Vojo Deretic - Vojo Deretic - Wikipedia
Vojo Deretic, PhD. | |
---|---|
![]() | |
Známý jako | Autofagie |
Vojo Deretic, Ph.D., je ředitelem NIH financovaného Centrum excelence biomedicínského výzkumu Autophagy, Inflammation and Metabolism (AIM).[1][2] Centrum AIM[2] [1] si klade za cíl propagovat autofagie zkoumat na národní i mezinárodní úrovni a také rozvíjet kádr juniorské fakulty spolu se staršími odborníky v této oblasti ke studiu základních mechanismů a toho, jak se autofagie protíná se širokým spektrem lidských chorob a zdravotních stavů. Dr. Deretic je katedrovým předsedou Ústavu molekulární genetiky a mikrobiologie a profesorem molekulární Genetika & Mikrobiologie, Buněčná biologie a fyziologie a neurologie na University of New Mexico.
Vzdělávání
Vojo Deretic získal vysokoškolské, postgraduální a postdoktorské vzdělání v Bělehradě, Paříži a Chicagu. Byl členem fakulty v University of Texas, Michiganská univerzita, a připojil se k University of New Mexico Health Sciences Center v roce 2001.
Kariéra a výzkum
Hlavní příspěvky Vojo Deretic k vědě pocházejí ze studií jeho týmu o roli autofagie při infekci a imunita.[3] Autofagie, cytoplazmatická cesta pro odstraňování poškozených nebo přebytečných organel, byla dříve zapojena do rakovina, neurodegenerace, jako je Alzheimerova choroba, Huntingtonova choroba a Parkinsonova choroba, cukrovka, vývoj a stárnutí. Jeho skupina je jedním z těch, kteří objev objevili[4] že autofagická degradace je hlavním efektorem vrozených a případně adaptivních mechanismů imunity pro přímou eliminaci intracelulárních mikrobů (jako je Mycobacterium tuberculosis[5][6]). To přidalo imunita a infekce do repertoáru sféry vlivu autofagie.
Deretická laboratoř následně prokázala, že autofagie v savčích buňkách hraje nejen degradační roli, ale že také nese úkol nekonvenční sekrece cytoplazmatických proteinů, jako je IL-lbeta a další[7] počítaje v to HMGB1 a feritin.[8] To vedlo k výrazu „sekreční autofagie“[9][10] Tyto proteiny obvykle sídlí v cytosolu, ale vykonávají své funkce extracelulárně. Tato oblast se stále vyvíjí, což nevyhnutelně přináší spory jako např benzín Role v nekonvenční sekreci IL-1 prostřednictvím pórů plazmatické membrány vs. sekreční autofagie a stimuluje další práci na širokém výběru substrátů vylučovaných, vylučovaných nebo uvolňovaných z buněk.[9] Tato práce, spolu s prací ostatních v kvasinkách, rozšiřuje sféru vlivu autofagie z jejích kanonických rolí uvnitř buňky a omezení intracelulárního prostoru na extracelulární prostor, ovlivňující interakce mezi buňkami, zánět, tkáňová organizace, funkce a přestavba.
