou distribuci a selektivně se vázat na CL na vnitřních a vnějších letácích intracelulárních bakteriálních membrán, nebo může být vylučováno z pyroptotických buněk póry do extracelulárního prostředí, aby zacílilo a zabilo extracelulární bakterie.[14]
Klinický význam
Pyroptóza, kterou lze nyní definovat jako zprostředkovanou plynem smrt nekrotických buněk, působí jako imunitní obrana proti infekci. Tudíž selhání exprese nebo štěpení GSDMD může blokovat pyroptózu a narušit sekreci IL-lp a nakonec neschopné odstranit ablaci replikativní mezery intracelulárních bakterií. Mutace GSDMD je spojena s různými genetické nemoci a lidské rakoviny, včetně mozku, prsu, plic, močového měchýře, děložního čípku, kůže, ústní dutiny, hltanu, tlustého střeva, jater, slepého střeva, žaludku, slinivky břišní, prostaty, jícnu, hlavy a krku, hematologické rakoviny, rakoviny štítné žlázy a dělohy.[15] Nedávno to studie odhalily downregulace GSDMD propaguje rakovina žaludku šíření v důsledku selhání deaktivace ERK 1/2, STAT3 a PI3K / AKT dráhy, které se podílejí na přežití buněk a progrese nádoru.[16]Nicméně, sepse a smrtící septický šok může být důsledkem nadměrné aktivace pyroptózy.[17] Kritická role GSDMD při tvorbě pórů během pyroptózy poskytuje novou cestu pro budoucí vývoj léků pro léčbu zánětlivých kaspáz auto-zánětlivé stavy, sepse a septický šok.[15]
Interakce
Ukázalo se, že GSDMD-N interaguje s:[12]
Viz také
Reference
- ^ A b C ENSG00000104518 GRCh38: Vydání souboru 89: ENSG00000278718, ENSG00000104518 - Ensembl, Květen 2017
- ^ A b C GRCm38: Vydání souboru 89: ENSMUSG00000022575 - Ensembl, Květen 2017
- ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
- ^ „Myš PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
- ^ „Entrez Gene: Gasdermin D“. Citováno 2016-08-26.
- ^ „GSDMD gasdermin D [Homo sapiens (human)] - Gene - NCBI“. www.ncbi.nlm.nih.gov.
- ^ A b C Kuang S, Zheng J, Yang H, Li S, Duan S, Shen Y, Ji C, Gan J, Xu XW, Li J (říjen 2017). „Strukturní vhled GSDMD odhaluje základ autoinhibice GSDMD v buněčné pyroptóze“. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 114 (40): 10642–10647. doi:10.1073 / pnas.1708194114. PMC 5635896. PMID 28928145.
- ^ A b Dixit, Vishva (2015). „Caspase-11 štěpí gasdermin D pro nekanonickou signalizaci inflammasomu“. Příroda. 000.
- ^ A b C Shao, Feng (2015). „Štěpení GSDMD zánětlivými kaspázami určuje smrt pyroptotických buněk“. Příroda. 000. PMID 26375003.
- ^ Lieberman (2016). „Inflammasomem aktivovaný plynový dermatin D způsobuje pyroptosu tvorbou pórů membrány“. Příroda. 535 (7610): 153–8. doi:10.1038 / příroda18629. PMC 5539988. PMID 27383986.
- ^ Aglietti RA, Dueber EC (duben 2017). "Nedávné poznatky o molekulárních mechanismech, které jsou základem pyroptózy a rodinných funkcí Gasdermin". Trendy v imunologii. 38 (4): 261–271. doi:10.1016 / j.it.2017.01.003. PMID 28196749.
- ^ A b Ding J, Wang K, Liu W, She Y, Sun Q, Shi J, Sun H, Wang DC, Shao F (červenec 2016). "Aktivita vytvářející póry a strukturní autoinhibice rodiny gasdermin". Příroda. 535 (7610): 111–6. doi:10.1038 / příroda18590. PMID 27281216. S2CID 4391444.
- ^ Evavold CL, Ruan J, Tan Y, Xia S, Wu H, Kagan JC (leden 2018). „Protein Gasdermin D vytvářející póry reguluje sekreci interleukinu-1 ze živých makrofágů“. Imunita. 48 (1): 35–44.e6. doi:10.1016 / j.immuni.2017.11.013. PMC 5773350. PMID 29195811.
- ^ Qiu S, Liu J, Xing F (duben 2017). "'Rady v zabijáckém proteinu gasdermin D: odhalení tajemství gasderminů vedoucích k buněčné smrti ". Buněčná smrt a diferenciace. 24 (4): 588–596. doi:10.1038 / cdd.2017.24. PMC 5384029. PMID 28362726.
- ^ A b Shi J, Gao W, Shao F (duben 2017). „Pyroptosis: Gasdermin-Mediated Programmed Necrotic Cell Death“. Trendy v biochemických vědách. 42 (4): 245–254. doi:10.1016 / j.tibs.2016.10.004. PMID 27932073.
- ^ Wang WJ, Chen D, Jiang MZ, Xu B, Li XW, Chu Y, Zhang YJ, Mao R, Liang J, Fan DM (únor 2018). „Downregulace gasderminu D podporuje proliferaci rakoviny žaludku regulací proteinů souvisejících s buněčným cyklem“. Journal of Digestive Diseases. 19 (2): 74–83. doi:10.1111/1751-2980.12576. PMID 29314754.
- ^ Aziz M, Jacob A, Wang P (listopad 2014). „Přehodnocení kaspáz v sepse“. Buněčná smrt a nemoc. 5 (11): e1526. doi:10.1038 / cddis.2014.488. PMC 4260746. PMID 25412304.
Další čtení
- Saeki N, Usui T, Aoyagi K, Kim DH, Sato M, Mabuchi T, Yanagihara K, Ogawa K, Sakamoto H, Yoshida T, Sasaki H (březen 2009). „Výrazná exprese a funkce čtyř genů rodiny GSDM (GSDMA-D) v normálním a maligním epitelu horní části gastrointestinálního traktu“. Geny, chromozomy a rakovina. 48 (3): 261–71. doi:10,1002 / gcc.20636. PMID 19051310. S2CID 19705164.
Tento článek včlení text z United States National Library of Medicine, který je v veřejná doména.