Duševní postižení související s SYNGAP1 - SYNGAP1-related intellectual disability

Duševní postižení související s SYNGAP1 je monogenetický vývojové a epileptické encefalopatie který ovlivňuje centrální nervový systém.[1] Mezi příznaky patří mentální postižení, epilepsie, autismus, smyslové zpracování deficity, hypotonie a nestabilní chůze.

Příznaky a symptomy

První příznaky SYNGAP1 související encefalopatie jsou typicky hrubý motor zpoždění v dětství následovaná vývojovými zpožděními, záchvat nástup a narušení jazyka.[2] Penetrace je 100%. U většiny pacientů je mírné až těžké mentální nebo vývojové postižení.[3] Epilepsie je přítomna téměř ve všech případech, přičemž záchvaty postihlo přibližně 94-98% pacientů.[4] Typická je hypotonie truncalů a nemotorná chůze. Behaviorální a problémy se spánkem jsou také běžné.[5] Přibližně 50% pacientů dostává diagnózu poruchy autistického spektra. [4] Někteří pacienti mají značné problémy s krmením.[3]

Příčina a patofyziologie

Encefalopatie SYNGAP1 je autosomálně dominantní genetická porucha zapříčiněno haploinsufficiency SynGAP protein, obvykle kvůli přítomnosti a heterozygotní zkrácení bílkovin ztráta funkce variace na Gen SYNGAP1. Varianty missense, což může vést buď ke ztrátě, nebo ke změně funkce, může také vést k poruše. Tyto patogenní variace naruší brzy kognitivní vývoj, zejména v hipokampus a kůra.[5]

Uvažuje se o většině mutací de novo, nicméně případy dědičnosti z obou somatických mozaika a rodiče zárodečné linie mozaiky.[6]

Diagnóza

Diagnóza je založena na genetické testování s doporučeným přístupem k testování Chromozomální microarray analýza následovaný multigenním panelem s mentálním postižením nebo Sekvenování celé Exome. Diagnóza je stanovena po identifikaci heterozygotního patogenního (nebo pravděpodobného patogenního) bodová mutace genu SYNGAP1 (přítomného přibližně u 89% pacientů), a mikro vymazání z chromozom 6 zahrnující SYNGAP1 (přibližně 11% pacientů), nebo a vyvážená translokace narušení SYNGAP1.[6][3]

EEG monitorování často ukazuje generalizovaná epilepsie, převážně v týlní oblasti.[6] MRI je obvykle normální.[3]

Typy záchvatů

SYNGAP1 související encefalopatie může vést ke specifickému typu záchvatu, který je charakterizován myoklonií víček následovanou atonickým poklesem. Reflexní záchvaty jsou také vidět, často vyvolané jídlem a fotocitlivost.[4][7]

Diferenciální diagnostika

Léčba

V současné době neexistuje léčba ani kauzální léčba. Epilepsie může být kontrolována použitím jednoho nebo více antiepileptika přibližně polovina pacientů má však záchvaty, které jsou farmakorezistentní.[5] Pacienti se závažnými problémy s krmením mohou vyžadovat použití a gastrostomická trubice. Komunikace může být podporována použitím Augmentativní a alternativní komunikační zařízení. Pacienti s významnými problémy s mobilitou nebo chůzí mohou vyžadovat použití invalidní vozíky, adaptivní kočárky nebo Ortézy kotníků.

Podpůrná léčba může zahrnovat:[9]

Prognóza

Navzdory společnému mechanismu haploinsufficience existuje mezi pacienty výrazná fenotypová variabilita. I když třetina pacientů je neverbální, ostatní mohou komunikovat pomocí jednoduchých slov, zatímco jiní mohou mluvit konverzačně pomocí 4–5 slovních vět.[3]

Epidemiologie

Odhaduje se, že encefalopatie SYNGAP1 zahrnuje přibližně 0,7–1% všech případů mentálního postižení[10][11] s více než milionem lidí se očekává, že budou ovlivněny po celém světě.[12][13]

Dějiny

Ačkoli protein SynGAP byl poprvé identifikován v roce 1998[14]Bylo zjištěno, že mutace SYNGAP1 nejsou odpovědné za případy mentálního postižení až do roku 2009.[15]

Výzkum

Použití antisense oligonukleotidy upregulovat výraz SynGAP proteinu je v současné době zkoumán.[16] Využití statinů k řešení následných dopadů ztráty funkce SynGAP na Ras signální cesta je také studován.[17]

