Vojo Deretic - Vojo Deretic - Wikipedia

Vojo Deretic, PhD.
Deretic photo 300 dpi 1000 px.png
Známý jakoAutofagie

Vojo Deretic, Ph.D., je ředitelem NIH financovaného Centrum excelence biomedicínského výzkumu Autophagy, Inflammation and Metabolism (AIM).[1][2] Centrum AIM[2] [1] si klade za cíl propagovat autofagie zkoumat na národní i mezinárodní úrovni a také rozvíjet kádr juniorské fakulty spolu se staršími odborníky v této oblasti ke studiu základních mechanismů a toho, jak se autofagie protíná se širokým spektrem lidských chorob a zdravotních stavů. Dr. Deretic je katedrovým předsedou Ústavu molekulární genetiky a mikrobiologie a profesorem molekulární Genetika & Mikrobiologie, Buněčná biologie a fyziologie a neurologie na University of New Mexico.

Vzdělávání

Vojo Deretic získal vysokoškolské, postgraduální a postdoktorské vzdělání v Bělehradě, Paříži a Chicagu. Byl členem fakulty v University of Texas, Michiganská univerzita, a připojil se k University of New Mexico Health Sciences Center v roce 2001.

Kariéra a výzkum

Hlavní příspěvky Vojo Deretic k vědě pocházejí ze studií jeho týmu o roli autofagie při infekci a imunita.[3] Autofagie, cytoplazmatická cesta pro odstraňování poškozených nebo přebytečných organel, byla dříve zapojena do rakovina, neurodegenerace, jako je Alzheimerova choroba, Huntingtonova choroba a Parkinsonova choroba, cukrovka, vývoj a stárnutí. Jeho skupina je jedním z těch, kteří objev objevili[4] že autofagická degradace je hlavním efektorem vrozených a případně adaptivních mechanismů imunity pro přímou eliminaci intracelulárních mikrobů (jako je Mycobacterium tuberculosis[5][6]). To přidalo imunita a infekce do repertoáru sféry vlivu autofagie.

Deretická laboratoř následně prokázala, že autofagie v savčích buňkách hraje nejen degradační roli, ale že také nese úkol nekonvenční sekrece cytoplazmatických proteinů, jako je IL-lbeta a další[7] počítaje v to HMGB1 a feritin.[8] To vedlo k výrazu „sekreční autofagie“[9][10] Tyto proteiny obvykle sídlí v cytosolu, ale vykonávají své funkce extracelulárně. Tato oblast se stále vyvíjí, což nevyhnutelně přináší spory jako např benzín Role v nekonvenční sekreci IL-1 prostřednictvím pórů plazmatické membrány vs. sekreční autofagie a stimuluje další práci na širokém výběru substrátů vylučovaných, vylučovaných nebo uvolňovaných z buněk.[9] Tato práce, spolu s prací ostatních v kvasinkách, rozšiřuje sféru vlivu autofagie z jejích kanonických rolí uvnitř buňky a omezení intracelulárního prostoru na extracelulární prostor, ovlivňující interakce mezi buňkami, zánět, tkáňová organizace, funkce a přestavba.

Laboratoř Dr. Deretica dále spojovala autofagii s velkou rodinou proteinů vrozené imunity, které hrají složité role a jsou pojmenovány TRIMy, jako TRIM5 (podílí se na HIV omezení), 16. TRIM a PYRIN / TRIM20 (zahrnuto v inflammasome nařízení) a TRIM21 (podílí se na Interferon typu I. odpovědi) atd.[11] TRIM hrají imunitní a jiné role, ale s neúplně pochopenou funkcí (funkcemi) a výše citovaná práce ukazuje, že působí jako autofagické regulátory receptorů v buňkách savců.[8][12][13][14] Z nich bylo navrženo, aby TRIM16 hrála roli prvního selektivního sekrečního autofagického receptoru.[13] T[10]

