Nedostatek proteinu RbAp48 a ztráta paměti - Deficiency of RbAp48 protein and memory loss - Wikipedia

Paměť se běžně označuje jako schopnost kódovat, ukládat, uchovávat a následně vyvolávat informace a minulé zkušenosti v systému Windows lidský mozek. Tento proces zahrnuje mnoho proteinů, z nichž jeden je vázající se na histon protein RbAp48 (také známý jako RBBP4 nebo NURF55 ), kódovaný RBBP4 gen u lidí.[1]

Protein RBBP4
Struktura proteinu RBBP4

Funkce

Kreslené znázornění molekulární struktury protein s 1p22, patří WD40 opakovat

RbAp48, také známý jako RBBP4 gen, kóduje a jaderný protein, který patří do vysoce konzervované rodiny WD40 opakovat. Tento gen je přítomen v mnoha protein komplexy, kterých se účastní histon acetylace a deacetylace procesy stejně jako chromatin shromáždění.[2] Tento gen také patří do Komplex Mi-2 / NuRD, také známý jako komplex remodelace nukleosomu s deacetylázou který hraje roli v obou ATP -závislá remodelace chromatinu a histon deacetyláza činnosti.[3] Tento protein je také součástí kopresorového komplexu, který je důležitou součástí transkripčního umlčování. Tento gen je široce dostupný a lze jej nalézt v několika buněčných proteinech, které se vážou přímo na protein retinoblastomu a regulují růst a buněčnou proliferaci.[4] Tento protein se také nachází v transkripční represi E2F -odpovídající geny, což je skupina genů, které kódují rodinu transkripční faktory.[2]

Biochemie

Experimentální proces

Dále rozlišovat ztráta paměti související s věkem z Alzheimerova choroba (AD), podoblast regionu tvorba hipokampu volal zubatý gyrus (DG) byl dále studován, protože se předpokládá, že je terčem stárnutí. Lidský posmrtný tkáň byl odebrán jak z DG, tak z entorhinální kůry (EC). Entorhinální kůra je sousední podoblast neovlivněná stárnutím a je známo, že se podílí na ztrátě paměti související s věkem. Po normalizaci exprese EC se projevilo 17 genů v důsledku změn DG v souvislosti s věkem. Myši byly použity jako experimentální subjekty k testování, zda pokles RbAp48 byl také spojen se ztrátou paměti související s věkem. Výsledky byly v souladu s lidskými studiemi, kde byla hladina proteinu RbAp48 u dospělých mnohem nižší ve srovnání s mladými. K upevnění těchto zjištění magnetická rezonance (MRI), která to odhalila dysfunkce došlo v DG, což odpovídá regionálně selektivním poklesům v acetylace histonů.[4]

Mechanismus

The hipokampus je oblast mozku, která má mnoho vzájemně propojených podoblastí, přičemž každá oblast má své vlastní odlišné neuron populace hrající důležitou roli v kódování Paměť. Mnoho studií ukázalo, že Alzheimerova choroba (AD) zlepšuje paměť tím, že nejprve působí na entorhinální kůra (EC), což je oblast poskytující hlavní vstupní potrubí z externích senzorů do hipokampu. Vědci původně identifikovali ztrátu paměti spojenou se stárnutím jako časný projev Alzheimerovy choroby; novější důkazy však naznačují, že odlišný proces ovlivňuje zubatý gyrus (DG), což je podoblast hipokampu a způsobuje zhoršení paměti.[5] The tvorba hipokampu je tvořen mnoha vzájemně propojenými podoblastmi a hraje zásadní roli při uchovávání paměti. Každý podoblast obsahuje specifickou populaci neuronů, které mají odlišnou molekulární expresi a fyziologické vlastnosti. Výsledkem je, že tyto oblasti jsou citlivé na různé patogenní mechanismy.[6] Ačkoli AD i normální proces stárnutí ovlivňují hipokampus, studie ukázaly, že tyto dva procesy lze odlišit dvěma anatomickými vzory hipokampálních dysfunkcí. Posmrtné studie naznačují, že entorhinální kůra (EC) a subikulum jsou hipokampální podoblasti nejvíce postižené AD,[7] zatímco zubatý gyrus je ve většině případů relativně zachován. Na rozdíl od AD normální proces stárnutí nezpůsobuje buněčnou smrt ani jiné patognomonické abnormality, které vedou ke ztrátě paměti. Ztráta paměti související s věkem je spíše charakterizována dysfunkčními neurony.[4] Tyto výsledky z MRI a dalších studií naznačují, že primárním počátečním cílem normálního stárnutí je DG, zatímco EK je relativně zachována.[6]

