Okluze - Occludin

OCLN
Occludin.png
Dostupné struktury
PDBHledání ortologu: PDBe RCSB
Identifikátory
AliasyOCLN, BLCPMG, PPP1R115, oklucin, PTORCH1
Externí IDOMIM: 602876 MGI: 106183 HomoloGene: 1905 Genové karty: OCLN
Umístění genu (člověk)
Chromozom 5 (lidský)
Chr.Chromozom 5 (lidský)[1]
Chromozom 5 (lidský)
Genomic location for OCLN
Genomic location for OCLN
Kapela5q13.2Start69,492,292 bp[1]
Konec69,558,104 bp[1]
Ortology
DruhČlověkMyš
Entrez

100506658

18260

Ensembl

ENSG00000197822
ENSG00000273814

ENSMUSG00000021638

UniProt

Q16625

Q61146

RefSeq (mRNA)

NM_002538
NM_001205254
NM_001205255

NM_008756
NM_001360536
NM_001360537
NM_001360538
NM_001360539

RefSeq (protein)

NP_001192183
NP_001192184
NP_002529

NP_032782
NP_001347465
NP_001347466
NP_001347467
NP_001347468

Místo (UCSC)Chr 5: 69,49 - 69,56 MbChr 13: 100,5 - 100,55 Mb
PubMed Vyhledávání[3][4]
Wikidata
Zobrazit / upravit člověkaZobrazit / upravit myš
Schéma těsného spojení.

Okluze je enzym (EC 1.6), který oxiduje NADH[5]. Poprvé byl identifikován v epitelových buňkách jako 65 kDa integrální plazmatický membránový protein lokalizovaný na těsné spojení[6]a společně s Claudins, a zonula occludens-1 (ZO-1), byla považována za základ těsného spojenís. Ačkoli se původně ukázalo, že reguluje tvorbu, údržbu a funkci těsných spojů, jeho přesný mechanismus účinku zůstal nepolapitelný a většina jeho akcí byla původně přičítána konformačním změnám po jeho selektivní fosforylaci.[7]a jeho redox-senzitivní dimerizace[8][9] Stále více důkazů však prokázalo, že oklucin není přítomen pouze v epiteliálních / endoteliálních buňkách, ale je také nalezen ve velkém množství v buňkách, které nemají těsné spojení, ale mají velmi aktivní metabolismus: pericyty,[10] neurony a astrocyty,[11] oligodendrocyty,[12], dendritické buňky,[13] monocyty / makrofágy[14] lymfocyty,[15] a myokard.[16] Nedávná práce s využitím molekulárního modelování podporovaná biochemickými experimenty a experimenty na živých buňkách v lidských buňkách prokázala, že oklucin je NADH oxidáza, která ovlivňuje kritické aspekty buněčného metabolismu, jako je absorpce glukózy, produkce ATP a genová exprese.[17] Kromě toho je manipulace s obsahem okluzinu v lidských buňkách schopna ovlivnit expresi transportérů glukózy,[17] a aktivace transkripčních faktorů, jako je NFkB, a histonů, jako jsou sirtuiny, které se v laboratorním prostředí ukázaly jako schopné snížit rychlost replikace HIV u infikovaných lidských makrofágů.[5]

Poloha genu

U lidí je kódován OCLN gen[18][19] umístěný na dlouhém (q) rameni chromozom 5 v poloze q13.1. Kanonický gen je dlouhý 65 813 párů bází, který zahrnuje 69 492 292 až 69 558 104 párů bazí.[20]. Její produkt je dlouhý 522 aminokyselin.

Struktura bílkovin

Okluzinovu strukturu lze rozdělit na 9 domén. Tyto domény jsou rozděleny do dvou skupin. 5 z domén je umístěno intracelulárně a extracelulárně. Těchto 5 domén je odděleno 4 transmembránovými doménami proteinu. Devět domén je následující:

  • N-koncová doména (66 aa)
  • transmembránová doména 1 (23 aa)
  • extracelulární smyčka 1 (46 aa)
  • transmembránová doména 2 (25 aa)
  • intracelulární smyčka (10 aa)
  • transmembránová doména 3 (25 aa)
  • extracelulární doména 2 (48 aa)
  • transmembránová doména 4 (22 aa)
  • C-koncová doména (257 aa)

Experimentálně bylo prokázáno, že doména C-konce je nutná pro správné sestavení funkce bariéry těsného spojení.[21] C-konec také interaguje s několika cytoplazmatickými proteiny junkčního plaku a interaguje se signálními molekulami odpovědnými za přežití buněk.[22] N-konec okluzinu byl experimentálně spojen s účastí na těsných / bariérových vlastnostech těsného spojení.[22] Předpokládá se, že extracelulární smyčky se podílejí na regulaci paracellualrové permeability a druhá extracelulární smyčka se podílí na lokalizaci oklucinu v těsném spojení.[22]