Řada studií[15][16][17][18] ze skupiny Dr. Deretic ukazuje, jak lidská imunita souvisí s GTPázou IRGM pracuje v autofagii demonstrací přímých interakcí IRGM s faktory základní autofagie (ATG) a jejich sestavením a aktivací po proudu PRR: NOD1, NOD2, TLR, RIG-I a inflammasome komponenty, které jim umožňují provádět antimikrobiální a protizánětlivé autofagické funkce významné v tuberkulóza a Crohnova nemoc. Související řada studií ukazuje, že IRGM pomáhá při náboru a SNARE Syntaxin 17, který je také cílem fosforylace a kontroly pomocí TBK1[19] a hraje roli v iniciaci a zrání autofagie. Jak IRGM, tak i Syntaxin 17 váže mammalain Atg8s jako MAP1LC3B (LC3s) a GABARAPy.[18] Nejčastější studie[20] Ukaž to IRGM řídí lysozomální biogenezi vazbou na a kontrolou TFEB, klíčový regulátor transkripce lysozomální geny. Navíc savčí Atg8, které interagují s IRGM, jsou proti proudu od lysozomální biogeneze a kontrola obou mTor a TFEB.[20] Může tedy být nutné přehodnotit představu, že mammalainové Atg8, jako jsou GABARAP a LC3, jsou buildery autofagsomální membrány.

Savců Atg8s spojení s SNARE se ukázala být mnohem obecnější, než se původně očekávalo. Nedávno byl rozšířen na velké množství dalších SNARE, s jednou specifickou podskupinou charakterizovanou jako řízení biogeneze lysozomů cestou přenosu TGN-lysozomů.[21] Tyto studie vedly k neočekávanému alternativnímu modelu toho, jak je savčí Atg8s práce - pomocí široké interakce a modulace SNARE přesměrovat obecný intracelulární membránový tok směrem k organelám, které se sbíhají na lysozomální -autolysozomální systém. Navíc nedávné studie[20][22] ukázat, že savčí Atg8s vlastně regulovat lysozomální biogeneze, rozšiřující nebo potenciálně revidující jejich funkci, která byla původně omezena na autofagozomální formaci.

Nejnovější studie skupiny Dr. Deretic od centrum AIM pro studie autofagie, zánětu a metabolismu, poskytují vhled do toho, jak buňky detekují endomembrána poškození a jaké systémy jsou nasazeny, aby pomohly opravit nebo odstranit / vyměnit takové membrány. V nedávném příspěvku v Molekulární buňka,[23] tato skupina ukázala, že nový systém s názvem GALTOR, založený na Galectin-8, komunikuje s mTOR regulační systém složený z SLC38A9, Ragulator, RagA / B, RagCD. Po lysozomálním poškození GALTOR inhibuje mTOR a způsobuje jeho disociaci od poškozených lysozomů. Klíčem k působení GALTORu jsou galektiny, cytosolické proteiny vázající cukr, které dokážou detekovat glykokonjugáty vystaveny na lumenální (exofaciální) straně lysozomální membrány po poškození membrány, čímž se transdukuje porušení membrány na mTOR.[23] Fyziologické důsledky inhibice mTOR po poškození endomembrány jsou mnohé, včetně indukce autofagie[23] a metabolické přepínání.

Skupina Dr. Deretice již dříve ukázala, jak na to chlorochin funguje podle funkcí v buňkách respiračního epitelu, včetně potlačení zánětu a stimulátorů fibrózy, které mohou vést k poškození plic a ztrátě funkce,[24][25][26] a nedávno jsme to uvedli do kontextu toho, jak chlorochin, azithromycin a ciprofloxacin může pomoci s covid19 pandemický krize.[27] Následná studie[28] naznačuje to ciprofloxacin má silné účinky na inhibici SARS-CoV-2 v Vero E6 buňky, měřeno sníženými cytopatickými účinky, kvantitativní RT-PCR a jednotkami tvořícími plaky. Ambroxol je další lék, který má příznivé účinky na buňky Vero E6[28].