Reference

  1. ^ Jeyabalan, Nallathambi; Clement, James P. (2016). „SYNGAP1: Mind the Gap“. Hranice v buněčné neurovědě. 10: 32. doi:10.3389 / fncel.2016.00032. ISSN  1662-5102. PMC  4753466. PMID  26912996.
  2. ^ „Intelektuální postižení související s SYNGAP1“. Americká národní lékařská knihovna. 4. srpna 2020. Citováno 9. srpna 2020.
  3. ^ A b C d E F Holder, J. Lloyd; Hamdan, Fadi F .; Michaud, Jacques L. (1993), Adam, Margaret P .; Ardinger, Holly H .; Pagon, Roberta A .; Wallace, Stephanie E. (eds.), „Intelektuální postižení související s SYNGAP1“, GeneReviews® (Recenze), Seattle (WA): University of Washington, Seattle, PMID  30789692
  4. ^ A b C Vlaskamp, ​​Danique R.M .; Shaw, Benjamin J .; Burgess, Rosemary; Mei, Davide; Montomoli, Martino; Xie, Han; Myers, Candace T .; Bennett, Mark F .; XiangWei, Wenshu; Williams, Danielle; Maas, Saskia M. (12. 12. 2018). „Encefalopatie SYNGAP1“. Neurologie. 92 (2): e96 – e107. doi:10.1212 / WNL.0000000000006729. ISSN  0028-3878. PMC  6340340. PMID  30541864.
  5. ^ A b C Mignot, Cyril; Stülpnagel, Celina von; Nava, Caroline; Ville, Dorothée; Sanlaville, Damien; Lesca, Gaetan; Rastetter, Agnès; Gachet, Benoit; Marie, Yannick; Korenke, G. Christoph; Borggraefe, Ingo (01.08.2016). „Genetické a neurovývojové spektrum intelektuálního postižení a epilepsie souvisejícího se SYNGAP1“. Journal of Medical Genetics. 53 (8): 511–522. doi:10.1136 / jmedgenet-2015-103451. ISSN  0022-2593. PMID  26989088. S2CID  40830735.
  6. ^ A b C Berryer, Martin H .; Hamdan, Fadi F .; Klitten, Laura L .; Møller, Rikke S .; Carmant, Lionel; Schwartzentruber, Jeremy; Patry, Lysanne; Dobrzeniecka, Sylvia; Rochefort, Daniel; Neugnot-Cerioli, Mathilde; Lacaille, Jean-Claude (únor 2013). „Mutace v SYNGAP1 způsobují intelektuální postižení, autismus a specifickou formu epilepsie vyvoláním haploinsufficiency“. Lidská mutace. 34 (2): 385–394. doi:10,1002 / humu.22248. ISSN  1098-1004. PMID  23161826.
  7. ^ Stülpnagel, Celina von; Hartlieb, Till; Borggräfe, Ingo; Coppola, Antonietta; Gennaro, Elena; Eschermann, Kirsten; Kiwull, Lorenz; Kluger, Felicitas; Krois, Ilona; Møller, Rikke S .; Rössler, Franziska (01.02.2019). „Žvýkání vyvolaných reflexních záchvatů („ stravovací epilepsie “) a citlivost uzavření očí jako společný rys u pediatrických pacientů s mutacemi SYNGAP1: Přehled literatury a zpráva o 8 případech“. Záchvat - European Journal of Epilepsy. 65: 131–137. doi:10.1016 / j.seizure.2018.12.020. ISSN  1059-1311. PMID  30685520. S2CID  56595032.
  8. ^ Parker, Michael J .; Fryer, Alan E .; Nůžky, Deborah J .; Lachlan, Katherine L .; McKee, Shane A .; Magee, Alex C .; Mohammed, Shehla; Vasudevan, Pradeep C .; Park, Soo-Mi; Benoit, Valérie; Lederer, Damien (říjen 2015). „De novo, heterozygotní mutace ztráty funkce v SYNGAP1 způsobují syndromickou formu mentálního postižení“. American Journal of Medical Genetics. Část A. 167A (10): 2231–2237. doi:10,1002 / ajmg.a.37189. ISSN  1552-4833. PMC  4744742. PMID  26079862.
  9. ^ „NSID související se SYNGAP1“. NORD (Národní organizace pro vzácné poruchy). Citováno 2020-07-24.
