TARDBP - TARDBP

TARDBP
Protein TARDBP PDB 1wf0.png
Dostupné struktury
PDBHledání ortologu: PDBe RCSB
Identifikátory
AliasyTARDBP„ALS10, TDP-43, protein vázající TAR DNA
Externí IDOMIM: 605078 MGI: 2387629 HomoloGene: 7221 Genové karty: TARDBP
Umístění genu (člověk)
Chromozom 1 (lidský)
Chr.Chromozom 1 (lidský)[1]
Chromozom 1 (lidský)
Genomic location for TARDBP
Genomic location for TARDBP
Kapela1p36,22Start11,012,344 bp[1]
Konec11,026,420 bp[1]
Exprese RNA vzor
PBB GE TARDBP 221264 s at fs.png
Další údaje o referenčních výrazech
Ortology
DruhČlověkMyš
Entrez

23435

230908

Ensembl

ENSG00000120948

ENSMUSG00000041459

UniProt

Q13148

Q921F2

RefSeq (mRNA)

NM_007375

RefSeq (protein)

NP_031401
NP_031401.1

Místo (UCSC)Chr 1: 11,01 - 11,03 MbChr 4: 148,61 - 148,63 Mb
PubMed Vyhledávání[3][4]
Wikidata
Zobrazit / upravit člověkaZobrazit / upravit myš

Protein vázající DNA TAR 43 (TDP-43, transaktivní odpověď DNA vazebný protein 43kDa ), je protein že u lidí je kódován TARDBP gen.[5]

Struktura

TDP-43 je 414 aminokyselinové zbytky dlouho. Skládá se ze 4 domén: N-terminální doména překlenující zbytky 1-76 (NTD) s dobře definovanou složit u kterého bylo prokázáno, že tvoří a dimer nebo oligomer;[6][7] 2 vysoce konzervované skládané RNA rozpoznávací motivy překlenovací zbytky 106-176 (RRM1) a 191-259 (RRM2), požadované, pro vazbu cíle RNA a DNA;[8] nestrukturovaná C-koncová doména zahrnující zbytky 274-414 (CTD), která obsahuje a glycin - bohatá oblast, podílí se na interakcích mezi bílkovinami a bílkovinami a ukrývá většinu mutace spojené s familiárním Amyotrofní laterální skleróza.[9]

Celý protein bez velkých solubilizačních značek byl nedávno vyčištěn.[10] Protein plné délky je dimer.[10] Dimer je tvořen díky vlastní interakci mezi dvěma doménami NTD,[6][7] kde dimerizace může být propagována za vzniku oligomerů vyššího řádu.[6]

Proteinová sekvence má také a signál jaderné lokalizace (NLS, zbytky 82–98), a jaderný exportní signál (Zbytky NES 239–250) a 3 domnělé místa štěpení kaspázou-3 (zbytky 13, 89, 219).[10]

Funkce

TDP-43 je transkripce represor který se váže na chromozomálně integrovanou TAR DNA a potlačuje HIV-1 transkripce. Kromě toho tento protein reguluje alternativní sestřih CFTR gen. TDP-43 je zejména spojovacím faktorem vázajícím se na spojení intron8 / exon9 genu CFTR a na oblast intron2 / exon3 genu apoA-II.[11] Podobný pseudogen je přítomen na chromozomu 20.[12]

Ukázalo se, že TDP-43 váže jak DNA, tak RNA a má více funkcí při transkripční represi, sestřihu pre-mRNA a translační regulaci. Nedávná práce charakterizovala vazebná místa pro celý transkriptom a odhalila, že tisíce RNA jsou vázány TDP-43 v neuronech.[13]

TDP-43 byl původně identifikován jako transkripční represor, který se váže na chromozomálně integrovaný prvek odezvy trans-aktivace (TAR) DNA a potlačuje HIV-1 transkripce.[5] Bylo také oznámeno, že reguluje alternativní sestřih CFTR gen a apoA-II gen.[14][15]