Funkční role galektiny v buněčné odpovědi na poškození membrány se rychle rozšiřují a skupina Dr. Deretic nedávno ukázala[29] že Galectin-3 rekrutuje ESCRT k poškozeným lysosomům, aby bylo možné lysozomy opravit. Nejnovější poznatky to ukazují Galectin-9 reaguje na poškození lysozomů aktivací AMPK, ústřední regulátor metabolismus a autofagie.[30] K tomu dochází Galectin-9 -závislá aktivace ubikvitinačních systémů na poškozených lysozomech vedoucí k K63-ubikutinaci TAK1, upstream kináza, která fosforyluje a aktivuje AMPK.[30]

Komplexní recenze s více než 1 000 citacemi Deretic a kolegové shrnuje roli autofagie v imunita a zánět:[3] Deretic, V., T. Saitoh, S. Akira. 2013. Autofagie při infekci, zánětu a imunitě. Nat Rev Immunol 13:722-37. http://www.nature.com/nri/journal/v13/n10/abs/nri3532.html.

Některé z prvních publikací (původní objev, že autofagie působí proti intracelulárním mikrobům s> 2 000 citacemi), zahrnují: Buňka k dispozici zde: (Gutierrez et al., 2004) Odkaz, a v Věda k dispozici zde: (Singh et al., 2006) http://science.sciencemag.org/content/313/5792/1438.

Několik novějších primárních publikací zahrnuje Molekulární buňka, k dispozici zde: (Jia et al., 2018) http://www.cell.com/molecular-cell/fulltext/S1097-2765(18)30190-4 (Chauhan et al., 2015) http://www.cell.com/molecular-cell/abstract/S1097-2765%2815%2900211-7; v EMBO J, k dispozici zde: (Dupont et al., EMBO J 2011) http://emboj.embopress.org/content/30/23/4701.long a zde (Kimura et al., EMBO J 2017) http://emboj.embopress.org/content/36/1/42.long; v Vývojová buňka, k dispozici zde (Mandell et al., 2014) http://www.cell.com/developmental-cell/fulltext/S1534-5807(14)00402-X a zde (Chauhan, Kumar et al., 2016) http://www.cell.com/developmental-cell/fulltext/S1534-5807(16)30568-8; a v J. Cell Biol., k dispozici zde (Kimura et al., JCB 2015) http://jcb.rupress.org/content/210/6/973 a zde (Kumar et al., JCB 2018) http://jcb.rupress.org/content/early/2018/02/01/jcb.201708039.