  10. ^ Fitzgerald, T. W .; Gerety, S. S .; Jones, W. D .; van Kogelenberg, M .; King, D. A .; McRae, J .; Morley, K. I .; Parthiban, V .; Al-Turki, S .; Ambridge, K .; Barrett, D. M. (březen 2015). „Rozsáhlý objev nových genetických příčin vývojových poruch“. Příroda. 519 (7542): 223–228. Bibcode:2015 Natur.519..223T. doi:10.1038 / příroda14135. ISSN  1476-4687. PMC  5955210. PMID  25533962.
  11. ^ Carvill, Gemma L .; Heavin, Sinéad B .; Yendle, Simone C .; McMahon, Jacinta M .; O’Roak, Brian J .; Cook, Joseph; Khan, Adiba; Dorschner, Michael O; Weaver, Molly; Calvert, Sophie; Malone, Stephen (červenec 2013). „Cílené resekvenování u epileptických encefalopatií identifikuje de novo mutace v CHD2 a SYNGAP1“. Genetika přírody. 45 (7): 825–830. doi:10,1038 / ng.2646. ISSN  1061-4036. PMC  3704157. PMID  23708187.
  12. ^ Hamdan, Fadi F .; Daoud, Husajn; Piton, Amélie; Gauthier, Julie; Dobrzeniecka, Sylvia; Krebs, Marie-Odile; Joober, Ridha; Lacaille, Jean-Claude; Nadeau, Amélie; Milunsky, Jeff M .; Wang, Zhenyuan (2011-05-01). „De Novo SYNGAP1 mutace v nesyndromickém mentálním postižení a autismu“. Biologická psychiatrie. Geny, autismus a související fenotypy. 69 (9): 898–901. doi:10.1016 / j.biopsych.2010.11.015. ISSN  0006-3223. PMID  21237447. S2CID  11318735.
  13. ^ Krupp, Deidre R .; Barnard, Rebecca A .; Duffourd, Yannis; Evans, Sara A .; Mulqueen, Ryan M .; Bernier, Raphael; Rivière, Jean-Baptiste; Fombonne, Eric; O’Roak, Brian J. (07.09.2017). „Exonické mozaikové mutace přispívají k riziku poruchy autistického spektra“. American Journal of Human Genetics. 101 (3): 369–390. doi:10.1016 / j.ajhg.2017.07.016. ISSN  0002-9297. PMC  5590950. PMID  28867142.
  14. ^ Gamache, Timothy R .; Araki, Yoichi; Huganir, Richard L. (2020-02-19). „Dvacet let výzkumu SynGAP: Od synapsí k poznání“. Journal of Neuroscience. 40 (8): 1596–1605. doi:10.1523 / JNEUROSCI.0420-19.2020. ISSN  0270-6474. PMC  7046327. PMID  32075947.
  15. ^ Hamdan, Fadi F .; Gauthier, Julie; Spiegelman, Dan; Noreau, Anne; Yang, Yan; Pellerin, Stéphanie; Dobrzeniecka, Sylvia; Côté, Mélanie; Perreau-Linck, Elizabeth; Perreault-Linck, Elizabeth; Carmant, Lionel (05.02.2009). „Mutace v SYNGAP1 u autosomální nesyndromické mentální retardace“. The New England Journal of Medicine. 360 (6): 599–605. doi:10.1056 / NEJMoa0805392. ISSN  1533-4406. PMC  2925262. PMID  19196676.
  16. ^ Lim, Kian Huat; Han, Zhou; Jeon, Hyun Yong; Kach, Jacob; Jing, Enxuan; Weyn-Vanhentenryck, Sebastien; Downs, Mikaela; Corrionero, Anna; Raymonde; Scharner, Juergen; Venkatesh, Aditya (09.07.2020). "Antisense oligonukleotidová modulace neproduktivního alternativního sestřihu zvyšuje expresi genu". Příroda komunikace. 11 (1): 3501. Bibcode:2020NatCo..11,3501L. doi:10.1038 / s41467-020-17093-9. ISSN  2041-1723. PMC  7347940. PMID  32647108.
  17. ^ Kluger, Gerhard; von Stülpnagel-Steinbeis, Celina; Arnold, Stephan; Eschermann, Kirsten; Hartlieb, Till (srpen 2019). „Pozitivní krátkodobý účinek nízkodávkovaného rosuvastatinu u pacienta s epilepsií související s SYNGAP1“. Neuropediatrie. 50 (4): 266–267. doi:10.1055 / s-0039-1681066. ISSN  1439-1899. PMID  30875700.

externí odkazy

Klasifikace
Externí zdroje