SYNGAP1 - SYNGAP1

Viz také: Duševní postižení související s SYNGAP1
SYNGAP1
Identifikátory
AliasySYNGAP1„MRD5, RASA1, RASA5, SYNGAP, synaptický protein aktivující Ras GTPázu 1
Externí IDOMIM: 603384 MGI: 3039785 HomoloGene: 84739 Genové karty: SYNGAP1
Umístění genu (člověk)
Chromozom 6 (lidský)
Chr.Chromozom 6 (lidský)[1]
Chromozom 6 (lidský)
Genomic location for SYNGAP1
Genomic location for SYNGAP1
Kapela6p21.32Start33,419,661 bp[1]
Konec33,453,689 bp[1]
Ortology
DruhČlověkMyš
Entrez

8831

240057

Ensembl

ENSG00000227460
ENSG00000197283

ENSMUSG00000067629

UniProt

Q96PV0

F6SEU4

RefSeq (mRNA)

NM_006772
NM_001130066

NM_001281491

RefSeq (protein)

NP_001123538
NP_006763

NP_001268420
NP_001357962
NP_001357963

Místo (UCSC)Chr 6: 33,42 - 33,45 MbChr 17: 26,94 - 26,97 Mb
PubMed Vyhledávání[3][4]
Wikidata
Zobrazit / upravit člověkaZobrazit / upravit myš

Synaptický Ras GTPáza aktivující protein 1, také známý jako synaptický Ras-GAP 1 nebo SYNGAP1, je protein že u lidí je kódován SYNGAP1 gen.[5][6][7] SYNGAP1 je aktivace ras GTPázy bílkovina, která je zásadní pro rozvoj poznání a správná synapse funkce. Mutace u lidí mohou způsobit mentální postižení, epilepsie, autismus a smyslové zpracování deficity.

Funkce

SynGAP1 je komplexní protein s několika funkcemi, které lze časově regulovat prostřednictvím komplexu izoformy.[8] Dobře zdokumentovaná funkce SynGAP1 zahrnuje NMDA receptor zprostředkovaná synaptická plasticita a vložení membrány AMPA receptory potlačením upstream signálních drah.[9] Ukázalo se však také, že SynGAP1 funguje společně Unc51.1 v axon formace.[10] Jedním ze způsobů, jak SynGAP1 ovlivňuje tyto procesy, je prostřednictvím Signální dráha kinázy MAP útlumem Ras signalizace.[11] Nicméně, alternativní sestřih a bylo prokázáno, že více počátečních stránek translace způsobuje protichůdné účinky, což ilustruje důležitost více funkčních domén, které se nacházejí v c- a n-koncích. Například exprese α1 nebo α2 c-terminální varianty SynGAP1 buď zvýší nebo sníží synaptickou sílu.[8] Celkově je SynGAP1 nezbytný pro vývoj a přežití, což je evidentní jako knockout myši zemřít perinatálně.[12]

Vývoj a zrání dendritické páteře

SynGAP1 je lokalizován na postsynaptická hustota na dendritické trny excitačních synapsí.[6] Kultivované neurony heterozygotních a homozygotních knockoutovaných myší SynGAP vykazují zrychlené zrání dendritické trny, včetně zvětšení celkové velikosti páteře, která produkuje více hřibovitých tvarů a méně podsaditých trnů.[9][11][13] Páteřní hlavy jsou zvětšeny kvůli zvýšenému fosforylace z cofilin, což vede k poklesu F-aktin rozdělení a obrat.[14] Zvýšená velikost dendritických trnů také odpovídala zvýšení AMPAR vázaných na membránu nebo snížení tiché synapse. Tyto neurony vykazovaly vyšší frekvenci a větší miniaturní amplitudy excitační postsynaptické potenciály (mEPSP).[13] Myší modely s doménově specifickými mutacemi vedly k neonatální hyperaktivitě hipokampálního trisynaptického obvodu. Mutace mělo největší dopad během prvních 3 týdnů vývoje a zvrácení mutací u dospělých nezlepšilo chování a poznání.[9]

Klinický význam

Několik mutací v genu SYNGAP1 bylo identifikováno jako příčina mentálního postižení. Intelektuální postižení je někdy spojeno se syndromy jiných defektů způsobených stejným genem, ale intelektuální postižení související s SYNGAP1 není; proto se tomu říká nesyndromatické mentální postižení. Protože žádný z rodičů dětí s tímto stavem nemá mutaci, znamená to, že se jednalo o sporadickou mutaci, ke které došlo během dělení gamet rodičů (redukční dělení buněk ) nebo oplodnění vajíčka. Je to dominantní mutace, což znamená, že jedinec bude vývojově postižený, i když jen jeden alela je mutován.[15]

