E3 ubikvitinová ligáza HERC2 - E3 ubiquitin ligase HERC2

HERC2
Dostupné struktury
PDBHledání ortologu: PDBe RCSB
Identifikátory
AliasyHERC2, p528, D15F37S1, MRT38, SHEP1, jdf2, doména HECT a RLD obsahující E3 ubikvitinovou proteinovou ligázu 2, LOC107987422
Externí IDOMIM: 605837 MGI: 103234 HomoloGene: 3430 Genové karty: HERC2
Umístění genu (člověk)
Chromozom 15 (lidský)
Chr.Chromozom 15 (lidský)[1]
Chromozom 15 (lidský)
Genomic location for HERC2
Genomic location for HERC2
Kapela15q13.1Start28,111,040 bp[1]
Konec28,322,172 bp[1]
Exprese RNA vzor
PBB GE HERC2 217902 s at fs.png

HERC2 location.png
Další údaje o referenčních výrazech
Ortology
DruhČlověkMyš
Entrez

8924

15204

Ensembl

ENSG00000128731
ENSG00000276802
ENSG00000277278

ENSMUSG00000030451

UniProt

O95714

Q4U2R1

RefSeq (mRNA)

NM_004667

NM_010418
NM_001360080

RefSeq (protein)

NP_004658

NP_034548
NP_001347009

Místo (UCSC)Chr 15: 28,11 - 28,32 MbChr 7: 56,05 - 56,23 Mb
PubMed Vyhledávání[3][4]
Wikidata
Zobrazit / upravit člověkaZobrazit / upravit myš

HERC2 je obr E3 ubikvitinová proteinová ligáza podílí se na regulaci opravy DNA, pigmentaci a neurologických poruchách. Je kódován genem stejného jména patřícím do rodiny HERC, který typicky kóduje velké proteinové produkty C-terminál HECT domény a jeden nebo více RCC1 -jako (RLD) domén.[5][6]

Dějiny

HERC2, dříve označovaný jako rjs genový lokus, byl poprvé identifikován v roce 1990 jako gen zodpovědný za dva fenotypy u myší: runty, trhaný, sterilní (rjs) fenotyp a fenotyp vývoje a plodnosti mladistvých-2 (Jdf2). Mutant alely Je známo, že způsobují hypo-pigmentaci a fenotypy růžového oka, stejně jako snížený růst, trhavou chůzi, samčí sterilitu, samičí semesterilitu a poruchy chování matky u myší.[7][8][9]

Genový lokus

Plný HERC2 Gen se nachází na 15q13, kódovaný 93 exony a jeho transkripce je pod kontrolou a CpG bohatý promotér. Tato oblast na chromozomu 15 je náchylná k přestávkám během chromozomálního přesmyku a mezi 15q11–15q13 existuje alespoň 12 částečných duplikátů HERC2.[10]

Nejméně 15 HERC2 SNP byly identifikovány a jsou silně spojeny s variabilitou barev lidské duhovky, fungující tak, aby potlačovaly expresi OCA2 produkt.[11]

Struktura bílkovin

HERC2 kóduje protein 4834 aminokyselin s teoretickou velikostí 528 kDa. Zatímco úplná struktura dosud nebyla objasněna, potenciálně kvůli její velké velikosti byly zachyceny dílčí struktury jejích domén.[12]

Má N-koncovou bilobedovou HECT doménu, která propůjčuje funkčnost E3 ligázy, stejně jako 3 RLD domény se záhyby β-vrtule se sedmi čepelemi. Kromě těchto charakteristických znaků rodiny HERC má několik dalších motivů; doména podobná cytochromu-b5, několik potenciálních fosforylačních míst a motiv zinkového prstu typu ZZ.[5] To je pravděpodobně zapojeno do vazby na bílkoviny a nedávno bylo identifikováno jako cíl SUMOylace po poškození DNA.[13]

Exprese HERC2 je všudypřítomná, i když zvláště vysoká v mozku a varlatech. Buněčná lokalizace je převážně do jádra a cytoplazmy.[5]