Klinická studie na lidech

Řídí se vzorem, který odlišuje věk hipokampální dysfunkce z AD, vědci z Columbia University Medical Center shromáždil zubatý gyrus (DG) od posmrtného člověka mozky. Tyto DG neobsahovaly žádný detekovatelný mozek patologie. Tyto experimentální subjekty, z nichž byla odebrána DG, se pohybovaly od 33 do 88 let. Vědec také sklidil EC z každého mozku a vytvořil genová exprese profily s Affymetrix čipy microarray, kde každý microarray byl přizpůsoben oblasti mozku každého jednotlivce.[8] Jejich hypotéza byla vedena analýzou, že generální ředitelství je přednostně ovlivněno stárnutím spíše než AD. Genová exprese v DG byla normalizována na jejich expresi v EC; normalizované hodnoty DG byly poté analyzovány za účelem zjištění korelace mezi věkem experimentálních subjektů. Vědci zjistili, že 17 normalizovaných profilů vykazovalo zvýšení a snížení s korelací s věkem. S P ≤ 0,005 vědci potvrdili, že pozorované změny nebyly produktem změn souvisejících s věkem, ale spíše produktem jejich relativní hojnosti v ES. Jednou z největších změn z hlediska genové exprese byla exprese genu RbAp48, kde hodnota p odpovídala vzoru normální hipokampální dysfunkce spojené s věkem. Pro další rozvoj svých studií vědci shromáždili EC a DG z dalších 10 zdravých lidských mozků ve věku od 49 do 81 let. Po úrovni RbAp48 a aktin v každé jednotlivé tkáni byla měřena pomocí Western blot, zjistili, že hladina RbAp48 se s rostoucím věkem snižovala. Úroveň mRNA také se snížil, když se věk subjektu zvýšil na DG; Úroveň RbAp48 však v ES zůstala nezměněna.[4]

Klinická studie na zvířatech

U myší RbAp48 protein je klíčovou složkou acetylace histonů, transkripční regulace a v cyklický adenosinmonofosfát (tábor)-protein kináza protein vázající prvek CREB1 cesta cesta.[9] Protože acetylace histonu a dráha cAMP-PKA-CREB1 jsou nesmírně důležité pro normální funkci hipokampu a stárnutí u myší,[10] vědci dále zkoumají RbAp48, aby otestovali, zda jeho modulace byla příčinou ztráty paměti související s věkem u zvířat, zejména myší. Studiem myší divokého typu vědci zjistili, že RbAp48 byl exprimován na mnohem vyšší úrovni v hipokampu, zejména v gyrus dentate (DG). Toto zjištění bylo v souladu s tím, co našli v myších tkáních, protože protein RbAp48 byl méně hojný v DG dospělých myší ve srovnání s nižší úrovní exprese u dospělých. Snížení RbAp48 související s věkem bylo navíc zjištěno pouze v GŘ, zatímco oblast ES byla zachována.[4] Toto zjištění dále upevňuje předchozí objev, že stárnutí ovlivňuje pouze DG a nezpůsobuje dysfunkci EC.

