Ataxin 1 - Ataxin 1

ATXN1
Protein ATXN1 PDB 1oa8.png
Dostupné struktury
PDBHledání ortologu: PDBe RCSB
Identifikátory
AliasyATXN1, ATX1, D6S504E, SCA1, ataxin 1
Externí IDOMIM: 601556 MGI: 104783 HomoloGene: 281 Genové karty: ATXN1
Umístění genu (člověk)
Chromozom 6 (lidský)
Chr.Chromozom 6 (lidský)[1]
Chromozom 6 (lidský)
Genomické umístění pro ATXN1
Genomické umístění pro ATXN1
Kapela6p22.3Start16,299,112 bp[1]
Konec16,761,491 bp[1]
Exprese RNA vzor
PBB GE ATXN1 203231 s na fs.png

PBB GE ATXN1 203232 s na fs.png
Další údaje o referenčních výrazech
Ortology
DruhČlověkMyš
Entrez

6310

20238

Ensembl

ENSG00000124788

ENSMUSG00000046876

UniProt

P54253

P54254

RefSeq (mRNA)

NM_001128164
NM_000332
NM_001357857

NM_001199304
NM_001199305
NM_009124

RefSeq (protein)

NP_000323
NP_001121636
NP_001344786

NP_001186233
NP_001186234
NP_033150

Místo (UCSC)Chr 6: 16,3 - 16,76 MbChr 13: 45,55 - 45,97 Mb
PubMed Vyhledávání[3][4]
Wikidata
Zobrazit / upravit člověkaZobrazit / upravit myš

Ataxin-1 je DNA vázající protein který je u lidí kódován ATXN1 gen.[5][6]

Mutace v ataxinu-1 způsobují spinocerebelární ataxie typu 1, zděděný neurodegenerativní onemocnění charakterizované progresivní ztrátou cerebelárních neuronů, zejména Purkyňské neurony.

Genetika

ATXN1 je konzervován u různých druhů, včetně lidí, myší a Drosophila.[7]

U lidí ATXN1 se nachází na krátkém rameni chromozom 6. Gen obsahuje 9 exony, z nichž dva kódují bílkoviny. V kódující sekvenci je CAG repetice, která je u lidí delší než u jiných druhů (6-38 nepřerušovaných CAG repetic u zdravých lidí oproti 2 v myším genu). Toto opakování je náchylné k chybám v replikaci DNA a může se u jednotlivců značně lišit.[8]

Struktura

Pozoruhodné vlastnosti struktury proteinu Ataxin-1[9] zahrnout:

Funkce

Funkce Ataxinu-1 není zcela známa. Zdá se, že je zapojen do regulace genová exprese na základě jeho umístění v jádru buňky, jeho asociace s promotorovými oblastmi několika genů a jeho interakcí s transkripčními regulátory[10] a části Sestřih RNA stroje.[11]

Interakce

Bylo prokázáno, že ataxin 1 komunikovat s:

Role v nemoci

ATXN1 je gen mutovaný v spinocerebelární ataxie typu 1 (SCA1), a dominantně zděděné, smrtelné genetické onemocnění, při kterém neurony v mozeček a mozkový kmen se v průběhu let nebo desetiletí zvrhly.[8] SCA1 je a porucha opakování trinukleotidů způsobeno expanzí CAG opakování v ATXN1; to vede k rozšíření polyglutaminového traktu v proteinu. Toto prodloužení má proměnlivou délku, u lidí bylo hlášeno pouhých 6 a až 81 opakování.[17][8] Opakování 39 nebo více nepřerušovaných trojic CAG způsobuje onemocnění a delší trakty opakování korelují s dřívějším věkem nástupu a rychlejší progresí.[18]

Jak polyglutaminová expanze v Ataxinu-1 způsobuje neuronální dysfunkci a degeneraci, je stále nejasná. K nemoci pravděpodobně dochází kombinací několika procesů.