Třetí RLD doména HERC2, zachycená v 1,8 Á rentgenovou difrakcí (3 kB)
Cytochrom-b5 podobná doména HERC2, zachycená pomocí NMR spektroskopie (2KEO)
První RLD doména HERC2, zachycená na 2,6 Á rentgenovou difrakcí (4L1M)

Funkce bílkovin

Pigmentace

SNP HERC2 jsou silně spojeny s barva duhovky variabilita u lidí. Zejména byly hlášeny SNP rs916977 a rs12913832 jako dobré prediktory tohoto znaku a druhý je také významně spojen s kůže a vlasy barva. Rodový alela je spojena s tmavší pigmentací a dominuje nad recesivní alelou světlejšího pigmentu.[14][15] Rs12913832 SNP, který se nachází v intronu 86 genu HERC2, obsahuje umlčovací sekvenci, která může inhibovat expresi OCA2 a pokud jsou přítomny obě recesivní alely, může homozygotně způsobit modré oči.[16] Tento genotyp je přítomen téměř u všech lidí s modrýma očima a předpokládá se, že je zakladatelskou mutací modrých očí u lidí.[17][18][19]

RS916977 SNP je nejběžnější v Evropa; zejména na severu a východě, kde se blíží fixaci. Varianta se také nachází na vysokých frekvencích v Severní Afrika, Blízký východ, Oceánie a Amerika.[20]

Dráhy opravy DNA

HERC2 je součástí replikační vidlice a nezbytné pro cesty opravy poškození DNA. Regulace opravných drah DNA je nezbytná, protože nekontrolované mohou cílit a vyříznout nepoškozenou DNA, což může vést k mutaci.[21]

Podílí se na koordinaci Chk1 - řízené poškození DNA / reakce kontrolního bodu buněčného cyklu regulací stability deubikvitinačního enzymu USP20. Za normálních podmínek se HERC2 spojuje s USP20 a ubikvitinuje jej pro degradaci. Při stresu replikace, například a DNA polymeráza chyba nesouladu, USP20 disociuje od HERC2 a deubiquitinates sponka, stabilizuje ho, aby se poté navázal a aktivoval Chk1. To umožňuje pozastavení replikace DNA a opravu chyby.[22][23][24]

V místě zdvojnásobených lanových zlomů HERC2 usnadňuje navázání RNF8, prsten prstenového ubikvitinového ligandu na enzym konjugující s E2 ubikvitinem UBC13. Tato asociace je nutná pro polybiquitační signalizaci Lys-63 zprostředkovanou RNF8, která rekrutuje a zachovává opravné faktory v místě poškození DNA, aby mohla začít homologní rekombinační oprava.[25]

HERC2 se také podílí na regulaci oprava nukleotidové excize ubikvitinací XPA opravný protein pro proteolýzu. XPA se podílí na rozpoznávání poškození DNA a poskytuje lešení pro další opravné faktory, které se vážou v místě poškození.[26][27]

Sestavení centrozomu

HERC2 se podílí na regulaci stabilní centrosome architektura ve spojení s NEURL4 dalšími ubikvitinovanými vazebnými partnery. Jeho absence je spojena s aberantní morfologií centrosomu.[28]

Metabolismus železa

HERC2 byl nedávno spojen s regulací metabolismu železa prostřednictvím ubikvitinace F-boxu a opakujícího se proteinu 5 bohatého na leucin (FBXL5 ) pro proteazomální degradaci. FBXL5 reguluje stabilitu regulačního proteinu železa (IR2), který zase řídí stabilitu proteinů s výhledem na buněčnou homeostázu železa. Vyčerpání HERC2 vede ke snížení hladiny železa v buňce. Železo je základní živinou v buňkách, ale vysoké hladiny mohou být cytotoxické, takže je důležité udržovat hladinu buněk.[29]

Další funkce

HERC2 pomáhá regulovat signalizaci p53 usnadněním oligomerizace p53, což je nezbytné pro jeho transkripční aktivitu. Umlčení HERC2 údajně inhibuje expresi genů regulovaných p53 a také vede ke zvýšenému buněčnému růstu.[30]