externí odkazy

Reference

  1. ^ Vojo, Deretic. „Autophagy, Inflammation and Metabolism (AIM) in Disease Center“. Grantome.
  2. ^ A b „Centrum AIM“.
  3. ^ A b Deretic V, Saitoh T, Akira S. Autofagie při infekci, zánětu a imunitě " Nat Rev Immunol Říjen 2013; 13 (10): 722-37.http://www.nature.com/nri/journal/v13/n10/abs/nri3532.html.
  4. ^ Gutierrez, M. G .; Master, S. S .; Singh, S. B .; Taylor, G. A .; Colombo, M. I .; Deretic, V. (2004). „Autofagie je obranný mechanismus, který inhibuje přežití BCG a Mycobacterium tuberculosis v infikovaných makrofágech.“ Buňka. 119 (6): 1–20. CiteSeerX  10.1.1.495.3789. doi:10.1016 / j.cell.2004.11.038. PMID  15607973. S2CID  16651183.
  5. ^ Castillo, E. F .; Dekonenko, A .; Arko-Mensah, J .; Mandell, M. A.; Dupont, N .; Jiang, S .; Delgado-Vargas, M .; Timmins, GS; Bhattacharya, D .; Yang, H .; Hutt, J .; Lyons, C .; Dobos, K. M .; Deretic, V. (2012). „Autofagie chrání před aktivní tuberkulózou potlačením bakteriální zátěže a zánětu“. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 109 (46): E3168–3176. doi:10.1073 / pnas.1210500109. PMC  3503152. PMID  23093667.
  6. ^ Deretic, V; Kimura, T; Timmins, G; Moseley, P; Chauhan, S; Mandell, M (leden 2015). „Imunologické projevy autofagie“. J Clin Invest. 125 (1): 75–84. doi:10,1172 / JCI73945. PMC  4350422. PMID  25654553.
  7. ^ Dupont, N; Jiang, S; Pilli, M; Ornatowski, W; Bhattacharya, D; Deretic, V (listopad 2011). "Nekonvenční sekreční cesta založená na autofagii pro extracelulární dodávku IL-1β". EMBO J.. 30 (23): 4701–11. doi:10.1038 / emboj.2011.398. PMC  3243609. PMID  22068051.
  8. ^ A b Kimura, Tomonori; Jia, Jingyue; Kumar, Suresh; Choi, Seong Won; Gu, Yuexi; Mudd, Michal; Dupont, Nicolas; Jiang, Shanya; Peters, Ryan (4. ledna 2017). „Vyhrazené SNARE a specializované receptory nákladu TRIM zprostředkovávají sekreční autofagii“. Časopis EMBO. 36 (1): 42–60. doi:10.15252 / embj.201695081. ISSN  1460-2075. PMC  5210154. PMID  27932448.
  9. ^ A b Ponpuak, Marisa; Mandell, Michael A .; Kimura, Tomonori; Chauhan, Santosh; Cleyrat, Cédric; Deretic, Vojo (srpen 2015). „Sekreční autofagie“. Současný názor na buněčnou biologii. 35: 106–116. doi:10.1016 / j.ceb.2015.04.016. ISSN  1879-0410. PMC  4529791. PMID  25988755.
  10. ^ A b Claude-Taupin, Aurore; Jia, Jingyue; Mudd, Michal; Deretic, Vojo (12. 12. 2017). „Autofagický tajný život: sekrece místo degradace“. Eseje v biochemii. 61 (6): 637–647. doi:10.1042 / EBC20170024. ISSN  1744-1358. PMID  29233874.
  11. ^ Kimura, Tomonori; Mandell, Michael; Deretic, Vojo (01.03.2016). „Přesná autofagie řízená regulátory receptorů - objevující se příklady v rodině TRIM“. Journal of Cell Science. 129 (5): 881–891. doi:10,1242 / jcs.163758. ISSN  1477-9137. PMC  6518167. PMID  26906420.
  12. ^ Mandell, M; Jain, A .; Arko-Mensah, J .; Chauhan, S .; Kimura, T .; Dinkins, C .; Silvestri, G; Münch, J .; Kirchhoff, F .; Simonsen, A .; Wei, Y .; Levine, B .; Johansen, T .; Deretic, V. (2014). „TRIM proteiny regulují autofagii a mohou cílit na autofagické substráty přímým rozpoznáním“. Vývojová buňka. 30 (4): 394–409. doi:10.1016 / j.devcel.2014.06.013. PMC  4146662. PMID  25127057.
