USP7 - USP7

USP7
Protein USP7 PDB 1nb8.png
Dostupné struktury
PDBHledání ortologu: PDBe RCSB
Identifikátory
AliasyUSP7, HAUSP, TEF1, ubikvitin specifická peptidáza 7 (spojená s herpes virem), ubikvitin specifická peptidáza 7
Externí IDOMIM: 602519 MGI: 2182061 HomoloGene: 2592 Genové karty: USP7
Umístění genu (člověk)
Chromozom 16 (lidský)
Chr.Chromozom 16 (lidský)[1]
Chromozom 16 (lidský)
Genomické umístění pro USP7
Genomické umístění pro USP7
Kapela16p13.2Start8,892,097 bp[1]
Konec8,975,328 bp[1]
Exprese RNA vzor
PBB GE USP7 222032 s at fs.png

PBB GE USP7 201498 at fs.png

PBB GE USP7 201499 s at fs.png
Další údaje o referenčních výrazech
Ortology
DruhČlověkMyš
Entrez

7874

252870

Ensembl

ENSG00000187555

ENSMUSG00000022710

UniProt

Q93009

Q6A4J8

RefSeq (mRNA)

NM_003470
NM_001286457
NM_001286458
NM_001321858

NM_001003918

RefSeq (protein)

NP_001273386
NP_001273387
NP_001308787
NP_003461

NP_001003918

Místo (UCSC)Chr 16: 8,89 - 8,98 MbChr 16: 8,69 - 8,79 Mb
PubMed Vyhledávání[3][4]
Wikidata
Zobrazit / upravit člověkaZobrazit / upravit myš

Proteáza specifická pro ubikvitin 7 (USP7), také známý jako ubikvitin karboxyl-terminální hydroláza 7 nebo s herpesvirem spojená proteáza specifická pro ubikvitin (HAUSP), je enzym že u lidí je kódován USP7 gen.[5][6][7][8]

Funkce

Regulace supresoru nádoru p53

USP7 nebo HAUSP je ubikvitin charakteristický proteáza nebo deubikvitylační enzym, který štěpí ubikvitin z jeho substrátů.[9] Od ubikvitylace (polyubikvitace ) je nejčastěji spojován se stabilitou a degradací buněčných proteinů, aktivita HAUSP obecně stabilizuje jeho substrátové proteiny.

HAUSP je nejvíce populárně známý jako přímý protivník Mdm2, E3 ubikvitinová ligáza pro tumor supresorový protein, p53.[10] Normálně jsou hladiny p53 částečně udržovány nízké kvůli ubikitylaci a degradaci p53 zprostředkované Mdm2. V reakci na onkogenní urážky může HAUSP deubikvitinovat p53 a chránit p53 před degradací zprostředkovanou Mdm2, což naznačuje, že může mít funkci potlačující nádor pro okamžitou stabilizaci p53 v reakci na stres.

Další důležitá role funkce HAUSP zahrnuje onkogenní stabilizaci p53. Onkogeny, jako je Moje C Předpokládá se, že E1A aktivuje p53 prostřednictvím cesty závislé na alternativním čtecím rámci p19 (p19ARF, také nazývaný ARF), ačkoli některé důkazy naznačují, že ARF není v tomto procesu nezbytný. Existuje možnost, že HAUSP poskytuje alternativní cestu k ochraně buňky před onkogenními urážkami.

Role v transkripční regulaci

USP7 může deubikvitinovat histon H2B a tato aktivita je spojena s umlčováním genů u Drosophila.[11] USP7 se asociuje s metabolickým enzymem, GMP syntetázou (GMPS) a tato asociace stimuluje aktivitu USP7 deubikvitinázy k H2B.[11] Komplex USP7-GMPS se rekrutuje do oblasti polycomb (Pc) v Drosophila a přispívá k epigenetickému umlčení homeotický geny.[12]

Sdružení s herpesviry

USP7 byl původně identifikován jako protein spojený s ICP0 protein z virus herpes simplex (HSV ), odtud název Herpesvirus Přidružený USP (HAUSP). ICP0 je E3-ubikvitinová ligáza, která se podílí na ubikvitinaci a následné degradaci sebe a určitých buněčných proteinů. Bylo prokázáno, že USP7 reguluje auto-ubikvitinaci a degradaci ICP0.