Klinický význam

Lokus 15q11-q13 HERC2 je také spojen s Angelmanov syndrom (AS), konkrétně když je odstraněna oblast tohoto místa. Podobně jako u rjs fenotyp připisovaný HERC2 u myší, AS je spojen se záchvaty, vývojovým zpožděním, mentálním postižením a trhavými pohyby. I když různé poruchy tohoto lokusu mohou způsobit AS, všechny známé mechanismy ovlivňují fungování a expresi E6AP E3 ligázy, která také sedí na tomto lokusu. HER2 je alosterický aktivátor E6AP a leží v nejčastěji odstraněné oblasti v AS.[31] Jeho vypuštění by mohlo mít za následek deaktivaci E6AP a následně vývoj AS.[32]

v Old Order Amish rodin, homozygotní prolin k mutaci leucinu missense v první doméně RLD byl zapleten do neurodevelopmentální poruchy s autismus a funkce připomínající AS.[33] Kromě toho byla nedávno hlášena homozygotní delece jak genů OCA2, tak HERC2, která vykazuje závažné vývojové abnormality.[34] Tyto fenotypy naznačují roli HERC2 v normálním neurovém vývoji.

Určité alely HERC2 se v poslední době podílejí na zvyšování rizika rakoviny duhovky. Vzhledem ke své roli v určování pigmentu byly zvýrazněny tři HERC2 SNP, které jsou spojeny s uveální melanom.[35] Mutace HERC2 shifthift byly také popsány v kolorektální rakoviny.[36]

V souladu se svou rolí při usnadňování oligomerizace p53 může být HERC2 kauzálně příbuzný Li-Fraumeniho syndrom a Li-Fraumeni podobné syndromy, které se vyskytují při absenci dostatečné oligomerizace p53.[30]

Interakce

HERC2 je známo, že interaguje s následujícími:

Viz také

Reference

  1. ^ A b C ENSG00000276802, ENSG00000277278 GRCh38: Vydání souboru 89: ENSG00000128731, ENSG00000276802, ENSG00000277278 - Ensembl, Květen 2017
  2. ^ A b C GRCm38: Vydání souboru 89: ENSMUSG00000030451 - Ensembl, Květen 2017
  3. ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  4. ^ „Myš PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  5. ^ A b C Sánchez-Tena S, Cubillos-Rojas M, Schneider T, Rosa JL (květen 2016). "Funkční a patologický význam proteinů rodiny HERC: o deset let později". Buněčné a molekulární biologické vědy. 73 (10): 1955–68. doi:10.1007 / s00018-016-2139-8. PMID  26801221.
  6. ^ Hochrainer K, Mayer H, Baranyi U, Binder B, Lipp J, Kroismayr R (únor 2005). „Lidská rodina HERC ubikvitinových ligáz: noví členové, genomová organizace, profilování exprese a evoluční aspekty“. Genomika. 85 (2): 153–64. doi:10.1016 / j.ygeno.2004.10.006. PMID  15676274.
  7. ^ Lehman AL, Nakatsu Y, Ching A, Bronson RT, Oakey RJ, Keiper-Hrynko N, Finger JN, Durham-Pierre D, Horton DB, Newton JM, Lyon MF, Brilliant MH (srpen 1998). „Velmi velký protein s různorodými funkčními motivy je nedostatečný u rjs (runty, trhaných, sterilních) myší“. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 95 (16): 9436–41. doi:10.1073 / pnas.95.16.9436. PMC  21356. PMID  9689098.
  8. ^ Ji Y, Walkowicz MJ, Buiting K, Johnson DK, Tarvin RE, Rinchik EM, Horsthemke B, Stubbs L, Nicholls RD (březen 1999). „Rodový gen pro transkribované repetice s nízkou kopií v oblasti Prader-Willi / Angelman kóduje velký protein podílející se na obchodování s proteiny, který je deficitní u myší s neuromuskulárními a spermiogenními abnormalitami.“. Lidská molekulární genetika. 8 (3): 533–42. doi:10,1093 / hmg / 8,3,533. PMID  9949213.
  9. ^ Brilliant MH (1992). „Lokus ředění myšího růžového oka: model pro aspekty Prader-Williho syndromu, Angelmanova syndromu a forma hypomelanózy Ito“. Savčí genom. 3 (4): 187–91. doi:10.1007 / bf00355717. PMID  1611213.
  10. ^ Ji Y, Rebert NA, Joslin JM, Higgins MJ, Schultz RA, Nicholls RD (březen 2000). "Struktura vysoce konzervovaného genu HERC2 a mnoha částečně duplikovaných paralogů u člověka". Výzkum genomu. 10 (3): 319–29. doi:10,1101 / gr. 10.3.319. PMC  311424. PMID  10720573.
  11. ^ Kayser M, Liu F, Janssens AC, Rivadeneira F, Lao O, van Duijn K, Vermeulen M, Arp P, Jhamai MM, van Ijcken WF, den Dunnen JT, Heath S, Zelenika D, Despriet DD, Klaver CC, Vingerling JR , de Jong PT, Hofman A, Aulchenko YS, Uitterlinden AG, Oostra BA, van Duijn CM (únor 2008). „Tři asociační studie v celém genomu a analýza vazby identifikují HERC2 jako gen lidské barvy duhovky“. American Journal of Human Genetics. 82 (2): 411–23. doi:10.1016 / j.ajhg.2007.10.003. PMC  2427174. PMID  18252221.
  12. ^ Lemak A, Gutmanas A, Chitayat S, Karra M, Farès C, Sunnerhagen M, Arrowsmith CH (leden 2011). „Nová strategie pro přiřazení rezonance NMR a stanovení struktury proteinu“. Journal of Biomolecular NMR. 49 (1): 27–38. doi:10.1007 / s10858-010-9458-0. PMC  3715383. PMID  21161328.
  13. ^ Danielsen JR, Povlsen LK, Villumsen BH, Streicher W, Nilsson J, Wikström M, Bekker-Jensen S, Mailand N (duben 2012). „SUMOylace indukovatelná poškození DNA HERC2 podporuje vazbu RNF8 prostřednictvím nového zinkového prstu vázajícího SUMO“. The Journal of Cell Biology. 197 (2): 179–87. doi:10.1083 / jcb.201106152. PMC  3328386. PMID  22508508.
  14. ^ Branicki W, Brudnik U, Wojas-Pelc A (březen 2009). „Interakce mezi HERC2, OCA2 a MC1R mohou ovlivnit fenotyp lidské pigmentace“. Annals of Human Genetics. 73 (2): 160–70. doi:10.1111 / j.1469-1809.2009.00504.x. PMID  19208107.