U spinálních motorických neuronů bylo u lidí také prokázáno, že TDP-43 je protein s nízkou molekulovou hmotností neurofilamentu (hNFL) mRNA.[16] Ukázalo se také, že je faktor reakce neuronové aktivity v dendritech hipokampálních neuronů, což naznačuje možné role v regulaci stability mRNA, transportu a lokální translace v neuronech.[17]

Nedávno bylo prokázáno, že ionty zinku jsou schopné indukovat agregaci endogenního TDP-43 v buňkách.[18] Kromě toho se zinek může vázat na doménu vázající RNA TDP-43 a indukovat tvorbu agregátů podobných amyloidu in vitro.[19]

Oprava DNA

Protein TDP-43 je klíčovým prvkem nehomologní spojování konců (NHEJ) enzymatická cesta, která opravuje DNA dvouvláknové zlomy (DSB) v pluripotentní kmenová buňka -odvozený motorické neurony.[20] TDP-43 je rychle přijímán do DSB, kde působí jako lešení pro další nábor XRCC4 -DNA ligáza proteinový komplex, který pak působí na utěsnění zlomů DNA. V TDP-43 ochuzené motorické neurony odvozené z lidských neurálních kmenových buněk, stejně jako sporadicky ALS u pacientů s míšními vzorky existuje významná akumulace DSB a snížené hladiny NHEJ.[20]

Klinický význam

Hyper-fosforylovaný, ubikvitinovaný a štěpená forma TDP-43 - známá jako patologická TDP43 - je hlavní chorobný protein v ubikvitin -pozitivní, tau- a alfa-synuklein -negativní frontotemporální demence (FTLD-TDP, dříve označované jako FTLD-U[21]) a v Amyotrofní laterální skleróza (ALS).[22][23] Zvýšené hladiny proteinu TDP-43 byly také identifikovány u jedinců s diagnostikovanou chronická traumatická encefalopatie, a byl také spojován s ALS, což vedlo k závěru, že sportovci, kteří zažili více otřesy mozku a další typy zranění hlavy jsou vystaveni zvýšenému riziku encefalopatie i onemocnění motorických neuronů (ALS).[24] Abnormality TDP-43 se také vyskytují v důležité podskupině Alzheimerova choroba pacientů v korelaci s indexy klinických a neuropatologických projevů.[25] Špatně složený TDP-43 se nachází v mozku starší dospělí nad 85 let s s věkem související encefalopatie TDP-43 s převahou limbu, (LATE), forma demence.

HIV -1, původce syndrom získané immunití nedostatečnisti (AIDS), obsahuje RNA genom který produkuje chromozomálně integrovaný DNA během replikačního cyklu. Aktivace exprese genu HIV-1 transaktivátorem „Tat“ závisí na RNA regulačním prvku (TAR) umístěném „downstream“ (tj. K přepisu v pozdějším okamžiku) od místa iniciace transkripce.

Mutace v TARDBP Gen je spojen s neurodegenerativními poruchami včetně frontotemporální lobární degenerace a Amyotrofní laterální skleróza (ALS).[26] Zejména jsou zkoumány jejich role v ALS u mutantů TDP-43 M337V a Q331K.[27][28][29] Cytoplazmatická patologie TDP-43 je dominantním histopatologickým znakem multisystémová proteinopatie.[30] N-terminální doména, která významně přispívá k agregaci C-terminální oblasti, má novou strukturu se dvěma záporně nabitými smyčkami.[31] Nedávná studie prokázala, že buněčný stres může vyvolat abnormální cytoplazmatickou mislokalizaci TDP-43 v spinálních motorických neuronech in vivo, což poskytuje vhled do toho, jak se TDP-43 může vyvinout u sporadických pacientů s ALS.[32]