Interakce DNA

Krystalová struktura nukleosom základní částice, kde H3 a H4 jsou zabarveny modře a zeleně. DNA je zbarvena šedě

v eukaryotický buňky, DNA je omotán kolem octamer histonu bílkoviny za vzniku nukleosomů, které se skládají do chromatinových struktur vyššího řádu. Nukleosom obsahuje dvě kopie histon H3 a histon H4. Tyto nukleosomy tvoří heterotetramer a váží se na DNA v prvním kroku roku nukleosom shromáždění. Když je DNA replikována, je nutné před vidličkou rozebrat nukleosomy a histony je poté nutné přenést do nově duplikovaných řetězců pro opětovné sestavení. Studie in-vivo složení komplexů histonu H3, stejně jako struktury komplexu ASF1-H3-H4, ukázaly, že s komplexy histonu H3-H4 se zachází jako dimer bílkovin.[11]

Proteiny RbAp48 jsou klíčovým hráčem při sestavování nukleosomů.[12] Protein RbAp48 je podjednotka z chromatin-montážní faktor-1 (CAF-1) komplex, který sestavuje histony H3 a H4 na nově replikovanou DNA za účelem iniciace shromáždění nukleosomů.[13] Protein RbAp48 se také nachází v mnoha dalších proteinových komplexech pro regulaci struktury chromatinu. Studie ukazují, že RbAp48 interaguje s H3-H4 dimery a znamenat, že funkce RbAp48 je zapojena do mnoha procesů, jako je sestavování chromatinu, remodelace a modifikace; proto v mnoha dalších procesech souvisejících s chromatinem lze s histony H3-H4 zacházet jako s dimerem. Obecněji se zdá pravděpodobné, že přítomnost RbAp48 může odrážet posttranslační modifikace nukleosomu. Ve výsledku to může ovlivnit aktivity neuronů a nakonec ovlivnit schopnost kódování paměti[12]

Buněčná funkce

  • Acetylace histonu a regulace transkripce
Již nějakou dobu je známo, že acetylace histonu je úzce spojena s transkripční regulací.[14]
  • Funkce chromatinu a acetylace
Přímé spojení mezi funkcí chromatinu a acetylací bylo zjištěno objevem, že koaktivátorové komplexy jsou vyžadovány pro transkripční aktivační funkci jako histon acetyltransferázy, zatímco ko-represory obsahující histonové deacetylázy svolávat transkripční represe. Histony jsou lokálně upraveny na cíli promotéři.[14]

CREB komplex

CREB (nahoře) je a transkripční faktor schopné vázat se na DNA (dole) a regulační genová exprese

CREB-vazebný protein, také známý jako CREBBP nebo CBP, je protein, který je kódován CREBBP gen u lidí.[15][16]CREB protein plní svoji funkci aktivací transkripce, kde interakce s transkripčními faktory je řízena jednou nebo více doménami CREB: jaderný receptor interakční doména (RID), CREB a MYB interakční doména (KIX), cystein /histidin regiony (TAZ1 / CH1 a TAZ2 / CH3) a interferon doména vázající odpověď (IBiD). CREB proteinové domény, KIX, TAZ1 a TAZ2, se každá pevně váže na sekvenci zahrnující obě transaktivační domény 9aaTAD transkripčního faktoru p53.[17][18][19][20][21][22]

