Úšklebek - Agrin - Wikipedia
| Agrin NtA doména | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Identifikátory | |||||||||
| Symbol | NtA | ||||||||
| Pfam | PF03146 | ||||||||
| InterPro | IPR004850 | ||||||||
| SCOP2 | 1jc7 / Rozsah / SUPFAM | ||||||||
| |||||||||
Úšklebek je velký proteoglykan jejíž nejlépe charakterizovanou rolí je rozvoj EU neuromuskulární spojení v době embryogeneze. Název Agrin je založen na jeho zapojení do agregace acetylcholinové receptory v době synaptogeneze. U lidí je tento protein kódován AGRN gen.[5][6][7]
Tento protein má devět domén homologních s inhibitory proteázy.[8] Může mít také funkce v jiných tkáních a během dalších stadií vývoje. Je to hlavní proteoglykan komponenta v glomerulární bazální membrána a může hrát roli při renální filtraci a interakcích buněčné matrice.[9]
Autoprotilátky cílené na agrin byly zřídka pozorovány u myasthenia gravis.
Objev
Agrin byl poprvé identifikován Spojeným královstvím Laboratoř McMahan, Stanford University.[10]
Mechanismus účinku
Během vývoje u lidí rostoucí konec axonů motorických neuronů vylučuje protein zvaný agrin.[11] Při vylučování se agrin váže na několik receptorů na povrchu kosterního svalu. Receptor, který se zdá být potřebný pro tvorbu neuromuskulární spojení (NMJ) se nazývá MuSK receptor (Svalová specifická kináza).[12][13] MuSK je receptorová tyrosinkináza - což znamená, že indukuje buněčnou signalizaci tím, že způsobuje přidání molekul fosfátu k jednotlivým tyrosinům na sobě a na proteinech, které vážou cytoplazmatickou doménu receptoru.
Kromě MuSK váže agrin několik dalších proteinů na povrch svalu, včetně dystroglykan a laminin. Je vidět, že tyto další kroky vazby jsou nutné ke stabilizaci NMJ.
Požadavek na Agrin a MuSK při tvorbě NMJ prokázal především knockout myš studie. U myší, které mají nedostatek kteréhokoli proteinu, se neuromuskulární spojení netvoří.[14] Mnoho dalších proteinů také obsahuje NMJ a je vyžadováno, aby udržovaly jeho integritu. Například MuSK také váže protein zvaný „rozcuchaný "(Dvl), který je v Wnt signální cesta. Dvl je navíc vyžadován pro MuSK zprostředkované shlukování AChR, protože inhibice shluků bloků Dvl blokuje.
Signalizace
Nerv vylučuje agrin, což vede k fosforylaci MuSK receptor.
Zdá se, že receptor MuSK získává kasein kináza 2, který je vyžadován pro shlukování.[15]
Volal protein rapsyn je poté přijat do primárního lešení MuSK, aby se vyvolalo další shlukování acetylcholinové receptory (AChR). To je považováno za sekundární lešení. Volal protein Dok-7 se ukázalo jako dodatečně nutné pro vytvoření sekundárního lešení; zjevně se získává po fosforylaci MuSK a před shlukováním acetylcholinových receptorů.
Struktura
Existují tři potenciály heparan sulfát (HS) připojovací místa v primární struktuře agrinu, ale předpokládá se, že pouze dva z nich ve skutečnosti nesou HS řetězce, když je protein exprimován.
Jedna studie ve skutečnosti dospěla k závěru, že indukce syntetických látek vyžaduje alespoň dvě vazebná místa. Vzhledem k tomu, že fragmenty agrinu indukují agregaci acetylcholinových receptorů i fosforylaci receptoru MuSK, vědci je spojili a zjistili, že varianta fosforylaci nespustila. Ukázalo se také, že doména G3 agrinu je velmi plastická, což znamená, že může rozlišovat mezi vazebnými partnery, aby lépe vyhovovala.[16]
Bylo prokázáno, že heparansulfátové glykosaminoglykany kovalentně spojené s agrinovým proteinem hrají roli při shlukování AChR. Interference ve správné tvorbě heparan sulfátu přidáním chlorečnanu do buněčné kultury kosterního svalstva vede ke snížení frekvence shlukování spontánních acetylcholinových receptorů (AChR). Může se stát, že spíše než přímé vazby přímo na jádro agrinového proteinu může také řada složek sekundárního skeletu interagovat s jeho postranními řetězci heparan sulfátu.[17]
Role v retenci aniontových makromolekul ve vaskulatuře byla také navržena pro HS vázaný na agrin na glomerulární nebo alveolární bazální membrána.
Výzkum
Agrin je zkoumán v souvislosti s osteoartritidou.[18][19] Navíc díky své schopnosti aktivovat Hrochová signální dráha Agrin se objevuje jako klíčový proteoglykan v mikroprostředí nádoru.[20]
Reference
- ^ A b C GRCh38: Vydání souboru 89: ENSG00000188157 - Ensembl, Květen 2017
- ^ A b C GRCm38: Vydání souboru 89: ENSMUSG00000041936 - Ensembl, Květen 2017
- ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
- ^ „Myš PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
- ^ Rupp F, Payan DG, Magill-Solc C, Cowan DM, Scheller RH (květen 1991). "Struktura a exprese potkaního agrinu". Neuron. 6 (5): 811–23. doi:10.1016/0896-6273(91)90177-2. PMID 1851019.