Reference

  1. ^ A b C GRCh38: Vydání souboru 89: ENSG00000120948 - Ensembl, Květen 2017
  2. ^ A b C GRCm38: Vydání souboru 89: ENSMUSG00000041459 - Ensembl, Květen 2017
  3. ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  4. ^ „Myš PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  5. ^ A b Ou SH, Wu F, Harrich D, García-Martínez LF, Gaynor RB (červen 1995). „Klonování a charakterizace nového buněčného proteinu, TDP-43, který se váže na motivy sekvence DNA viru lidské imunodeficience typu 1 TAR“. Journal of Virology. 69 (6): 3584–96. doi:10.1128 / JVI.69.6.3584-3596.1995. PMC  189073. PMID  7745706.
  6. ^ A b C Afroz T, Hock EM, Ernst P, Foglieni C, Jambeau M, Gilhespy L, Laferriere F, Maniecka Z, Plückthun A, Mittl P, Paganetti P, Allain FH, Polymenidou M (červen 2017). „Funkční a dynamická polymerace proteinu spojeného s ALS TDP-43 antagonizuje jeho patologickou agregaci“. Příroda komunikace. 8 (1): 45. Bibcode:2017NatCo ... 8 ... 45A. doi:10.1038 / s41467-017-00062-0. PMC  5491494. PMID  28663553.
  7. ^ A b Wang A, Conicella AE, Schmidt HB, Martin EW, Rhoads SN, Reeb AN, Nourse A, Ramirez Montero D, Ryan VH, Rohatgi R, Shewmaker F, Naik MT, Mittag T, Ayala YM, Fawzi NL (1. března 2018 ). „Jediný N-koncový fosfomimik narušuje TDP-43 polymeraci, fázovou separaci a RNA sestřih“. EMBO Journal. 37 (5): e97452. doi:10.15252 / embj.201797452. PMC  5830921. PMID  29438978.
  8. ^ Lukavsky PJ, Daujotyte D, Tollervey JR, Ule J, Stuani C, Buratti E, Baralle FE, Damberger FF, Allain FH (prosinec 2013). "Molekulární základ rozpoznávání RNA bohaté na UG lidským sestřihovým faktorem TDP-43". Přírodní strukturní a molekulární biologie. 20 (12): 1443–1449. doi:10.1038 / nsmb.2698. PMID  2424061. S2CID  13783277.
  9. ^ Conicella AE, Zerze GH, Mittal J, Fawzi NL (6. září 2016). „ALS mutace narušují fázovou separaci zprostředkovanou α-helikální strukturou v doméně C-terminálu TDP-43 s nízkou složitostí“. Struktura. 24 (9): 1537–49. doi:10.1016 / j.str.2016.07.007. PMC  5014597. PMID  27545621.
  10. ^ A b C Vivoli Vega M, Nigro A, Luti S, Capitini C, Fani G, Gonnelli L, Boscaro F, Chiti F (říjen 2019). „Izolace a charakterizace rozpustného lidského úplného TDP-43 spojeného s neurodegenerací“. FASEB J.. 33 (10): 10780–93. doi:10.1096 / fj.201900474R. PMID  31287959.
  11. ^ Kuo PH, Doudeva LG, Wang YT, Shen CK, Yuan HS (duben 2009). „Strukturální pohledy na TDP-43 ve vazbě na nukleové kyseliny a v interakcích s doménami“. Výzkum nukleových kyselin. 37 (6): 1799–808. doi:10.1093 / nar / gkp013. PMC  2665213. PMID  19174564.
  12. ^ Výsledek genu
  13. ^ Sephton CF, Cenik C, Kucukural A, Dammer EB, Cenik B, Han Y, Dewey CM, Roth FP, Herz J, Peng J, Moore MJ, Yu G (leden 2011). „Identifikace cílů neuronové RNA komplexů ribonukleoproteinů obsahujících TDP-43“. The Journal of Biological Chemistry. 286 (2): 1204–15. doi:10.1074 / jbc.M110.190884. PMC  3020728. PMID  21051541.