Více nedávno, interakce mezi USP7 a proteinem EBNA1 z Virus Epstein-Barr (EBV) (další herpesvirus ) byl také objeven.[13] Tato interakce je obzvláště zajímavá vzhledem k onkogenní potenciál (potenciál způsobit rakovinu) EBV, který je spojen s několika lidskými rakovinami. EBNA1 může soutěžit s p53 o vazbu USP7. Stabilizace pomocí USP7 je důležitá pro tumor supresorovou funkci p53. V buňkách může EBNA1 izolovat USP7 od p53 a tím zmírnit stabilizaci p53, čímž se buňky stanou náchylnými k rakovině. Jedním ze způsobů, jak může EBNA1 přispět k ohrožení funkce p53 sekvestrací USP7 onkogenní potenciál EBV. Navíc bylo také prokázáno, že lidský USP7 tvoří komplex s GMPS a tento komplex je získáván do sekvencí genomu EBV.[14] USP7 se ukázal jako důležitý pro histon H2B deubikvitinace v lidských buňkách a pro deubikvitaci histon H2B začleněné do genomu EBV. USP7 tedy může být také důležitý pro regulaci exprese virového genu.

Skutečnost, že se virové proteiny vyvinuly tak, aby se zaměřily na USP7, podtrhuje význam USP7 při potlačení nádoru a dalších buněčných procesech.

Závazní partneři

Následuje seznam některých známých buněčných vazebných partnerů USP7 / HAUSP:

Interakce

USP7 bylo prokázáno komunikovat s Ataxin 1,[17] CLSPN[18] a P53.[10] Proteomický screening prováděný za účelem identifikace interagujících partnerů 75 lidských deubikvitinačních enzymů (DUB) odhalil několik nových vazebných partnerů USP7.[19]

Klinický význam

Mutace ztráty funkce USP7 jsou spojeny s neurodevelopmentální poruchou, jejíž příznaky zahrnují zpoždění vývoje / mentální postižení, poruchou autistického spektra, zvýšená prevalence epilepsie abnormální MRI mozku a poruchy řeči / motoru, přičemž někteří pacienti jsou zcela neverbální,[20][21]

USP7 lze použít jako senolytický agent kvůli ubikvitinace a následující proteazom degradace mdm2, čímž se zvyšuje p53 aktivita.[15]