Laboratoř Dr. Deretica dále spojovala autofagii s velkou rodinou proteinů vrozené imunity, které hrají složité role a jsou pojmenovány TRIMy, jako TRIM5 (podílí se na HIV omezení), 16. TRIM a PYRIN / TRIM20 (zahrnuto v inflammasome nařízení) a TRIM21 (podílí se na Interferon typu I. odpovědi) atd.[11] TRIM hrají imunitní a jiné role, ale s neúplně pochopenou funkcí (funkcemi) a výše citovaná práce ukazuje, že působí jako autofagické regulátory receptorů v buňkách savců.[8][12][13][14] Z nich bylo navrženo, aby TRIM16 hrála roli prvního selektivního sekrečního autofagického receptoru.[13] T[10]
Řada studií[15][16][17][18] ze skupiny Dr. Deretic ukazuje, jak lidská imunita souvisí s GTPázou IRGM pracuje v autofagii demonstrací přímých interakcí IRGM s faktory základní autofagie (ATG) a jejich sestavením a aktivací po proudu PRR: NOD1, NOD2, TLR, RIG-I a inflammasome komponenty, které jim umožňují provádět antimikrobiální a protizánětlivé autofagické funkce významné v tuberkulóza a Crohnova nemoc. Související řada studií ukazuje, že IRGM pomáhá při náboru a SNARE Syntaxin 17, který je také cílem fosforylace a kontroly pomocí TBK1[19] a hraje roli v iniciaci a zrání autofagie. Jak IRGM, tak i Syntaxin 17 váže mammalain Atg8s jako MAP1LC3B (LC3s) a GABARAPy.[18] Nejčastější studie[20] Ukaž to IRGM řídí lysozomální biogenezi vazbou na a kontrolou TFEB, klíčový regulátor transkripce lysozomální geny. Navíc savčí Atg8, které interagují s IRGM, jsou proti proudu od lysozomální biogeneze a kontrola obou mTor a TFEB.[20] Může tedy být nutné přehodnotit představu, že mammalainové Atg8, jako jsou GABARAP a LC3, jsou buildery autofagsomální membrány.
Savců Atg8s spojení s SNARE se ukázala být mnohem obecnější, než se původně očekávalo. Nedávno byl rozšířen na velké množství dalších SNARE, s jednou specifickou podskupinou charakterizovanou jako řízení biogeneze lysozomů cestou přenosu TGN-lysozomů.[21] Tyto studie vedly k neočekávanému alternativnímu modelu toho, jak je savčí Atg8s práce - pomocí široké interakce a modulace SNARE přesměrovat obecný intracelulární membránový tok směrem k organelám, které se sbíhají na lysozomální -autolysozomální systém. Navíc nedávné studie[20][22] ukázat, že savčí Atg8s vlastně regulovat lysozomální biogeneze, rozšiřující nebo potenciálně revidující jejich funkci, která byla původně omezena na autofagozomální formaci.
Nejnovější studie skupiny Dr. Deretic od centrum AIM pro studie autofagie, zánětu a metabolismu, poskytují vhled do toho, jak buňky detekují endomembrána poškození a jaké systémy jsou nasazeny, aby pomohly opravit nebo odstranit / vyměnit takové membrány. V nedávném příspěvku v Molekulární buňka,[23] tato skupina ukázala, že nový systém s názvem GALTOR, založený na Galectin-8, komunikuje s mTOR regulační systém složený z SLC38A9, Ragulator, RagA / B, RagCD. Po lysozomálním poškození GALTOR inhibuje mTOR a způsobuje jeho disociaci od poškozených lysozomů. Klíčem k působení GALTORu jsou galektiny, cytosolické proteiny vázající cukr, které dokážou detekovat glykokonjugáty vystaveny na lumenální (exofaciální) straně lysozomální membrány po poškození membrány, čímž se transdukuje porušení membrány na mTOR.[23] Fyziologické důsledky inhibice mTOR po poškození endomembrány jsou mnohé, včetně indukce autofagie[23] a metabolické přepínání.
Skupina Dr. Deretice již dříve ukázala, jak na to chlorochin funguje podle funkcí v buňkách respiračního epitelu, včetně potlačení zánětu a stimulátorů fibrózy, které mohou vést k poškození plic a ztrátě funkce,[24][25][26] a nedávno jsme to uvedli do kontextu toho, jak chlorochin, azithromycin a ciprofloxacin může pomoci s covid19 pandemický krize.[27] Následná studie[28] naznačuje to ciprofloxacin má silné účinky na inhibici SARS-CoV-2 v Vero E6 buňky, měřeno sníženými cytopatickými účinky, kvantitativní RT-PCR a jednotkami tvořícími plaky. Ambroxol je další lék, který má příznivé účinky na buňky Vero E6[28].