Interakce proteinů

Reference

  1. ^ Nicolas, E .; Ait-Si-Ali, S; Trouche, D (2001). „Histon-deacetyláza HDAC3 cílí na RbAp48 na protein retinoblastomu“. Výzkum nukleových kyselin. 29 (15): 3131–6. doi:10.1093 / nar / 29.15.3131. PMC  55834. PMID  11470869.
  2. ^ A b EntrezGene 5928
  3. ^ Xue, Yutong; Wong, Jiemin; Moreno, G. Tony; Young, Mary K .; Côté, Jacques; Wang, Weidong (1998). „NURD, nový komplex s aktivitami remodelujícími chromatin závislými na ATP a histon-deacetylázami“. Molekulární buňka. 2 (6): 851–61. doi:10.1016 / S1097-2765 (00) 80299-3. PMID  9885572.
  4. ^ A b C d E Pavlopoulos, E .; Jones, S .; Kosmidis, S .; Zavřít, M .; Kim, C .; Kovalerchik, O .; Small, S. A .; Kandel, E. R. (2013). „Molekulární mechanismus pro ztrátu paměti související s věkem: protein vázající histon RbAp48“. Science Translational Medicine. 5 (200): 200ra115. doi:10.1126 / scitranslmed.3006373. PMC  4940031. PMID  23986399.
  5. ^ Pavlopoulos, E .; Jones, S .; Kosmidis, S .; Zavřít, M .; Kim, C .; Kovalerchik, O .; Small, S. A .; Kandel, E. R. (2013). „Molekulární mechanismus pro ztrátu paměti související s věkem: protein vázající histon RbAp48“. Science Translational Medicine. 5 (200): 200ra115. doi:10.1126 / scitranslmed.3006373. PMC  4940031. PMID  23986399. Shrnutí ležel – ScienceDaily (28. srpna 2013).
  6. ^ A b Malý, Scott A .; Schobel, Scott A .; Buxton, Richard B .; Witter, Menno P .; Barnes, Carol A. (2011). „Patofyziologický rámec hipokampální dysfunkce při stárnutí a nemoci“. Recenze přírody Neurovědy. 12 (10): 585–601. doi:10.1038 / nrn3085. PMC  3312472. PMID  21897434.
  7. ^ Braak, Heiko; Alafuzoff, Irina; Arzberger, Thomas; Kretzschmar, Hans; Del Tredici, Kelly (2006). „Stanovení neurofibrilární patologie spojené s Alzheimerovou chorobou pomocí parafinových řezů a imunocytochemie“. Acta Neuropathologica. 112 (4): 389–404. doi:10.1007 / s00401-006-0127-z. PMC  3906709. PMID  16906426.
  8. ^ Lewandowski, N. M .; Small, S.A. (2005). „Brain Microarray: Finding Needles in Molecular Haystacks“. Journal of Neuroscience. 25 (45): 10341–6. doi:10.1523 / JNEUROSCI.4006-05.2005. PMID  16280569.
  9. ^ Zhang, Q .; Vo, N .; Goodman, R. H. (2000). „Histon vázající protein RbAp48 interaguje s komplexem vazebného proteinu CREB a fosforylovaného CREB“. Molekulární a buněčná biologie. 20 (14): 4970–8. doi:10.1128 / MCB.20.14.4970-4978.2000. PMC  85947. PMID  10866654.
  10. ^ Alarcón, Juan M; Malleret, Gaël; Touzani, Khalid; Vronskaya, Svetlana; Ishii, Shunsuke; Kandel, Eric R; Barco, Angel (2004). „Acetylace, paměť a LTP chromatinu jsou u myší CBP +/− narušeny“. Neuron. 42 (6): 947–59. doi:10.1016 / j.neuron.2004.05.021. PMID  15207239.
  11. ^ Annunziato, A. T. (2005). „Rozdělené rozhodnutí: Co se stane s nukleosomy během replikace DNA?“. Journal of Biological Chemistry. 280 (13): 12065–8. doi:10,1074 / jbc.R400039200. PMID  15664979.