Agregace

Mutantní protein Ataxin-1 se spontánně pokládá a tvoří agregáty v buňkách,[19] podobně jako jiné proteiny spojené s onemocněním, jako je tau, Ap, a huntingtin. To vedlo k hypotéze, že agregáty jsou toxické pro neurony, ale u myší se ukázalo, že agregace není pro patogenezi nutná.[20] Jiné neuronální proteiny mohou modulovat tvorbu agregátů Ataxinu-1, což může zase ovlivňovat toxicitu vyvolanou agregáty.[21]

[22][23][24][25][26][27]

Změněné interakce protein-protein

Rozpustný ataxin-1 interaguje s mnoha dalšími proteiny. Expanze polyglutaminu v Ataxinu-1 může ovlivnit tyto interakce, někdy způsobit ztrátu funkce (kde protein neplní jednu ze svých normálních funkcí) a někdy způsobit toxický zisk funkce (kde se protein váže příliš silně nebo na nevhodný cíl).[28] To by zase mohlo změnit expresi genů regulujících ataxin-1, což by vedlo k onemocnění.

HMGB1 interakce

Mutantní ataxin1 způsobuje neurodegenerativní onemocnění spinocerebelární ataxie typu 1 (SCA1). V myším modelu SCA1 zprostředkovává mutantní ataxin1 redukci nebo inhibici proteinu box1 skupiny s vysokou mobilitou (HMGB1 ) v neuron mitochondrie.[29] HMGB1 je klíčový jaderný protein, který reguluje DNA architektonické změny nezbytné pro Oprava poškození DNA a transkripce. Porucha funkce HMGB1 vede ke zvýšení mitochondriální DNA poškození. V myším modelu SCA1 nadměrná exprese proteinu HMGB1 pomocí zavedeného virového vektoru nesoucího gen HMGB1 usnadňuje opravu poškození mitochondriální DNA, zmírňuje neuropatologie a motorické deficity a prodlužuje životnost těchto mutantních myší s ataxinem 1.[29]