Funkční role galektiny v buněčné odpovědi na poškození membrány se rychle rozšiřují a skupina Dr. Deretic nedávno ukázala[29] že Galectin-3 rekrutuje ESCRT k poškozeným lysosomům, aby bylo možné lysozomy opravit. Nejnovější poznatky to ukazují Galectin-9 reaguje na poškození lysozomů aktivací AMPK, ústřední regulátor metabolismus a autofagie.[30] K tomu dochází Galectin-9 -závislá aktivace ubikvitinačních systémů na poškozených lysozomech vedoucí k K63-ubikutinaci TAK1, upstream kináza, která fosforyluje a aktivuje AMPK.[30]
Komplexní recenze s více než 1 000 citacemi Deretic a kolegové shrnuje roli autofagie v imunita a zánět:[3] Deretic, V., T. Saitoh, S. Akira. 2013. Autofagie při infekci, zánětu a imunitě. Nat Rev Immunol 13:722-37. http://www.nature.com/nri/journal/v13/n10/abs/nri3532.html.
Některé z prvních publikací (původní objev, že autofagie působí proti intracelulárním mikrobům s> 2 000 citacemi), zahrnují: Buňka k dispozici zde: (Gutierrez et al., 2004) Odkaz, a v Věda k dispozici zde: (Singh et al., 2006) http://science.sciencemag.org/content/313/5792/1438.
Několik novějších primárních publikací zahrnuje Molekulární buňka, k dispozici zde: (Jia et al., 2018) http://www.cell.com/molecular-cell/fulltext/S1097-2765(18)30190-4 (Chauhan et al., 2015) http://www.cell.com/molecular-cell/abstract/S1097-2765%2815%2900211-7; v EMBO J, k dispozici zde: (Dupont et al., EMBO J 2011) http://emboj.embopress.org/content/30/23/4701.long a zde (Kimura et al., EMBO J 2017) http://emboj.embopress.org/content/36/1/42.long; v Vývojová buňka, k dispozici zde (Mandell et al., 2014) http://www.cell.com/developmental-cell/fulltext/S1534-5807(14)00402-X a zde (Chauhan, Kumar et al., 2016) http://www.cell.com/developmental-cell/fulltext/S1534-5807(16)30568-8; a v J. Cell Biol., k dispozici zde (Kimura et al., JCB 2015) http://jcb.rupress.org/content/210/6/973 a zde (Kumar et al., JCB 2018) http://jcb.rupress.org/content/early/2018/02/01/jcb.201708039.
externí odkazy
Reference
- ^ Vojo, Deretic. „Autophagy, Inflammation and Metabolism (AIM) in Disease Center“. Grantome.
- ^ A b „Centrum AIM“.
- ^ A b Deretic V, Saitoh T, Akira S. Autofagie při infekci, zánětu a imunitě " Nat Rev Immunol Říjen 2013; 13 (10): 722-37.http://www.nature.com/nri/journal/v13/n10/abs/nri3532.html.
- ^ Gutierrez, M. G .; Master, S. S .; Singh, S. B .; Taylor, G. A .; Colombo, M. I .; Deretic, V. (2004). „Autofagie je obranný mechanismus, který inhibuje přežití BCG a Mycobacterium tuberculosis v infikovaných makrofágech.“ Buňka. 119 (6): 1–20. CiteSeerX 10.1.1.495.3789. doi:10.1016 / j.cell.2004.11.038. PMID 15607973. S2CID 16651183.
- ^ Castillo, E. F .; Dekonenko, A .; Arko-Mensah, J .; Mandell, M. A.; Dupont, N .; Jiang, S .; Delgado-Vargas, M .; Timmins, GS; Bhattacharya, D .; Yang, H .; Hutt, J .; Lyons, C .; Dobos, K. M .; Deretic, V. (2012). „Autofagie chrání před aktivní tuberkulózou potlačením bakteriální zátěže a zánětu“. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 109 (46): E3168–3176. doi:10.1073 / pnas.1210500109. PMC 3503152. PMID 23093667.