  15. ^ Eiberg H, Troelsen J, Nielsen M, Mikkelsen A, Mengel-From J, Kjaer KW, Hansen L (březen 2008). „Barva modrých očí u lidí může být způsobena dokonale asociovanou zakladatelskou mutací v regulačním prvku umístěném v genu HERC2, který inhibuje expresi OCA2“. Genetika člověka. 123 (2): 177–87. doi:10.1007 / s00439-007-0460-x. PMID  18172690.
  16. ^ Sturm RA, Larsson M (říjen 2009). "Genetika barvy a vzorů lidské duhovky" (PDF). Výzkum pigmentových buněk a melanomu. 22 (5): 544–62. doi:10.1111 / j.1755-148X.2009.00606.x. PMID  19619260.
  17. ^ Bryner J (2008-01-31). „Tady jsou ty hnědé oči modré“. Zprávy o zdraví. Zprávy NBC. Citováno 2008-11-06.; Bryner J (2008-01-31). „Jeden společný předek za modrýma očima“. LiveScience. Imaginova Corp. Citováno 2008-11-06.; „Modrookí lidé mají jediného společného předka“. Zprávy. Kodaňská univerzita. 2008-01-30. Citováno 2008-11-06.
  18. ^ Sturm RA, Duffy DL, Zhao ZZ, Leite FP, Stark MS, Hayward NK, Martin NG, Montgomery GW (únor 2008). „Jediný SNP v evolučně konzervované oblasti v nitru 86 genu HERC2 určuje barvu lidského modrohnědého oka“. American Journal of Human Genetics. 82 (2): 424–31. doi:10.1016 / j.ajhg.2007.11.005. PMC  2427173. PMID  18252222.
  19. ^ A b Donnelly MP, Paschou P, Grigorenko E, Gurwitz D, Barta C, Lu RB, Zhukova OV, Kim JJ, Siniscalco M, New M, Li H, Kajuna SL, Manolopoulos VG, Speed ​​WC, Pakstis AJ, Kidd JR, Kidd KK (Květen 2012). „Globální pohled na oblast a pigmentaci OCA2-HERC2“. Genetika člověka. 131 (5): 683–96. doi:10.1007 / s00439-011-1110-x. PMC  3325407. PMID  22065085.
  20. ^ „Frekvence alel pro polymorfní stránky: rs916977“. ALFRÉD. Citováno 22. června 2016.
  21. ^ Branum ME, Reardon JT, Sancar A (červenec 2001). „Nukleáza na opravu DNA excize napadá nepoškozenou DNA. Potenciální zdroj spontánních mutací“. The Journal of Biological Chemistry. 276 (27): 25421–6. doi:10,1074 / jbc.M101032200. PMID  11353769.
  22. ^ A b C Zhu M, Zhao H, Liao J, Xu X (prosinec 2014). „HERC2 / USP20 koordinuje aktivaci CHK1 modulací stability CLASPIN“. Výzkum nukleových kyselin. 42 (21): 13074–81. doi:10.1093 / nar / gku978. PMC  4245974. PMID  25326330.
  23. ^ A b C Yuan J, Luo K, Deng M, Li Y, Yin P, Gao B, Fang Y, Wu P, Liu T, Lou Z (prosinec 2014). „Osa HERC2-USP20 reguluje kontrolní bod poškození DNA prostřednictvím Claspin“. Výzkum nukleových kyselin. 42 (21): 13110–21. doi:10.1093 / nar / gku1034. PMC  4245938. PMID  25355518.
  24. ^ A b Izawa N, Wu W, Sato K, Nishikawa H, Kato A, Boku N, Itoh F, Ohta T (září 2011). „HERC2 interaguje s Claspinem a reguluje vypalování DNA a postup vidlice replikace“. Výzkum rakoviny. 71 (17): 5621–5. doi:10.1158 / 0008-5472.CAN-11-0385. PMID  21775519.
  25. ^ A b C d Bekker-Jensen S, Rendtlew Danielsen J, Fugger K, Gromova I, Nerstedt A, Lukas C, Bartek J, Lukas J, Mailand N (leden 2010). „HERC2 koordinuje na ubikvitinu závislé sestavení opravných faktorů DNA na poškozených chromozomech“. Přírodní buněčná biologie. 12 (1): 80–6, příloha s. 1-12. doi:10.1038 / ncb2008. PMID  20023648.
  26. ^ A b Lee TH, Park JM, Leem SH, Kang TH (leden 2014). „Koordinovaná regulace stability XPA pomocí ATR a HERC2 během opravy excize nukleotidů“. Onkogen. 33 (1): 19–25. doi:10.1038 / dne 2012.539. PMID  23178497.
  27. ^ A b Kang TH, Lindsey-Boltz LA, Reardon JT, Sancar A (březen 2010). "Cirkadiánní kontrola XPA a excizní oprava poškození cisplatiny-DNA kryptochromem a HERC2 ubikvitin ligázou". Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 107 (11): 4890–5. doi:10.1073 / pnas.0915085107. PMC  2841896. PMID  20304803.