Reference

  1. ^ A b C GRCh38: Vydání souboru 89: ENSG00000124788 - Ensembl, Květen 2017
  2. ^ A b C GRCm38: Vydání souboru 89: ENSMUSG00000046876 - Ensembl, Květen 2017
  3. ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  4. ^ „Myš PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  5. ^ Volz A, Fonatsch C, Ziegler A (červen 1992). „Regionální mapování genu pro autosomálně dominantní spinocerebelární ataxii (SCA1) lokalizací úzce spojeného lokusu D6S89 na 6p24.2 ---- p23.05“. Cytogenetika a genetika buněk. 60 (1): 37–9. doi:10.1159/000133291. PMID  1582256.
  6. ^ „Entrez Gene: ATXN1 ataxin 1“.
  7. ^ „Atx-1 - Ataxin 1 - Drosophila melanogaster (ovocná muška) - gen a protein Atx-1“. www.uniprot.org. Citováno 2018-01-11.
  8. ^ A b C Orr HT, Chung MY, Banfi S, Kwiatkowski TJ, Servadio A, Beaudet AL, McCall AE, Duvick LA, Ranum LP, Zoghbi HY (červenec 1993). "Expanze nestabilního trinukleotidového CAG opakování v spinocerebelární ataxii typu 1". Genetika přírody. 4 (3): 221–6. doi:10.1038 / ng0793-221. PMID  8358429. S2CID  8877695.
  9. ^ Zoghbi HY, Orr HT (březen 2009). „Patogenní mechanismy neurodegenerativního onemocnění zprostředkovaného polyglutaminem, spinocerebelární ataxie typu 1“. The Journal of Biological Chemistry. 284 (12): 7425–9. doi:10.1074 / jbc.r800041200. PMC  2658037. PMID  18957430.
  10. ^ Lam YC, Bowman AB, Jafar-Nejad P, Lim J, Richman R, Fryer JD, Hyun ED, Duvick LA, Orr HT, Botas J, Zoghbi HY (prosinec 2006). „ATAXIN-1 interaguje s represorem Capicua v jeho nativním komplexu a způsobuje neuropatologii SCA1“. Buňka. 127 (7): 1335–47. doi:10.1016 / j.cell.2006.11.038. PMID  17190598. S2CID  14900395.
  11. ^ Kim E, Lee Y, Choi S, Song JJ (červenec 2014). „Strukturální základ tvorby komplexu závislého na fosforylaci proteinu neurodegenerativního onemocnění Ataxin-1 a RBM17“. Sdělení o biochemickém a biofyzikálním výzkumu. 449 (4): 399–404. doi:10.1016 / j.bbrc.2014.05.063. PMID  24858692.
  12. ^ Suter B, Fontaine JF, Yildirimman R, Raskó T, Schaefer MH, Rasche A, Porras P, Vázquez-Álvarez BM, Russ J, Rau K, Foulle R, Zenkner M, Saar K, Herwig R, Andrade-Navarro MA, Wanker EE (2013). „Vývoj a aplikace kvasinkového dvouhybridního systému založeného na DNA čipu“. Výzkum nukleových kyselin. 41 (3): 1496–507. doi:10.1093 / nar / gks1329. PMC  3561971. PMID  23275563.
  13. ^ Hong S, Ka S, Kim S, Park Y, Kang S (květen 2003). „p80 coilin, svinutý protein specifický pro tělo, interaguje s ataxinem-1, produktem genu SCA1“. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molekulární základ choroby. 1638 (1): 35–42. doi:10.1016 / s0925-4439 (03) 00038-3. PMID  12757932.
  14. ^ A b Hong S, Lee S, Cho SG, Kang S (červen 2008). „UbcH6 interaguje s ubikvitinuje produkt genu SCA1 ataxin-1“. Sdělení o biochemickém a biofyzikálním výzkumu. 371 (2): 256–60. doi:10.1016 / j.bbrc.2008.04.066. PMID  18439907.
  15. ^ Koshy B, Matilla T, Burright EN, Merry DE, Fischbeck KH, Orr HT, Zoghbi HY (září 1996). „Spinocerebelární ataxie typu 1 a spinobulbární svalové atrofické genové produkty interagují s glyceraldehyd-3-fosfátdehydrogenázou“. Lidská molekulární genetika. 5 (9): 1311–8. doi:10,1093 / hmg / 5.9.1311. PMID  8872471.
  16. ^ Hong S, Kim SJ, Ka S, Choi I, Kang S (červen 2002). „USP7, ubikvitin-specifická proteáza, interaguje s ataxin-1, produktem genu SCA1“. Molekulární a buněčné neurovědy. 20 (2): 298–306. doi:10.1006 / mcne.2002.1103. PMID  12093161. S2CID  41295664.
  17. ^ Matilla T, Volpini V, Genís D, Rosell J, Corral J, Dávalos A, Molins A, Estivill X (prosinec 1993). "Presymptomatická analýza spinocerebelární ataxie typu 1 (SCA1) prostřednictvím expanze SCA1 CAG-opakování ve velkém rodokmenu se zobrazením očekávání a zkreslení rodičů". Lidská molekulární genetika. 2 (12): 2123–8. doi:10,1093 / hmg / 2,12,2123. PMID  8111382.