- ^ Deretic, V; Kimura, T; Timmins, G; Moseley, P; Chauhan, S; Mandell, M (leden 2015). „Imunologické projevy autofagie“. J Clin Invest. 125 (1): 75–84. doi:10,1172 / JCI73945. PMC 4350422. PMID 25654553.
- ^ Dupont, N; Jiang, S; Pilli, M; Ornatowski, W; Bhattacharya, D; Deretic, V (listopad 2011). "Nekonvenční sekreční cesta založená na autofagii pro extracelulární dodávku IL-1β". EMBO J.. 30 (23): 4701–11. doi:10.1038 / emboj.2011.398. PMC 3243609. PMID 22068051.
- ^ A b Kimura, Tomonori; Jia, Jingyue; Kumar, Suresh; Choi, Seong Won; Gu, Yuexi; Mudd, Michal; Dupont, Nicolas; Jiang, Shanya; Peters, Ryan (4. ledna 2017). „Vyhrazené SNARE a specializované receptory nákladu TRIM zprostředkovávají sekreční autofagii“. Časopis EMBO. 36 (1): 42–60. doi:10.15252 / embj.201695081. ISSN 1460-2075. PMC 5210154. PMID 27932448.
- ^ A b Ponpuak, Marisa; Mandell, Michael A .; Kimura, Tomonori; Chauhan, Santosh; Cleyrat, Cédric; Deretic, Vojo (srpen 2015). „Sekreční autofagie“. Současný názor na buněčnou biologii. 35: 106–116. doi:10.1016 / j.ceb.2015.04.016. ISSN 1879-0410. PMC 4529791. PMID 25988755.
- ^ A b Claude-Taupin, Aurore; Jia, Jingyue; Mudd, Michal; Deretic, Vojo (12. 12. 2017). „Autofagický tajný život: sekrece místo degradace“. Eseje v biochemii. 61 (6): 637–647. doi:10.1042 / EBC20170024. ISSN 1744-1358. PMID 29233874.
- ^ Kimura, Tomonori; Mandell, Michael; Deretic, Vojo (01.03.2016). „Přesná autofagie řízená regulátory receptorů - objevující se příklady v rodině TRIM“. Journal of Cell Science. 129 (5): 881–891. doi:10,1242 / jcs.163758. ISSN 1477-9137. PMC 6518167. PMID 26906420.
- ^ Mandell, M; Jain, A .; Arko-Mensah, J .; Chauhan, S .; Kimura, T .; Dinkins, C .; Silvestri, G; Münch, J .; Kirchhoff, F .; Simonsen, A .; Wei, Y .; Levine, B .; Johansen, T .; Deretic, V. (2014). „TRIM proteiny regulují autofagii a mohou cílit na autofagické substráty přímým rozpoznáním“. Vývojová buňka. 30 (4): 394–409. doi:10.1016 / j.devcel.2014.06.013. PMC 4146662. PMID 25127057.
- ^ A b Kimura, A. Jain A; Choi, S.W .; Mandell, M. A.; Schroder, K .; Johansen, T .; Deretic, V. (2015). „Přesná autofagie zprostředkovaná TRIM se zaměřuje na cytoplazmatické regulátory vrozené imunity“. J. Cell Biol. 210 (6): 973–989. doi:10.1083 / jcb.201503023. PMC 4576868. PMID 26347139.
- ^ Chauhan, Santosh; Kumar, Suresh; Jain, Ashish; Ponpuak, Marisa; Mudd, Michal H .; Kimura, Tomonori; Choi, Seong Won; Peters, Ryan; Mandell, Michael (10. října 2016). „TRIMs a Galectins globálně spolupracují a TRIM16 a Galectin-3 Co-direct Autophagy v homeostáze endomembránového poškození“. Vývojová buňka. 39 (1): 13–27. doi:10.1016 / j.devcel.2016.08.003. ISSN 1878-1551. PMC 5104201. PMID 27693506.