  13. ^ A b Kimura, A. Jain A; Choi, S.W .; Mandell, M. A.; Schroder, K .; Johansen, T .; Deretic, V. (2015). „Přesná autofagie zprostředkovaná TRIM se zaměřuje na cytoplazmatické regulátory vrozené imunity“. J. Cell Biol. 210 (6): 973–989. doi:10.1083 / jcb.201503023. PMC  4576868. PMID  26347139.
  14. ^ Chauhan, Santosh; Kumar, Suresh; Jain, Ashish; Ponpuak, Marisa; Mudd, Michal H .; Kimura, Tomonori; Choi, Seong Won; Peters, Ryan; Mandell, Michael (10. října 2016). „TRIMs a Galectins globálně spolupracují a TRIM16 a Galectin-3 Co-direct Autophagy v homeostáze endomembránového poškození“. Vývojová buňka. 39 (1): 13–27. doi:10.1016 / j.devcel.2016.08.003. ISSN  1878-1551. PMC  5104201. PMID  27693506.
  15. ^ Singh, S.B .; Davis, A .; Taylor, G. A .; Deretic, V. (2006). „Lidská IRGM indukuje autofagii k eliminaci intracelulárních mykobakterií“. Věda. 313 (5792): 1438–1441. Bibcode:2006Sci ... 313.1438S. doi:10.1126 / science.1129577. PMID  16888103. S2CID  2274272.
  16. ^ Singh, S. B .; Ornatowski, W .; Vergne, I .; Naylor, J .; Delgado, M .; Roberts, E .; Ponpuak, M .; Mistře, S .; Pilli, M .; White, E .; Komatsu, M .; Deretic, V. (2010). „Lidská IRGM reguluje autofagii a funkce buněčné autonomní imunity prostřednictvím mitochondrií“. Nat Cell Biol. 12 (12): 1154–1165. doi:10.1038 / ncb2119. PMC  2996476. PMID  21102437.
  17. ^ Chauhan, S .; Mandell, M .; Deretic, V. (2015). „IRGM řídí základní autofagální strojní zařízení pro provádění antimikrobiální obrany“. Molekulární buňka. 58 (3): 507–521. doi:10.1016 / j.molcel.2015.03.020. PMC  4427528. PMID  25891078.
  18. ^ A b Kumar, Suresh; Jain, Ashish; Farzam, Farzin; Jia, Jingyue; Gu, Yuexi; Choi, Seong Won; Mudd, Michal H .; Claude-Taupin, Aurore; Wester, Michael J. (02.02.2018). "Mechanismus náboru Stx17 do autofagozomů prostřednictvím IRGM a savčích proteinů Atg8". The Journal of Cell Biology. 217 (3): 997–1013. doi:10.1083 / jcb.201708039. ISSN  1540-8140. PMC  5839791. PMID  29420192.
  19. ^ Kumar, Suresh; Gu, Yuexi; Abudu, Yakubu knížecí; Bruun, Jack-Ansgar; Jain, Ashish; Farzam, Farzin; Mudd, Michal; Anonsen, Jan Haug; Rusten, Tor Erik; Kasof, Gary; Ktistakis, Nicholas (duben 2019). "Fosforylace syntaxinu 17 pomocí TBK1 kontroluje zahájení autofagie". Vývojová buňka. 49 (1): 130–144.e6. doi:10.1016 / j.devcel.2019.01.027. ISSN  1534-5807. PMC  6907693. PMID  30827897.
  20. ^ A b C Kumar, Suresh; Jain, Ashish; Choi, Seong Won; da Silva, Gustavo Peixoto Duarte; Allers, Lee; Mudd, Michal H .; Peters, Ryan Scott; Anonsen, Jan Haug; Rusten, Tor-Erik; Lazarou, Michael; Deretic, Vojo (srpen 2020). „Savčí proteiny Atg8 a autofagální faktor IRGM kontrolují mTOR a TFEB v regulačním uzlu kritickém pro reakce na patogeny“. Přírodní buněčná biologie. 22 (8): 973–985. doi:10.1038 / s41556-020-0549-1. ISSN  1465-7392. PMID  32753672. S2CID  220966510.
  21. ^ Gu, Yuexi; Knížecí Abudu, Yakubu; Kumar, Suresh; Bissa, Bhawana; Choi, Seong Won; Jia, Jingyue; Lazarou, Michael; Eskelinen, Eeva-Liisa; Johansen, Terje; Deretic, Vojo (2019-10-18). „Savčí proteiny Atg8 regulují lygenosomovou a autolyzozomovou biogenezi prostřednictvím SNARE s“. Časopis EMBO. 38 (22): e101994. doi:10.15252 / embj.2019101994. ISSN  0261-4189. PMC  6856626. PMID  31625181.