  18. ^ Donato SD, Mariotti C, Taroni F (01.01.2012). "Spinocerebelární ataxie typu 1". In Dürr SH (ed.). Příručka klinické neurologie. Ataxické poruchy. 103. Elsevier. 399–421. doi:10.1016 / B978-0-444-51892-7.00025-5. ISBN  9780444518927. PMID  21827903.
  19. ^ Shastry BS (červenec 2003). "Neurodegenerativní poruchy agregace proteinů". Neurochemistry International. 43 (1): 1–7. doi:10.1016 / s0197-0186 (02) 00196-1. PMID  12605877. S2CID  31191916.
  20. ^ Klement IA, Skinner PJ, Kaytor MD, Yi H, Hersch SM, Clark HB, Zoghbi HY, Orr HT (1998). „Ataxin-1 nukleární lokalizace a agregace: role v polyglutaminem indukovaném onemocnění u SCA1 transgenních myší“. Buňka. 95 (1): 41–53. doi:10.1016 / s0092-8674 (00) 81781-x. PMID  9778246. S2CID  638016.
  21. ^ Petrakis S, Raskó T, Russ J, Friedrich RP, Stroedicke M, Riechers SP, et al. (Srpen 2012). „Identifikace lidských proteinů, které modifikují nesprávné skládání a proteotoxicitu patogenního ataxinu-1“. Genetika PLOS. 8 (8): e1002897. doi:10.1371 / journal.pgen.1002897. PMC  3420947. PMID  22916034.
  22. ^ Al-Ramahi I, Lam YC, Chen HK, de Gouyon B, Zhang M, Pérez AM, Branco J, de Haro M, Patterson C, Zoghbi HY, Botas J (září 2006). „CHIP chrání před neurotoxicitou expandovaného a divokého typu ataxinu-1 a podporuje jejich ubikvitinaci a degradaci“. The Journal of Biological Chemistry. 281 (36): 26714–24. doi:10,1074 / jbc.M601603200. PMID  16831871.
  23. ^ de Chiara C, Menon RP, Dal Piaz F, Calder L, Pastore A (prosinec 2005). „Polyglutamin není vše: funkční role domény AXH v proteinu ataxinu-1“. Journal of Molecular Biology. 354 (4): 883–93. doi:10.1016 / j.jmb.2005.09.083. PMID  16277991.
  24. ^ Tsuda H, Jafar-Nejad H, Patel AJ, Sun Y, Chen HK, Rose MF, Venken KJ, Botas J, Orr HT, Bellen HJ, Zoghbi HY (srpen 2005). „Doména AXH ataxinu-1 zprostředkovává neurodegeneraci prostřednictvím své interakce s proteiny Gfi-1 / nesmyslné“. Buňka. 122 (4): 633–44. doi:10.1016 / j.cell.2005.06.012. PMID  16122429. S2CID  16706329.
  25. ^ Mizutani A, Wang L, Rajan H, Vig PJ, Alaynick WA, Thaler JP, Tsai CC (září 2005). „Boat, protein domény AXH, potlačuje cytotoxicitu mutantního ataxinu-1“. Časopis EMBO. 24 (18): 3339–51. doi:10.1038 / sj.emboj.7600785. PMC  1224676. PMID  16121196.
  26. ^ Park Y, Hong S, Kim SJ, Kang S (únor 2005). „Funkce proteazomu je inhibována polyglutaminem expandovaným ataxinem-1, produktem genu SCA1.“ Molekuly a buňky. 19 (1): 23–30. PMID  15750336.
  27. ^ Irwin S, Vandelft M, Pinchev D, Howell JL, Graczyk J, Orr HT, Truant R (leden 2005). „Asociace RNA a nukleocytoplazmatické srážení ataxinem-1“. Journal of Cell Science. 118 (Pt 1): 233–42. doi:10.1242 / jcs.01611. PMID  15615787.
  28. ^ Lim J, Crespo-Barreto J, Jafar-Nejad P, Bowman AB, Richman R, Hill DE, Orr HT, Zoghbi HY (duben 2008). „Protikladné účinky expanze polyglutaminu na nativní proteinové komplexy přispívají k SCA1“. Příroda. 452 (7188): 713–8. Bibcode:2008 Natur.452..713L. doi:10.1038 / nature06731. PMC  2377396. PMID  18337722.
  29. ^ A b Ito H, Fujita K, Tagawa K, Chen X, Homma H, Sasabe T, Shimizu J, Shimizu S, Tamura T, Muramatsu S, Okazawa H (leden 2015). „HMGB1 usnadňuje opravu poškození mitochondriální DNA a prodlužuje životnost mutantních ataxin-1 knock-in myší“. EMBO Mol Med. 7 (1): 78–101. doi:10,15252 / emmm.201404392. PMC  4309669. PMID  25510912.

externí odkazy

Tento článek včlení text z United States National Library of Medicine, který je v veřejná doména.