Bylo také zjištěno, že mutace v tomto genu souvisejí s případy vývojových a epileptických encefalopatie, poruchou autistického spektra a deficity senzorického zpracování související s dotykem.[16][17][18]

Epilepsie u této poruchy je výrazná a kombinuje myoklonii víček s absencí a myoklonicko-atonickými záchvaty. Záchvaty jsou často vyvolány jídlem.[19][20]

Kauzální terapie byla první úspěšnou na světě skupinou profesora Gerharda Klugera testovanou na Schön Klinik v Vogtareuth s statiny. V tomto procesu Dráha RAS, který je hyperaktivní u intelektuálního postižení spojeného se SYNGAP1, je inhibován statiny. Připravují se další klinické studie skupiny profesora Gerharda Klugera.[21]

Interakce

SYNGAP1 bylo prokázáno komunikovat s DLG3[6] a ULK1.[10]

Reference

  1. ^ A b C ENSG00000197283 GRCh38: Vydání souboru 89: ENSG00000227460, ENSG00000197283 - Ensembl, Květen 2017
  2. ^ A b C GRCm38: Vydání souboru 89: ENSMUSG00000067629 - Ensembl, Květen 2017
  3. ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  4. ^ „Myš PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  5. ^ "Entrez Gene: SYNGAP1 synaptický Ras GTPáza aktivující protein 1 homolog (krysa)".
  6. ^ A b C Kim JH, Liao D, Lau LF, Huganir RL (duben 1998). „SynGAP: synaptický RasGAP, který se sdružuje s proteinovou rodinou PSD-95 / SAP90“. Neuron. 20 (4): 683–91. doi:10.1016 / S0896-6273 (00) 81008-9. PMID  9581761. S2CID  12247592.
  7. ^ Chen HJ, Rojas-Soto M, Oguni A, Kennedy MB (Květen 1998). „Synaptický protein aktivující Ras-GTPázu (p135 SynGAP) inhibovaný CaM kinázou II“. Neuron. 20 (5): 895–904. doi:10.1016 / S0896-6273 (00) 80471-7. PMID  9620694. S2CID  14655729.
  8. ^ A b McMahon AC, Barnett MW, O'Leary TS, Stoney PN, Collins MO, Papadia S, Choudhary JS, Komiyama NH, Grant SG, Hardingham GE, Wyllie DJ, Kind PC (červen 2012). „Izoformy SynGAP mají protichůdné účinky na synaptickou sílu“. Příroda komunikace. 3: 900. doi:10.1038 / ncomms1900. PMC  3621422. PMID  22692543.
  9. ^ A b C Clement JP, Aceti M, Creson TK, Ozkan ED, Shi Y, Reish NJ, Almonte AG, Miller BH, Wiltgen BJ, Miller CA, Xu X, Rumbaugh G (listopad 2012). „Patogenní mutace SYNGAP1 narušují kognitivní vývoj narušením zrání synapse dendritické páteře“. Buňka. 151 (4): 709–23. doi:10.1016 / j.cell.2012.08.045. PMC  3500766. PMID  23141534.
  10. ^ A b Tomoda T, Kim JH, Zhan C, Hatten ME (březen 2004). „Role Unc51.1 a jejích vazebných partnerů v růstu axonů CNS“. Geny a vývoj. 18 (5): 541–58. doi:10.1101 / gad.1151204. PMC  374236. PMID  15014045.
  11. ^ A b Rumbaugh G, Adams JP, Kim JH, Huganir RL (březen 2006). „SynGAP reguluje synaptickou sílu a mitogenem aktivované proteinové kinázy v kultivovaných neuronech“. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 103 (12): 4344–51. doi:10.1073 / pnas.0600084103. PMC  1450173. PMID  16537406.
  12. ^ Kim JH, Lee HK, Takamiya K, Huganir RL (únor 2003). „Role synaptického proteinu aktivujícího GTPázu ve vývoji neuronů a synaptické plasticitě“. The Journal of Neuroscience. 23 (4): 1119–24. doi:10.1523 / JNEUROSCI.23-04-01119.2003. PMC  6742247. PMID  12598599.
  13. ^ A b Vazquez LE, Chen HJ, Sokolova I, Knuesel I, Kennedy MB (říjen 2004). "SynGAP reguluje tvorbu páteře". The Journal of Neuroscience. 24 (40): 8862–72. doi:10.1523 / jneurosci.3213-04.2004. PMC  6729942. PMID  15470153.