  14. ^ Buratti E, Baralle FE (září 2001). „Charakterizace a funkční důsledky vazebných vlastností RNA jaderného faktoru TDP-43, nového regulátoru sestřihu CFTR exonu 9“. The Journal of Biological Chemistry. 276 (39): 36337–43. doi:10,1074 / jbc.M104236200. PMID  11470789.
  15. ^ Mercado PA, Ayala YM, Romano M, Buratti E, Baralle FE (12. 10. 2005). „Vyčerpání TDP 43 potlačuje potřebu exonických a intronových zesilovačů sestřihu v lidském genu apoA-II“. Výzkum nukleových kyselin. 33 (18): 6000–10. doi:10.1093 / nar / gki897. PMC  1270946. PMID  16254078.
  16. ^ Strong MJ, Volkening K, Hammond R, Yang W, Strong W, Leystra-Lantz C, Shoesmith C (červen 2007). „TDP43 je lidský protein s nízkou molekulovou hmotností neurofilamentu (hNFL) mRNA vázající“. Molekulární a buněčné neurovědy. 35 (2): 320–7. doi:10.1016 / j.mcn.2007.03.007. PMID  17481916. S2CID  42553015.
  17. ^ Wang IF, Wu LS, Chang HY, Shen CK (květen 2008). „TDP-43, signální protein FTLD-U, je faktor reagující na neuronální aktivitu“. Journal of Neurochemistry. 105 (3): 797–806. doi:10.1111 / j.1471-4159.2007.05190.x. PMID  18088371.
  18. ^ Caragounis A, Price KA, Brzy CP, Filiz G, Masters CL, Li QX, Crouch PJ, White AR (květen 2010). „Zinek indukuje vyčerpání a agregaci endogenního TDP-43“. Radikální biologie a medicína zdarma. 48 (9): 1152–61. doi:10.1016 / j.freeradbiomed.2010.01.035. PMID  20138212.
  19. ^ Garnier C, Devred F, Byrne D, Puppo R, Roman AY, Malesinski S, Golovin AV, Lebrun R, Ninkina NN, Tsvetkov PO (červenec 2017). "Vazba zinku na motiv rozpoznávání RNA TDP-43 indukuje tvorbu agregátů podobných amyloidu". Vědecké zprávy. 7 (1): 6812. Bibcode:2017NatSR ... 7.6812G. doi:10.1038 / s41598-017-07215-7. PMC  5533730. PMID  28754988.
  20. ^ A b Mitra J, Guerrero EN, Hegde PM, Liachko NF, Wang H, Vasquez V, Gao J, Pandey A, Taylor JP, Kraemer BC, Wu P, Boldogh I, Garruto RM, Mitra S, Rao KS, Hegde ML (2019) . „Ztráta jaderného TDP-43 spojená s onemocněním motorických neuronů je spojena s defekty opravy zlomení dvouřetězcové DNA“. Proc Natl Acad Sci U S A. 116 (10): 4696–4705. doi:10.1073 / pnas.1818415116. PMC  6410842. PMID  30770445.
  21. ^ Mackenzie IR, Neumann M, Baborie A, Sampathu DM, Du Plessis D, Jaros E, Perry RH, Trojanowski JQ, Mann DM, Lee VM (červenec 2011). „Harmonizovaný klasifikační systém pro patologii FTLD-TDP“. Acta Neuropathologica. 122 (1): 111–3. doi:10.1007 / s00401-011-0845-8. PMC  3285143. PMID  21644037.
  22. ^ Bräuer S, Zimyanin V, Hermann A (duben 2018). "Prionové vlastnosti proteinů relevantních pro onemocnění při amyotrofické laterální skleróze". Journal of Neural Transmission. 125 (4): 591–613. doi:10.1007 / s00702-018-1851-r. PMID  29417336. S2CID  3895544.
  23. ^ Lau DH, Hartopp N, Welsh NJ, Mueller S, Glennon EB, Mórotz GM, Annibali A, Gomez-Suaga P, Stoica R, Paillusson S, Miller CC (únor 2018). „Narušení signalizace ER-mitochondrií u fronto-temporální demence a související amyotrofické laterální sklerózy“. Buněčná smrt a nemoc. 9 (3): 327. doi:10.1038 / s41419-017-0022-7. PMC  5832427. PMID  29491392.
  24. ^ Schwarz, Alan. „Studie říká, že mozkové trauma může napodobovat A.L.S.“, The New York Times, 18. srpna 2010. Zpřístupněno 18. srpna 2010.