- ^ Kröger S, Schröder JE (říjen 2002). „Agrin v rozvíjejícím se CNS: nové role pro organizátora synapse“. Zprávy Physiol. Sci. 17 (5): 207–12. doi:10.1152 / nips.01390.2002. PMID 12270958.
- ^ Groffen AJ, Buskens CA, van Kuppevelt TH, Veerkamp JH, Monnens LA, van den Heuvel LP (květen 1998). "Primární struktura a vysoká exprese lidského agrinu v bazálních membránách dospělých plic a ledvin". Eur. J. Biochem. 254 (1): 123–8. doi:10.1046 / j.1432-1327.1998.2540123.x. PMID 9652404.
- ^ Tsen G, Halfter W, Kröger S, Cole GJ (1995). „Agrin je heparansulfátový proteoglykan“. J Biol Chem. 270 (7): 3392–3399. doi:10.1074 / jbc.270.7.3392. PMID 7852425.
- ^ Groffen AJ, Ruegg MA, Dijkman H, van de Velden TJ, Buskens CA, van den Born J, Assmann KJ, Monnens LA, Veerkamp JH, van den Heuvel LP (1998). „Agrin je hlavní heparansulfátový proteoglykan v lidské glomerulární bazální membráně“. J Histochem Cytochem. 46 (1): 19–27. doi:10.1177/002215549804600104. PMID 9405491.
- ^ Magill C, Reist NE, Fallon JR, Nitkin RM, Wallace BG, McMahan UJ (1987). "Úšklebek". Prog. Brain Res. Pokrok ve výzkumu mozku. 71: 391–6. doi:10.1016 / S0079-6123 (08) 61840-3. ISBN 978-0-444-80814-1. PMID 3035610.
- ^ Sanes JR, Lichtman JW (listopad 2001). "Indukce, montáž, zrání a údržba postsynaptického aparátu". Nat. Rev. Neurosci. 2 (11): 791–805. doi:10.1038/35097557. PMID 11715056.
- ^ Glass DJ, Bowen DC, Stitt TN, Radziejewski C, Bruno J, Ryan TE, Gies DR, Shah S, Mattsson K, Burden SJ, DiStefano PS, Valenzuela DM, DeChiara TM, Yancopoulos GD (květen 1996). "Agrin působí prostřednictvím komplexu receptorů MuSK". Buňka. 85 (4): 513–23. doi:10.1016 / S0092-8674 (00) 81252-0. PMID 8653787.
- ^ Sanes JR, Apel ED, Gautam M, Glass D, Grady RM, Martin PT, Nichol MC, Yancopoulos GD (květen 1998). "Agrin receptory na kosterním neuromuskulárním spojení". Ann. N. Y. Acad. Sci. 841: 1–13. doi:10.1111 / j.1749-6632.1998.tb10905.x. PMID 9668217.
- ^ Gautam M, Noakes PG, Moscoso L, Rupp F, Scheller RH, Merlie JP, Sanes JR (květen 1996). "Vadná neuromuskulární synaptogeneze u mutantních myší s nedostatkem agrinu". Buňka. 85 (4): 525–35. doi:10.1016 / S0092-8674 (00) 81253-2. PMID 8653788.
- ^ Cheusova T, Khan MA, Schubert SW, Gavin AC, Buchou T, Jacob G, Sticht H, Allende J, Boldyreff B, Brenner HR, Hashemolhosseini S (červenec 2006). „Kasein kináza 2-dependentní serinová fosforylace MuSK reguluje agregaci acetylcholinových receptorů na neuromuskulárním spojení“. Genes Dev. 20 (13): 1800–16. doi:10,1101 / gad.375206. PMC 1522076. PMID 16818610.
- ^ PDB: 1PZ7; Stetefeld, J .; Alexandrescu, A.T .; Maciejewski, M.W .; Jenny, M .; Rathgeb-Szabo, K .; Schulthess, T .; Landwehr, R .; Frank, S .; Ruegg, M. A.; Kammerer, R.A. (2004). "Modulace agrinové funkce alternativním sestřihem a Ca2+ vazba". Struktura. 12: 503–515. doi:10.1016 / j.str.2004.02.001. PMID 15016366.
- ^ McDonnell KM, Grow WA (2004). „Snížená sulfatace glykosaminoglykanu snižuje dráhu signální transdukce agrinu“. Dev. Neurosci. 26 (1): 1–10. doi:10.1159/000080706. PMID 15509893.
- ^ Thorup A, Dell'Accio F, Eldridge SE. „Rostoucí kolenní chrupavka: nové studie na zvířatech slibují“. Konverzace. Citováno 2020-10-12.
- ^ Eldridge SE, Barawi A, Wang H, Roelofs AJ, Kaneva M, Guan Z a kol. (Září 2020). „Agrin indukuje dlouhodobou osteochondrální regeneraci podporou opravné morfogeneze“. Science Translational Medicine. 12 (559). doi:10.1126 / scitranslmed.aax9086. PMID 32878982.
- ^ Chakraborty S, Hong W (únor 2018). „Propojení extracelulární matrice Agrin s hrochem v rakovině jater a dále“. Rakoviny. 10 (2). doi:10,3390 / rakoviny 10020045. PMC 5836077. PMID 29415512.
externí odkazy
- Člověk AGRN umístění genomu a AGRN stránka s podrobnostmi o genu v UCSC Genome Browser.