  22. ^ Gu, Yuexi; Knížecí Abudu, Yakubu; Kumar, Suresh; Bissa, Bhawana; Choi, Seong Won; Jia, Jingyue; Lazarou, Michael; Eskelinen, Eeva-Liisa; Johansen, Terje; Deretic, Vojo (2019-11-15). „Savčí proteiny Atg8 regulují lygenosomovou a autolyzozomovou biogenezi prostřednictvím SNARE s“. Časopis EMBO. 38 (22). doi:10.15252 / zj.2019101994. ISSN  0261-4189. PMC  6856626. PMID  31625181.
  23. ^ A b C Jia, Jingyue; Abudu, Yakubu knížecí; Claude-Taupin, Aurore; Gu, Yuexi; Kumar, Suresh; Choi, Seong Won; Peters, Ryan; Mudd, Michal H .; Allers, Lee (04.04.2018). „Galectins Control mTOR v reakci na poškození endomembrány“. Molekulární buňka. 70 (1): 120–135.e8. doi:10.1016 / j.molcel.2018.03.009. ISSN  1097-4164. PMC  5911935. PMID  29625033.
  24. ^ Poschet, J. F .; Boucher, J. C .; Tatterson, L .; Skidmore, J .; Van Dyke, R. W .; Deretic, V. (2001-11-20). "Molekulární základ pro defektní glykosylaci a patogenezi Pseudomonas v plicích cystické fibrózy". Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 98 (24): 13972–13977. Bibcode:2001PNAS ... 9813972P. doi:10.1073 / pnas.241182598. ISSN  0027-8424. PMC  61151. PMID  11717455.
  25. ^ Ornatowski, Wojciech; Poschet, Jens F .; Perkett, Elizabeth; Taylor-Cousar, Jennifer L .; Deretic, Vojo (listopad 2007). „Zvýšené hladiny furinu v buňkách lidské cystické fibrózy vedou k přecitlivělosti na cytotoxicitu vyvolanou exotoxinem A“. The Journal of Clinical Investigation. 117 (11): 3489–3497. doi:10,1172 / JCI31499. ISSN  0021-9738. PMC  2030457. PMID  17948127.
  26. ^ Perkett, Elizabeth A .; Ornatowski, Wojciech; Poschet, Jens F .; Deretic, Vojo (srpen 2006). „Chlorochin normalizuje aberantní aktivitu transformujícího růstového faktoru beta v buňkách bronchiálního epitelu s cystickou fibrózou“. Pediatrická pulmonologie. 41 (8): 771–778. doi:10.1002 / ppul.20452. ISSN  8755-6863. PMID  16779853.
  27. ^ Deretic, Vojo; Timmins, Graham S (2020-03-31). „Azithromycin a ciprofloxacin mají účinek podobný chlorochinu na respirační epiteliální buňky“. bioRxiv  10.1101/2020.03.29.008631.
  28. ^ A b Timmins, Graham S; Bradfute, Steven B; Deretic, Vojo; Kumar, Suresh; Clarke, Elizabeth C; Ye, Chunyan (11.08.2020). „Ambroxol a ciprofloxacin vykazují aktivitu proti SARS-CoV2 v buňkách Vero E6 v klinicky relevantních koncentracích“. bioRxiv  10.1101/2020.08.11.245100.
  29. ^ Jia, Jingyue; Claude-Taupin, Aurore; Gu, Yuexi; Choi, Seong Won; Peters, Ryan; Bissa, Bhawana; Mudd, Michal H .; Allers, Lee; Pallikkuth, Sandeep; Lidke, Keith A .; Salemi, Michelle (prosinec 2019). „Galectin-3 koordinuje buněčný systém pro lysozomální opravu a odstranění“. Vývojová buňka. 52 (1): 69–87.e8. doi:10.1016 / j.devcel.2019.10.025. ISSN  1534-5807. PMC  6997950. PMID  31813797.
  30. ^ A b Jia, Jingyue; Bissa, Bhawana; Brecht, Lukas; Allers, Lee; Choi, Seong Won; Gu, Yuexi; Zbinden, Mark; Burge, Mark R .; Timmins, Graham; Relikvie, Kenneth; Behrends, Christian (leden 2020). „AMPK, regulátor metabolismu a autofagie, je aktivován poškozením lysozomů prostřednictvím nového systému přenosu signálu ubikvitinu zaměřeného na galectin“. Molekulární buňka. 77 (5): 951–969.e9. doi:10.1016 / j.molcel.2019.12.028. PMID  31995728.