Reference

  1. ^ A b C GRCh38: Vydání souboru 89: ENSG00000187555 - Ensembl, Květen 2017
  2. ^ A b C GRCm38: Vydání souboru 89: ENSMUSG00000022710 - Ensembl, Květen 2017
  3. ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  4. ^ „Myš PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  5. ^ Puente XS, Sánchez LM, celkově CM, López-Otín C (červenec 2003). "Lidské a myší proteázy: komparativní genomický přístup". Recenze přírody. Genetika. 4 (7): 544–58. doi:10.1038 / nrg1111. PMID  12838346. S2CID  2856065.
  6. ^ Robinson PA, Lomonte P, Markham AF, Everett RD (březen 1999). „Přiřazení1 herpesviru souvisejícího s ubikvitinově specifickým proteázovým genem HAUSP k lidskému chromozomovému pásu 16p13.3 hybridizací in situ“. Cytogenetika a genetika buněk. 83 (1–2): 100. doi:10.1159/000015142. PMID  9925944. S2CID  34084848.
  7. ^ „Entrez Gene: USP7 ubikvitinová specifická peptidáza 7 (spojená s herpes virem)“.
  8. ^ Everett RD, Meredith M, Orr A, Cross A, Kathoria M, Parkinson J (duben 1997). „Nová proteázy specifická pro ubikvitin je dynamicky asociována s jadernou doménou PML a váže se na regulační protein herpesviru“. Časopis EMBO. 16 (7): 1519–30. doi:10.1093 / emboj / 16.7.1519. PMC  1169756. PMID  9130697.
  9. ^ Holowaty MN, Sheng Y, Nguyen T, Arrowsmith C, Frappier L (listopad 2003). „Proteinové interakční domény proteázy specifické pro ubikvitin, USP7 / HAUSP“. The Journal of Biological Chemistry. 278 (48): 47753–61. doi:10,1074 / jbc.M307200200. PMID  14506283.
  10. ^ A b Li M, Chen D, Shiloh A, Luo J, Nikolaev AY, Qin J, Gu W (duben 2002). „Deubikvitinace p53 pomocí HAUSP je důležitou cestou stabilizace p53.“ Příroda. 416 (6881): 648–53. doi:10.1038 / příroda737. PMID  11923872. S2CID  4389394.
  11. ^ A b van der Knaap JA, Kumar BR, Moshkin YM, Langenberg K, Krijgsveld J, Heck AJ, Karch F, Verrijzer CP (březen 2005). „GMP syntetáza stimuluje deubikvitylaci histonové H2B pomocí epigenetického tlumiče USP7“. Molekulární buňka. 17 (5): 695–707. doi:10.1016 / j.molcel.2005.02.013. PMID  15749019.
  12. ^ van der Knaap JA, Kozhevnikova E, Langenberg K, Moshkin YM, Verrijzer CP (únor 2010). „Biosyntetický enzym GMP syntetáza spolupracuje s ubikvitin-specifickou proteázou 7 při transkripční regulaci cílových genů pro ekdysteroid“. Molekulární a buněčná biologie. 30 (3): 736–44. doi:10.1128 / MCB.01121-09. PMC  2812229. PMID  19995917.
  13. ^ Holowaty MN, Frappier L (listopad 2004). "HAUSP / USP7 jako cíl viru Epstein-Barr". Transakce s biochemickou společností. 32 (Pt 5): 731–2. doi:10.1042 / BST0320731. PMID  15494000.
  14. ^ Sarkari F, Sanchez-Alcaraz T, Wang S, Holowaty MN, Sheng Y, Frappier L (říjen 2009). Speck SH (ed.). „Nábor komplexu histonů H2B deubikvitylací zprostředkovaný EBNA1 do latentního původu replikace DNA viru Epstein-Barr“. PLOS patogeny. 5 (10): e1000624. doi:10.1371 / journal.ppat.1000624. PMC  2757719. PMID  19834552.
  15. ^ A b He Y, Li W, Lv D, Zhang X, Zhang X, Ortiz YT, Budamagunta V, Campisi J, Zheng G, Zhou D (2020). „Inhibice aktivity USP7 selektivně částečně eliminuje stárnoucí buňky obnovením aktivity p53“. Stárnoucí buňka. 19 (3): e13117. doi:10.1111 / acel.13117. PMC  7059172. PMID  32064756.
  16. ^ Schwertman P, Lagarou A, Dekkers DH, Raams A, van der Hoek AC, Laffeber C, Hoeijmakers JH, Demmers JA, Fousteri M, Vermeulen W, Marteijn JA (květen 2012). „Protein syndromu citlivého na UV záření UVSSA rekrutuje USP7 k regulaci transkripčně vázané opravy“. Genetika přírody. 44 (5): 598–602. doi:10,1038 / ng.2230. PMID  22466611. S2CID  5486230.
  17. ^ Hong S, Kim SJ, Ka S, Choi I, Kang S (červen 2002). „USP7, ubikvitin-specifická proteáza, interaguje s ataxin-1, produktem genu SCA1“. Molekulární a buněčné neurovědy. 20 (2): 298–306. doi:10.1006 / mcne.2002.1103. PMID  12093161. S2CID  41295664.
  18. ^ Faustrup H, Bekker-Jensen S, Bartek J, Lukas J, Mailand N (leden 2009). „USP7 působí proti proteolýze Claspin zprostředkované SCFbetaTrCP, ale nikoli APCCdh1“. The Journal of Cell Biology. 184 (1): 13–9. doi:10.1083 / jcb.200807137. PMC  2615094. PMID  19124652.
  19. ^ Sowa ME, Bennett EJ, Gygi SP, Harper JW (červenec 2009). „Definování prostředí interakce lidského deubikvitinačního enzymu“. Buňka. 138 (2): 389–403. doi:10.1016 / j.cell.2009.04.042. PMC  2716422. PMID  19615732.
  20. ^ Hao YH, Fountain MD, Fon Tacer K, Xia F, Bi W, Kang SH, Patel A, Rosenfeld JA, Le Caignec C, Isidor B, Krantz ID, Noon SE, Pfotenhauer JP, Morgan TM, Moran R, Pedersen RC, Saenz MS, Schaaf CP, Potts PR (září 2015). „USP7 působí jako molekulární reostat, který podporuje recyklaci endosomálních proteinů závislou na WASH a je mutován v poruše lidského neurového vývoje“. Mol. Buňka. 59 (6): 956–69. doi:10.1016 / j.molcel.2015.07.033. PMC  4575888. PMID  26365382.
  21. ^ „Nemoci související s USP7“. Národní organizace pro vzácné poruchy (NORD).

Další čtení

externí odkazy

  • Přehled všech strukturálních informací dostupných v PDB pro UniProt: Q93009 (Ubiquitin karboxyl-terminální hydroláza 7) na PDBe-KB.