  12. ^ A b Zhang, Wei; Tyl, Marek; Ward, Richard; Sobott Frank; Maman, Joseph; Murthy, Andal S; Watson, Aleksandra A; Fedorov, Oleg; Bowman, Andrew; Owen-Hughes, Tom; El Mkami, Hassane; Murzina, Natalia V; Norman, David G; Laue, Ernest D (2012). „Strukturální plasticita histonů H3 – H4 usnadňuje jejich alosterickou výměnu mezi RbAp48 a ASF1“. Přírodní strukturní a molekulární biologie. 20 (1): 29–35. doi:10.1038 / nsmb.2446. PMC  3538076. PMID  23178455.
  13. ^ Smith, Susan; Stillman, Bruce (1989). "Čištění a charakterizace CAF-I, lidského buněčného faktoru požadovaného pro sestavení chromatinu během replikace DNA in vitro". Buňka. 58 (1): 15–25. doi:10.1016 / 0092-8674 (89) 90398-x. PMID  2546672.
  14. ^ A b Wolffe, A.P .; Urnov, F.D .; Guschin, D. (2000). "Kopresorové komplexy a remodelace chromatinu pro represi". Transakce biochemické společnosti. 28 (4): 379–86. doi:10.1042/0300-5127:0280379. PMID  10961924.
  15. ^ Chrivia, John C .; Kwok, Roland P. S .; Lamb, Ned; Hagiwara, Masatoshi; Montminy, Marc R .; Goodman, Richard H. (1993). „Fosforylovaný CREB se specificky váže na jaderný protein CBP“. Příroda. 365 (6449): 855–9. Bibcode:1993 Natur.365..855C. doi:10.1038 / 365855a0. PMID  8413673.
  16. ^ Wydner, K.L .; Bhattacharya, S; Eckner, R; Lawrence, J. B .; Livingston, D. M. (1995). "Lokalizace lidského genu vázajícího protein CREB (CREBBP) na 16p13.2-p13.3 pomocí fluorescenční hybridizace in situ". Genomika. 30 (2): 395–6. PMID  8586450.
  17. ^ Teufel, D. P .; Freund, S. M .; Bycroft, M .; Fersht, A. R. (2007). „Čtyři domény p300 se každá pevně váže na sekvenci zahrnující obě transaktivační subdomény p53“. Sborník Národní akademie věd. 104 (17): 7009–14. Bibcode:2007PNAS..104.7009T. doi:10.1073 / pnas.0702010104. PMC  1855428. PMID  17438265.
  18. ^ Piskaček, Simona; Gregor, Martin; Nemethova, Maria; Grabner, Martin; Kovarik, Pavel; Piskaček, Martin (2007). "Doména transaktivace devíti aminokyselin: Utility pro zřízení a predikci". Genomika. 89 (6): 756–68. doi:10.1016 / j.ygeno.2007.02.003. PMID  17467953.
  19. ^ Piskaček, Martin (2009). „Společný motiv transaktivace 9aaTAD rekrutuje několik obecných koaktivátorů TAF9, MED15, CBP a p300“. Předchůdci přírody. doi:10.1038 / npre.2009.3488.2.
  20. ^ Piskaček, Martin (2009). "9aaTAD napodobují DNA pro interakci s doménou vázající se na pseudo-DNA KIX Med15 (molekulární chameleoni)". Předchůdci přírody. doi:10.1038 / npre.2009.3939.1.
  21. ^ Piskaček, Martin; Piskaček, Martin (2009). „Výsledek predikce 9aaTAD (2006)“. Předchůdci přírody. doi:10.1038 / npre.2009.3984.1.
  22. ^ Predikce pro 9aaTAD (pro kyselé i hydrofilní transaktivační domény) je k dispozici online na ExPASy http://us.expasy.org/tools/ a EMBnet Španělsko http://www.es.embnet.org/Services/EMBnetAT/htdoc/9aatad/[trvalý mrtvý odkaz ][úplná citace nutná ]
  23. ^ Feng, Q .; Cao, R .; Xia, L .; Erdjument-Bromage, H .; Tempst, P .; Zhang, Y. (2002). „Identifikace a funkční charakterizace složek p66 / p68 komplexu MeCP1“. Molekulární a buněčná biologie. 22 (2): 536–46. doi:10.1128 / MCB.22.2.536-546.2002. PMC  139742. PMID  11756549.

externí odkazy