- ^ Singh, S.B .; Davis, A .; Taylor, G. A .; Deretic, V. (2006). „Lidská IRGM indukuje autofagii k eliminaci intracelulárních mykobakterií“. Věda. 313 (5792): 1438–1441. Bibcode:2006Sci ... 313.1438S. doi:10.1126 / science.1129577. PMID 16888103. S2CID 2274272.
- ^ Singh, S. B .; Ornatowski, W .; Vergne, I .; Naylor, J .; Delgado, M .; Roberts, E .; Ponpuak, M .; Mistře, S .; Pilli, M .; White, E .; Komatsu, M .; Deretic, V. (2010). „Lidská IRGM reguluje autofagii a funkce buněčné autonomní imunity prostřednictvím mitochondrií“. Nat Cell Biol. 12 (12): 1154–1165. doi:10.1038 / ncb2119. PMC 2996476. PMID 21102437.
- ^ Chauhan, S .; Mandell, M .; Deretic, V. (2015). „IRGM řídí základní autofagální strojní zařízení pro provádění antimikrobiální obrany“. Molekulární buňka. 58 (3): 507–521. doi:10.1016 / j.molcel.2015.03.020. PMC 4427528. PMID 25891078.
- ^ A b Kumar, Suresh; Jain, Ashish; Farzam, Farzin; Jia, Jingyue; Gu, Yuexi; Choi, Seong Won; Mudd, Michal H .; Claude-Taupin, Aurore; Wester, Michael J. (02.02.2018). "Mechanismus náboru Stx17 do autofagozomů prostřednictvím IRGM a savčích proteinů Atg8". The Journal of Cell Biology. 217 (3): 997–1013. doi:10.1083 / jcb.201708039. ISSN 1540-8140. PMC 5839791. PMID 29420192.
- ^ Kumar, Suresh; Gu, Yuexi; Abudu, Yakubu knížecí; Bruun, Jack-Ansgar; Jain, Ashish; Farzam, Farzin; Mudd, Michal; Anonsen, Jan Haug; Rusten, Tor Erik; Kasof, Gary; Ktistakis, Nicholas (duben 2019). "Fosforylace syntaxinu 17 pomocí TBK1 kontroluje zahájení autofagie". Vývojová buňka. 49 (1): 130–144.e6. doi:10.1016 / j.devcel.2019.01.027. ISSN 1534-5807. PMC 6907693. PMID 30827897.
- ^ A b C Kumar, Suresh; Jain, Ashish; Choi, Seong Won; da Silva, Gustavo Peixoto Duarte; Allers, Lee; Mudd, Michal H .; Peters, Ryan Scott; Anonsen, Jan Haug; Rusten, Tor-Erik; Lazarou, Michael; Deretic, Vojo (srpen 2020). „Savčí proteiny Atg8 a autofagální faktor IRGM kontrolují mTOR a TFEB v regulačním uzlu kritickém pro reakce na patogeny“. Přírodní buněčná biologie. 22 (8): 973–985. doi:10.1038 / s41556-020-0549-1. ISSN 1465-7392. PMID 32753672. S2CID 220966510.
- ^ Gu, Yuexi; Knížecí Abudu, Yakubu; Kumar, Suresh; Bissa, Bhawana; Choi, Seong Won; Jia, Jingyue; Lazarou, Michael; Eskelinen, Eeva-Liisa; Johansen, Terje; Deretic, Vojo (2019-10-18). „Savčí proteiny Atg8 regulují lygenosomovou a autolyzozomovou biogenezi prostřednictvím SNARE s“. Časopis EMBO. 38 (22): e101994. doi:10.15252 / embj.2019101994. ISSN 0261-4189. PMC 6856626. PMID 31625181.
- ^ Gu, Yuexi; Knížecí Abudu, Yakubu; Kumar, Suresh; Bissa, Bhawana; Choi, Seong Won; Jia, Jingyue; Lazarou, Michael; Eskelinen, Eeva-Liisa; Johansen, Terje; Deretic, Vojo (2019-11-15). „Savčí proteiny Atg8 regulují lygenosomovou a autolyzozomovou biogenezi prostřednictvím SNARE s“. Časopis EMBO. 38 (22). doi:10.15252 / zj.2019101994. ISSN 0261-4189. PMC 6856626. PMID 31625181.