Funkce

Occludin je důležitý protein ve funkci těsného spojení. Studie ukázaly, že spíše než důležitost v sestavě těsného spojení, je okluzin důležitý v stabilitě těsného spojení a bariérové ​​funkci. Kromě toho studie, ve kterých byly myši zbaveny exprese okluzinu, ukázaly morfologickou stabilitu v několika epiteliálních tkáních, ale také zjistily chronický zánět a hyperplazii v epitelu žaludku, kalcifikaci v mozku, atrofii varlat, ztrátu cytoplazmatických granulí ve zúžených vývodných buňkách slinné žlázy, a řídnutí kompaktní kosti. Fenotypová odpověď těchto myší na nedostatek okluzínu naznačuje, že funkce okluzínu je složitější, než se myslelo, a vyžaduje více práce.[23]

Role v rakovině

Occludin hraje zásadní roli při udržování bariérových vlastností těsného spojení. Mutace nebo absence okluzinu tedy zvyšuje propustnost epitelu, což je důležitá bariéra při prevenci metastáza rakoviny. Bylo prokázáno, že ztráta okluzínu nebo abnormální exprese okluzínu způsobují zvýšenou invazi, sníženou adhezi a významně sníženou funkci těsného spojení v tkáních rakoviny prsu. Kromě toho pacienti s metastatickým onemocněním vykazovali významně nižší hladiny okluzinu, což naznačuje, že ztráta okluzinu a tím ztráta integrity těsného spojení je důležitá pro metastatický vývoj rakoviny prsu.[24]

Occludin také hraje důležitou roli v apoptóze. C-konec okluzinu je důležitý při příjmu a přenosu signálů o přežití buněk. Ve standardních buňkách vede ztráta nebo narušení okluzinu a dalších proteinů s těsným spojením k iniciaci apoptózy vnějšími cestami.[25] Studie zahrnující vysokou hladinu exprese okluzinu v rakovinných buňkách ukázaly, že okluzin zmírňuje několik důležitých vlastností proliferace rakoviny. Přítomnost okluzinu snížila buněčnou invazivitu a pohyblivost, zvýšila buněčnou citlivost na apoptogenní faktory a snížila tumorigenezi a metastázy rakovinných buněk. Specificky má oklucin silný inhibiční účinek na Raf1-indukovanou tumorigenezi. Přesný mechanismus, jak okluzin brání progresi rakoviny, není dosud znám, ale ukázalo se, že progrese rakoviny souvisí se ztrátou okluzinu nebo umlčením genu OCLN.[26]

Vazba nemoci

Narušení regulace okluzinu je důležitým aspektem řady nemocí. Strategie prevence a / nebo zvrácení regulace okluze může být důležitým terapeutickým cílem. Mutace okluzinu jsou považovány za příčinu kalcifikace podobné pásku s jednoduchou gyrací a polymikrogýrií (BLC-PMG). BLC-PMG je autozomálně recesivní neurologická porucha.


Interakce

Bylo prokázáno, že oklucin komunikovat s Těsný spojovací protein 2,[27][28][29] ANO 1[30] a Těsný spojovací protein 1.[31][32]

