Locus control region - Locus control region

A oblast kontroly lokusu (LCR) je dalekonosný cis-regulační prvek který zvyšuje expresi spojené geny distálně chromatin stránky. Funguje způsobem závislým na počtu kopií a je tkáňově specifický, jak je vidět na selektivní expresi β-globin geny v erytroidní buňky.[1] Úrovně exprese genů lze upravit pomocí LCR a genově-proximálních prvků, jako je například promotéři, zesilovače, a tlumiče. LCR funguje náborem modifikující chromatin, koaktivátor, a transkripce komplexy.[2] Jeho sekvence je konzervovaný u mnoha obratlovců a ochrana konkrétních míst může naznačovat důležitost funkce.[2] Bylo srovnáváno s a super-zesilovač protože oba provádějí dálkový dosah cis regulace prostřednictvím náboru transkripčního komplexu.[3]

Dějiny

Β-globin LCR byl identifikován před více než 20 lety ve studiích transgenní myši. Tyto studie zjistily, že LCR je nutná pro normální nařízení exprese genu beta-globinu.[4] Důkaz přítomnosti tohoto dalšího regulačního prvku pocházel od skupiny pacientů, kterým chyběla oblast 20 kb před klastrem β-globinu, která byla životně důležitá pro expresi kteréhokoli z genů β-globinu. I když byly všechny samotné geny a další regulační prvky neporušené, bez této domény nebyl exprimován žádný z genů v klastru β-globinu.[5]

Příklady

Viz také: Lidský lokus β-globinu

Ačkoli název naznačuje, že LCR je omezen na jednu oblast, tato implikace se týká pouze LCR β-globinu (HBB-LCR ). Jiné studie zjistily, že jeden LCR může být distribuován do více oblastí kolem a uvnitř genů, které řídí. Β-globin LCR u myší a lidí se nachází 6–22 kb před prvním genem globinu (epsilon ). Ovládá následující geny:[1][2]

  • HBE1, hemoglobinová podjednotka epsilon (embryonální)
  • HBG2 hemoglobinová podjednotka gama-2 (plodová)
  • HBG1 hemoglobinová podjednotka gama-1 (plodová)
  • HBD, delta hemoglobinu podjednotka (dospělý)
  • HBB, hemoglobinová podjednotka beta (dospělí)

Tady je opsin LCR (OPSIN-LCR ) řízení výrazu OPN1LW a první kopie OPN1MW na lidském chromozomu X, proti proudu od těchto genů.[6] Dysfunkční LCR může způsobit ztrátu exprese obou opsinů, což vede k jednobarevnost modrého kužele.[7] Tento LCR je také zachován teleost ryby počítaje v to zebrafish.[8]

Od roku 2002 je u člověka známo 21 oblastí LCR.[1] Od roku 2019 je v databázi NCBI zaznamenáno 11 lidských LCR.[9]

Navrhované modely funkce LCR

Přestože byly provedeny studie, jejichž cílem je identifikovat model fungování LCR, důkazy pro následující modely nejsou silně podporovány ani vyloučeny.[1]

Looping model

Transkripční faktory se vážou hypersenzitivní stránky jádra a způsobí, že LCR vytvoří smyčku, která může interagovat s promotorem genu, který reguluje.[1]

Sledovací model

Transkripční faktory se vážou na LCR a tvoří komplex. Komplex se pohybuje podél spirály DNA, dokud se nemůže vázat na promotor genu, který reguluje. Po navázání transkripční aparát zvyšuje genovou expresi.[1]

Usnadněný model sledování

Tato hypotéza kombinuje modely smyčky a sledování, což naznačuje, že transkripční faktory se vážou na LCR za vzniku smyčky, která pak hledá a váže se na promotor genu, který reguluje.[1]

Propojovací model

Transkripční faktory se řádně vážou na DNA z LCR na promotor pomocíProteiny vázající DNA a modifikátory chromatinu. Tím se mění konformace chromatinu, aby se vystavila transkripční doména.[1]

Nemoci související s LCR

Studie na transgenních myších ukázaly, že delece β-globinu LCR způsobí, že oblast chromozomu kondenzuje do heterochromatický Stát.[1][2] To vede ke snížené expresi genů β-globinu, což může způsobit β-talasémie u lidí a myší.

Reference

  1. ^ A b C d E F G h i Li Q, Peterson KR, Fang X, Stamatoyannopoulos G. (Listopad 2002). „Oblasti řízení zaměření“. Krev. 100 (9): 3077–86. doi:10.1182 / krev-2002-04-1104. PMC  2811695. PMID  12384402.
  2. ^ A b C d Levings PP, Bungert J (březen 2002). "Oblast kontroly lidského beta-globinového lokusu". European Journal of Biochemistry. 269 (6): 1589–99. doi:10.1046 / j.1432-1327.2002.02797.x. PMID  11895428.
  3. ^ Gurumurthy A, Shen Y, Gunn EM, Bungert J (leden 2019). „Fázová separace a regulace transkripce: Jsou super-zesilovače a oblasti kontroly zaostření primárními stránkami komplexu transkripce?“. BioEssays. 41 (1): e1800164. doi:10.1002 / bies.201800164. PMC  6484441. PMID  30500078.
  4. ^ Gerstein MB, Bruce C, Rozowsky JS, Zheng D, Du J, Korbel JO a kol. (Červen 2007). „Co je to gen, post-ENCODE? Historie a aktualizovaná definice“. Výzkum genomu. 17 (6): 669–81. doi:10,1101 / gr. 6339607. PMID  17567988.
  5. ^ Nussbaum R, McInnes R, Willard H (2016). Thompson & Thompson Genetics in Medicine (Osmá ed.). Philadelphia: Elsevier. p. 200.
  6. ^ Deeb SS (červen 2006). "Genetika variací v lidském barevném vidění a mozaice sítnicového kužele". Aktuální názor na genetiku a vývoj. 16 (3): 301–7. doi:10.1016 / j.gde.2006.04.002. PMID  16647849.
  7. ^ Carroll J, Rossi EA, Porter J, Neitz J, Roorda A, Williams DR, Neitz M (září 2010). „Odstranění X-vázaného opsinového genového pole lokální kontrolní oblasti (LCR) má za následek narušení kuželové mozaiky“. Vision Vision. 50 (19): 1989–99. doi:10.1016 / j.visres.2010.07.009. PMC  3005209. PMID  20638402.
  8. ^ Tam KJ, Watson CT, Massah S, Kolybaba AM, Breden F, Prefontaine GG, Beischlag TV (listopad 2011). „Regulační funkce konzervovaných sekvencí před geny opsinu citlivými na dlouhé vlny u teleostních ryb“. Vision Vision. 51 (21–22): 2295–303. doi:10.1016 / j.visres.2011.09.010. PMID  21971525.
  9. ^ „Hledat:„ oblast kontroly lokusu “[název] A„ Homo sapiens “[porgn] A živý [prop]“. NCBI Gene. Citováno 20. srpna 2019.