  25. ^ Tremblay C, St-Amour I, Schneider J, Bennett DA, Calon F (září 2011). „Akumulace transaktivní odezvy na DNA vázající protein 43 u mírných kognitivních poruch a Alzheimerovy choroby“. Journal of Neuropathology and Experimental Neurology. 70 (9): 788–98. doi:10.1097 / nen.0b013e31822c62cf. PMC  3197017. PMID  21865887.
  26. ^ Kwong LK, Neumann M, Sampathu DM, Lee VM, Trojanowski JQ (červenec 2007). „TDP-43 proteinopatie: neuropatologie, která je základem hlavních forem sporadické a familiární frontotemporální lobární degenerace a onemocnění motorických neuronů“. Acta Neuropathologica. 114 (1): 63–70. doi:10.1007 / s00401-007-0226-5. PMID  17492294. S2CID  20773388.
  27. ^ Sreedharan J, Blair IP, Tripathi VB, Hu X, Vance C, Rogelj B, Ackerley S, Durnall JC, Williams KL, Buratti E, Baralle F, de Belleroche J, Mitchell JD, Leigh PN, Al-Chalabi A, Miller CC , Nicholson G, Shaw CE (březen 2008). „Mutace TDP-43 u familiární a sporadické amyotrofické laterální sklerózy“. Věda. 319 (5870): 1668–72. Bibcode:2008Sci ... 319.1668S. doi:10.1126 / science.1154584. PMID  18309045. S2CID  28744172.
  28. ^ Gendron TF, Rademakers R, Petrucelli L (2013). „Analýza mutací TARDBP u proteinopatií TDP-43 a dešifrování toxicity mutantního TDP-43“. Journal of Alzheimer's Disease. 33 Suppl 1 (doplněk 1): S35–45. doi:10.3233 / JAD-2012-129036. PMC  3532959. PMID  22751173.
  29. ^ Babić Leko, M; Župunski, V; Kirincich, J; Smilović, D; Hortobágyi, T; Hof, PR; Šimić, G (2019). "Molekulární mechanismy neurodegenerace související s C9orf72 Hexanucleotide Repeat Expansion ". Behaviorální neurologie. 2019: 2909168. doi:10.1155/2019/2909168. PMC  6350563. PMID  30774737.
  30. ^ Kim HJ, Kim NC, Wang YD, Scarborough EA, Moore J, Diaz Z, MacLea KS, Freibaum B, Li S, Molliex A, Kanagaraj AP, Carter R, Boylan KB, Wojtas AM, Rademakers R, Pinkus JL, Greenberg SA , Trojanowski JQ, Traynor BJ, Smith BN, Topp S, Gkazi AS, Miller J, Shaw CE, Kottlors M, Kirschner J, Pestronk A, Li YR, Ford AF, Gitler AD, Benatar M, King OD, Kimonis VE, Ross ED, Weihl CC, Shorter J, Taylor JP (březen 2013). „Mutace v prionových doménách v hnRNPA2B1 a hnRNPA1 způsobují multisystémovou proteinopatii a ALS“. Příroda. 495 (7442): 467–73. Bibcode:2013Natur.495..467K. doi:10.1038 / příroda1122. PMC  3756911. PMID  23455423.
  31. ^ .Mompeán M, Romano V, Pantoja-Uceda D, Stuani C, Baralle FE, Buratti E, Laurents DV (duben 2016). „N-terminální struktura domény TDP-43 ve vysokém rozlišení“. FEBS Journal. 283 (7): 1242–60. doi:10.1111 / febs.13651. hdl:10261/162654. PMID  26756435.
  32. ^ Svahn AJ, Don EK, Badrock AP, Cole NJ, Graeber MB, Yerbury JJ, Chung R, Morsch M (září 2018). „Nukleo-cytoplazmatický transport TDP-43 studován v reálném čase: narušená funkce mikroglie vede k axonálnímu šíření TDP-43 v degenerujících motorických neuronech“. Acta Neuropathologica. 136 (3): 445–459. doi:10.1007 / s00401-018-1875-2. PMC  6096729. PMID  29943193.

Další čtení

externí odkazy