Reference

  1. ^ A b C ENSG00000273814 GRCh38: Vydání souboru 89: ENSG00000197822, ENSG00000273814 - Ensembl, Květen 2017
  2. ^ A b C GRCm38: Vydání souboru 89: ENSMUSG00000021638 - Ensembl, Květen 2017
  3. ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  4. ^ „Myš PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  5. ^ A b Castro V, Bertrand L, Luethen M, Dabrowski S, Lombardi J, Morgan L a kol. (Březen 2016). „Occludin řídí transkripci HIV v pericytech mozku regulací aktivace SIRT-1“. FASEB Journal. 30 (3): 1234–46. doi:10.1096 / fj.15-277673. PMC  4750406. PMID  26601824.
  6. ^ Furuse M, Hirase T, Itoh M, Nagafuchi A, Yonemura S, Tsukita S, Tsukita S (prosinec 1993). „Occludin: nový integrální membránový protein lokalizovaný v těsných spojích“. The Journal of Cell Biology. 123 (6 Pt 2): 1777–1888. doi:10.1083 / jcb.123.6.1777. PMC  2290891. PMID  8276896.
  7. ^ Blasig IE, Bellmann C, Cording J, Del Vecchio G, Zwanziger D, Huber O, Haseloff RF (září 2011). „Rodina proteinů Occludin: oxidační stres a redukční podmínky“. Antioxidanty a redoxní signalizace. 15 (5): 1195–219. doi:10.1089 / ars.2010.3542. PMID  21235353.
  8. ^ Walter JK, Castro V, Voss M, Gast K, Rueckert C, Piontek J, Blasig IE (listopad 2009). "Redox citlivost dimerizace okluzínu". Buněčné a molekulární biologické vědy. 66 (22): 3655–62. doi:10.1007 / s00018-009-0150-z. PMID  19756380. S2CID  23090886.
  9. ^ Villela C, Manuel V (2011). „Souhra mezi okluzinem a ZO-1 je citlivá na redox“. doi:10,17169 / refubium-12742. Citovat deník vyžaduje | deník = (Pomoc)
  10. ^ Castro V, Bertrand L, Luethen M, Dabrowski S, Lombardi J, Morgan L a kol. (Březen 2016). „Occludin řídí transkripci HIV v pericytech mozku regulací aktivace SIRT-1“. FASEB Journal. 30 (3): 1234–46. doi:10.1096 / fj.15-277673. PMC  4750406. PMID  26601824.
  11. ^ Bauer H, Stelzhammer W, Fuchs R, Weiger TM, Danninger C, Probst G, Krizbai IA (srpen 1999). „Astrocyty a neurony exprimují těsně spojující specifický proteinový okluzin in vitro“. Experimentální výzkum buněk. 250 (2): 434–8. doi:10.1006 / excr.1999.4558. PMID  10413597.
  12. ^ Romanitan MO, Popescu BO, Winblad B, Bajenaru OA, Bogdanovic N (2007). „Occludin je nadměrně exprimován u Alzheimerovy choroby a vaskulární demence“. Journal of Cellular and Molecular Medicine. 11 (3): 569–79. doi:10.1111 / j.1582-4934.2007.00047.x. PMC  3922362. PMID  17635647.
  13. ^ Rescigno M, Rotta G, Valzasina B, Ricciardi-Castagnoli P (prosinec 2001). "Dendritické buňky přenášejí mikroby napříč střevními epiteliálními vrstvami". Imunobiologie. 204 (5): 572–81. doi:10.1078/0171-2985-00094. PMID  11846220.
  14. ^ Castro V, Bertrand L, Luethen M, Dabrowski S, Lombardi J, Morgan L a kol. (Březen 2016). „Occludin řídí transkripci HIV v pericytech mozku regulací aktivace SIRT-1“. FASEB Journal. 30 (3): 1234–46. doi:10.1096 / fj.15-277673. PMC  4750406. PMID  26601824.
  15. ^ Alexander JS, Dayton T, Davis C, Hill S, Jackson TH, Blaschuk O a kol. (Prosinec 1998). "Aktivované T-lymfocyty exprimují oklucin, součást těsných spojů". Zánět. 22 (6): 573–82. doi:10.1023 / a: 1022310429868. PMID  9824772. S2CID  23713562.
  16. ^ Qiu L, Chen C, Ding G, Zhou Y, Zhang M (srpen 2011). "Účinky elektromagnetického pulsu na hladiny proteinů proteinů souvisejících s těsným spojením v mozkové kůře, hipokampu, srdci, plicích a varlatech krys". Biomedicínské a environmentální vědy. 24 (4): 438–44. doi:10.3967/0895-3988.2011.04.016. PMID  22108334.
  17. ^ A b Castro V, Skowronska M, Lombardi J, He J, Seth N, Velichkovska M, Toborek M (únor 2018). „Occludin reguluje absorpci glukózy a produkci ATP v pericytech ovlivněním aktivity proteinkinázy aktivované AMP“. Journal of Cerebral Blood Flow and Metabolism. 38 (2): 317–332. doi:10.1177 / 0271678X17720816. PMC  5951017. PMID  28718701.