  28. ^ A b Al-Hakim AK, Bashkurov M, Gingras AC, Durocher D, Pelletier L (červen 2012). „Interakční proteomika identifikuje NEURL4 a ligand HECT E3 HERC2 jako nové modulátory architektury centrosomu“. Molekulární a buněčná proteomika. 11 (6): M111.014233. doi:10,1074 / mcp.M111.014233. PMC  3433907. PMID  22261722.
  29. ^ A b Moroishi T, Yamauchi T, Nishiyama M, Nakayama KI (červen 2014). „HERC2 se zaměřuje na regulátor železa FBXL5 pro degradaci a moduluje metabolismus železa“. The Journal of Biological Chemistry. 289 (23): 16430–41. doi:10.1074 / jbc.M113.541490. PMC  4047410. PMID  24778179.
  30. ^ A b C Cubillos-Rojas M, Amair-Pinedo F, Peiró-Jordán R, Bartrons R, Ventura F, Rosa JL (květen 2014). „E3 ubikvitinová proteinová ligáza HERC2 moduluje aktivitu nádorového proteinu p53 regulací jeho oligomerizace“. The Journal of Biological Chemistry. 289 (21): 14782–95. doi:10,1074 / jbc.M113.527978. PMC  4031533. PMID  24722987.
  31. ^ A b Kühnle S, Kogel U, Glockzin S, Marquardt A, Ciechanover A, Matentzoglu K, Scheffner M (červen 2011). "Fyzická a funkční interakce ligandů HECT ubikvitin-protein E6AP a HERC2". The Journal of Biological Chemistry. 286 (22): 19410–6. doi:10.1074 / jbc.M110.205211. PMC  3103319. PMID  21493713.
  32. ^ Harlalka GV, Baple EL, Cross H, Kühnle S, Cubillos-Rojas M, Matentzoglu K, Patton MA, Wagner K, Coblentz R, Ford DL, Mackay DJ, Chioza BA, Scheffner M, Rosa JL, Crosby AH (únor 2013) . „Mutace HERC2 způsobuje vývojové zpoždění s vlastnostmi podobnými Angelmanovi“ (PDF). Journal of Medical Genetics. 50 (2): 65–73. doi:10.1136 / jmedgenet-2012-101367. PMID  23243086.
  33. ^ Puffenberger EG, Jinks RN, Wang H, Xin B, Fiorentini C, Sherman EA, Degrazio D, Shaw C, Sougnez C, Cibulskis K, Gabriel S, Kelley RI, Morton DH, Strauss KA (prosinec 2012). "Homozygotní missense mutace v HERC2 spojená s globálním vývojovým zpožděním a poruchou autistického spektra". Lidská mutace. 33 (12): 1639–46. doi:10,1002 / humu.22237. PMID  23065719.
  34. ^ Morice-Picard F, Benard G, Rezvani HR, Lasseaux E, Simon D, Moutton S, Rooryck C, Lacombe D, Baumann C, Arveiler B (leden 2016). „Úplná ztráta funkce ubikvitinové ligázy HERC2 způsobuje závažný neurodevelopmentální fenotyp“. European Journal of Human Genetics. 25 (1): 52–58. doi:10.1038 / ejhg.2016.139. PMC  5159772. PMID  27759030.
  35. ^ Ferguson R, Vogelsang M, Ucisik-Akkaya E, Rai K, Pilarski R, Martinez CN, Rendleman J, Kazlow E, Nagdimov K, Osman I, Klein RJ, Davidorf FH, Cebulla CM, Abdel-Rahman MH, Kirchhoff T (srpen 2016). „Genetické markery pigmentace jsou nová riziková místa pro uveální melanom“. Vědecké zprávy. 6 (1): 31191. doi:10.1038 / srep31191. PMC  4976361. PMID  27499155.
  36. ^ Yoo NJ, Park SW, Lee SH (prosinec 2011). "Mutace posunu rámců genů souvisejících s ubikvitinací HERC2, HERC3, TRIP12, UBE2Q1 a UBE4B v žaludečních a kolorektálních karcinomech s nestabilitou mikrosatelitu". Patologie. 43 (7): 753–5. doi:10.1097 / pat.0b013e32834c7e78. PMID  22124266.
  37. ^ Wu W, Sato K, Koike A, Nishikawa H, Koizumi H, Venkitaraman AR, Ohta T (srpen 2010). „HERC2 je ligáza E3, která cílí na degradaci BRCA1“. Výzkum rakoviny. 70 (15): 6384–92. doi:10.1158 / 0008-5472.CAN-10-1304. PMID  20631078.
  38. ^ Imai Y, Kobayashi Y, Inoshita T, Meng H, Arano T, Uemura K, Asano T, Yoshimi K, Zhang CL, Matsumoto G, Ohtsuka T, Kageyama R, Kiyonari H, Shioi G, Nukina N, Hattori N, Takahashi R (Září 2015). „Protein kináza LRRK2 spojená s Parkinsonovou chorobou moduluje signalizaci zářezu endosomální cestou“. Genetika PLoS. 11 (9): e1005503. doi:10.1371 / journal.pgen.1005503. PMC  4565672. PMID  26355680.

Další čtení