- ^ A b C Jia, Jingyue; Abudu, Yakubu knížecí; Claude-Taupin, Aurore; Gu, Yuexi; Kumar, Suresh; Choi, Seong Won; Peters, Ryan; Mudd, Michal H .; Allers, Lee (04.04.2018). „Galectins Control mTOR v reakci na poškození endomembrány“. Molekulární buňka. 70 (1): 120–135.e8. doi:10.1016 / j.molcel.2018.03.009. ISSN 1097-4164. PMC 5911935. PMID 29625033.
- ^ Poschet, J. F .; Boucher, J. C .; Tatterson, L .; Skidmore, J .; Van Dyke, R. W .; Deretic, V. (2001-11-20). "Molekulární základ pro defektní glykosylaci a patogenezi Pseudomonas v plicích cystické fibrózy". Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 98 (24): 13972–13977. Bibcode:2001PNAS ... 9813972P. doi:10.1073 / pnas.241182598. ISSN 0027-8424. PMC 61151. PMID 11717455.
- ^ Ornatowski, Wojciech; Poschet, Jens F .; Perkett, Elizabeth; Taylor-Cousar, Jennifer L .; Deretic, Vojo (listopad 2007). „Zvýšené hladiny furinu v buňkách lidské cystické fibrózy vedou k přecitlivělosti na cytotoxicitu vyvolanou exotoxinem A“. The Journal of Clinical Investigation. 117 (11): 3489–3497. doi:10,1172 / JCI31499. ISSN 0021-9738. PMC 2030457. PMID 17948127.
- ^ Perkett, Elizabeth A .; Ornatowski, Wojciech; Poschet, Jens F .; Deretic, Vojo (srpen 2006). „Chlorochin normalizuje aberantní aktivitu transformujícího růstového faktoru beta v buňkách bronchiálního epitelu s cystickou fibrózou“. Pediatrická pulmonologie. 41 (8): 771–778. doi:10.1002 / ppul.20452. ISSN 8755-6863. PMID 16779853.
- ^ Deretic, Vojo; Timmins, Graham S (2020-03-31). „Azithromycin a ciprofloxacin mají účinek podobný chlorochinu na respirační epiteliální buňky“. bioRxiv 10.1101/2020.03.29.008631.
- ^ A b Timmins, Graham S; Bradfute, Steven B; Deretic, Vojo; Kumar, Suresh; Clarke, Elizabeth C; Ye, Chunyan (11.08.2020). „Ambroxol a ciprofloxacin vykazují aktivitu proti SARS-CoV2 v buňkách Vero E6 v klinicky relevantních koncentracích“. bioRxiv 10.1101/2020.08.11.245100.
- ^ Jia, Jingyue; Claude-Taupin, Aurore; Gu, Yuexi; Choi, Seong Won; Peters, Ryan; Bissa, Bhawana; Mudd, Michal H .; Allers, Lee; Pallikkuth, Sandeep; Lidke, Keith A .; Salemi, Michelle (prosinec 2019). „Galectin-3 koordinuje buněčný systém pro lysozomální opravu a odstranění“. Vývojová buňka. 52 (1): 69–87.e8. doi:10.1016 / j.devcel.2019.10.025. ISSN 1534-5807. PMC 6997950. PMID 31813797.
- ^ A b Jia, Jingyue; Bissa, Bhawana; Brecht, Lukas; Allers, Lee; Choi, Seong Won; Gu, Yuexi; Zbinden, Mark; Burge, Mark R .; Timmins, Graham; Relikvie, Kenneth; Behrends, Christian (leden 2020). „AMPK, regulátor metabolismu a autofagie, je aktivován poškozením lysozomů prostřednictvím nového systému přenosu signálu ubikvitinu zaměřeného na galectin“. Molekulární buňka. 77 (5): 951–969.e9. doi:10.1016 / j.molcel.2019.12.028. PMID 31995728.