  18. ^ Ando-Akatsuka Y, Saitou M, Hirase T, Kishi M, Sakakibara A, Itoh M a kol. (Duben 1996). „Mezidruhová diverzita okluzinové sekvence: klonování cDNA lidských, myších, psích a klokanových homologů“. The Journal of Cell Biology. 133 (1): 43–7. doi:10.1083 / jcb.133.1.43. PMC  2120780. PMID  8601611.
  19. ^ „Entrez Gene: OCLN occludin“.
  20. ^ „OCLN occludin [Homo sapiens (human)] - Gene - NCBI“.
  21. ^ Chen Y, Merzdorf C, Paul DL, Goodenough DA (srpen 1997). „COOH konec okluzinu je vyžadován pro funkci bariéry těsného spojení u časných embryí Xenopus“. The Journal of Cell Biology. 138 (4): 891–9. doi:10.1083 / jcb.138.4.891. PMC  2138038. PMID  9265654.
  22. ^ A b C Feldman GJ, Mullin JM, Ryan MP (duben 2005). "Okluze: struktura, funkce a regulace". Recenze pokročilého doručování drog. 57 (6): 883–917. doi:10.1016 / j.addr.2005.01.009. PMID  15820558.
  23. ^ Saitou M, Furuse M, Sasaki H, Schulzke JD, Fromm M, Takano H a kol. (Prosinec 2000). „Komplexní fenotyp myší postrádajících oklucin, součást těsných spojovacích řetězců“. Molekulární biologie buňky. 11 (12): 4131–42. doi:10,1091 / mbc.11.12.4131. PMC  15062. PMID  11102513.
  24. ^ Martin TA, Mansel RE, Jiang WG (listopad 2010). „Ztráta okluzinu vede k progresi lidské rakoviny prsu“. International Journal of Molecular Medicine. 26 (5): 723–34. doi:10,3892 / ijmm_00000519. PMID  20878095.
  25. ^ Beeman N, Webb PG, Baumgartner HK (únor 2012). „Occludin je vyžadován pro apoptózu, když jsou narušeny interakce claudin-claudin“. Buněčná smrt a nemoc. 3 (2): e273. doi:10.1038 / cddis.2012.14. PMC  3288343. PMID  22361748.
  26. ^ Osanai M, Murata M, Nishikiori N, Chiba H, Kojima T, Sawada N (září 2006). „Epigenetické umlčování okluzinu podporuje tumorigenní a metastatické vlastnosti rakovinných buněk prostřednictvím modulace jedinečných sad genů asociovaných s apoptózou“. Výzkum rakoviny. 66 (18): 9125–33. doi:10.1158 / 0008-5472.CAN-06-1864. PMID  16982755.
  27. ^ Peng BH, Lee JC, Campbell GA (prosinec 2003). „Tvorba proteinového komplexu in vitro s cytoskeletonovou kotvící doménou okluzinu identifikovanou omezenou proteolýzou“. The Journal of Biological Chemistry. 278 (49): 49644–51. doi:10,1074 / jbc.M302782200. PMID  14512431. S2CID  33062461.
  28. ^ Itoh M, Morita K, Tsukita S (únor 1999). "Charakterizace ZO-2 jako člena rodiny MAGUK spojeného s těsnými i adherenčními spoji s vazebnou afinitou k okluzinu a alfa kateninu". The Journal of Biological Chemistry. 274 (9): 5981–6. doi:10.1074 / jbc.274.9.5981. PMID  10026224. S2CID  20269381.
  29. ^ Wittchen ES, Haskins J, Stevenson BR (prosinec 1999). „Interakce proteinů v těsném spojení. Actin má několik vazebných partnerů a ZO-1 tvoří nezávislé komplexy se ZO-2 a ZO-3.“ The Journal of Biological Chemistry. 274 (49): 35179–85. doi:10.1074 / jbc.274.49.35179. PMID  10575001. S2CID  23928833.
  30. ^ Chen YH, Lu Q, Goodenough DA, Jeansonne B (duben 2002). „Nereceptorová tyrosinkináza c-Yes interaguje s okluzinem během tvorby těsného spojení v epitelových buňkách ledvin psů“. Molekulární biologie buňky. 13 (4): 1227–37. doi:10.1091 / mbc.01-08-0423. PMC  102264. PMID  11950934.
  31. ^ Fanning AS, Jameson BJ, Jesaitis LA, Anderson JM (listopad 1998). „Těsně spojený protein ZO-1 vytváří spojení mezi transmembránovým proteinovým okluzínem a aktinovým cytoskeletem“. The Journal of Biological Chemistry. 273 (45): 29745–53. doi:10.1074 / jbc.273.45.29745. PMID  9792688. S2CID  23935899.
  32. ^ Rao RK, Basuroy S, Rao VU, Karnaky KJ, Gupta A (prosinec 2002). „Tyrosinová fosforylace a disociace komplexů occludin-ZO-1 a E-kadherin-beta-katenin z cytoskeletu oxidačním stresem“. The Biochemical Journal. 368 (Pt 2): 471–81. doi:10.1042 / BJ20011804. PMC  1222996. PMID  12169098.

Další čtení

externí odkazy