  14. ^ Lin YC, Koleske AJ (červenec 2010). „Mechanismy udržování synapsí a dendritů a jejich narušení u psychiatrických a neurodegenerativních poruch“. Roční přehled neurovědy. 33: 349–78. doi:10,1146 / annurev-neuro-060909-153204. PMC  3063389. PMID  20367247.
  15. ^ Hamdan FF, Gauthier J, Spiegelman D, Noreau A, Yang Y, Pellerin S, Dobrzeniecka S, Côté M, Perreau-Linck E, Perreault-Linck E, Carmant L, D'Anjou G, Fombonne E, Addington AM, Rapoport JL , Delisi LE, Krebs MO, Mouaffak F, Joober R, Mottron L, Drapeau P, Marineau C, Lafrenière RG, Lacaille JC, Rouleau GA, Michaud JL (únor 2009). „Mutace v SYNGAP1 u autosomální nesyndromické mentální retardace“. The New England Journal of Medicine. 360 (6): 599–605. doi:10.1056 / NEJMoa0805392. PMC  2925262. PMID  19196676.
  16. ^ Carvill GL, Heavin SB, Yendle SC, McMahon JM, O'Roak BJ, Cook J, Khan A, Dorschner MO, Weaver M, Calvert S, Malone S, Wallace G, Stanley T, Bye AM, Bleasel A, Howell KB, Kivity S, Mackay MT, Rodriguez-Casero V, Webster R, Korczyn A, Afawi Z, Zelnick N, Lerman-Sagie T, Lev D, Møller RS, Gill D, Andrade DM, Freeman JL, Sadleir LG, Shendure J, Berkovic SF, Scheffer IE, Mefford HC (červenec 2013). „Cílené resekvenování u epileptických encefalopatií identifikuje de novo mutace v CHD2 a SYNGAP1“. Genetika přírody. 45 (7): 825–30. doi:10,1038 / ng.2646. PMC  3704157. PMID  23708187.
  17. ^ Berryer MH, Hamdan FF, Klitten LL, Møller RS, Carmant L, Schwartzentruber J a kol. (Únor 2013). „Mutace v SYNGAP1 způsobují intelektuální postižení, autismus a specifickou formu epilepsie vyvoláním haploinsufficiency“. Lidská mutace. 34 (2): 385–94. doi:10,1002 / humu.22248. PMID  23161826. S2CID  11397001.
  18. ^ Michaelson SD, Ozkan ED, Aceti M a kol. (Prosinec 2018). „Heterozygotnost SYNGAP1 narušuje senzorické zpracování snížením aktivity související s dotyky v obvodech somatosenzorické kůry“. Přírodní neurovědy. 21 (12): 1–13. doi:10.1038 / s41593-018-0268-0. ISSN  1546-1726. PMC  6309426. PMID  30455457.
  19. ^ Vlaskamp DR, Shaw BJ, Burgess R, Mei D, Montomoli M, Xie H, Myers CT, Bennett MF, XiangWei W, Williams D, Maas SM, Brooks AS, Mancini GM, van de Laar IM, van Hagen JM, Ware TL „Webster RI, Malone S, Berkovic SF, Kalnins RM, Sicca F, Korenke GC, van Ravenswaaij-Arts CM, Hildebrand MS, Mefford HC, Jiang Y, Guerrini R, Scheffer IE (12. 12. 2018). „Encefalopatie SYNGAP1“. Neurologie. 92 (2): e96 – e107. doi:10.1212 / WNL.0000000000006729. ISSN  0028-3878. PMC  6340340. PMID  30541864.
  20. ^ Stülpnagel, Celina von; Hartlieb, Till; Borggräfe, Ingo; et al. (2019-02-01). „Žvýkání vyvolaných reflexních záchvatů („ stravovací epilepsie “) a citlivost uzavření očí jako společný rys u pediatrických pacientů s mutacemi SYNGAP1: Přehled literatury a zpráva o 8 případech“. Záchvat - European Journal of Epilepsy. 65: 131–137. doi:10.1016 / j.seizure.2018.12.020. ISSN  1059-1311. PMID  30685520.
  21. ^ Kluger G, von Stülpnagel-Steinbeis C, Arnold S, Eschermann K, Hartlieb T (srpen 2019). „Pozitivní krátkodobý účinek nízkodávkovaného rosuvastatinu u pacienta s epilepsií související s SYNGAP1“. Neuropediatrie. 50 (4): 266–267. doi:10.1055 / s-0039-1681066. PMID  30875700.

Další čtení

externí odkazy

  • Přehled všech strukturálních informací dostupných v PDB pro UniProt: F6SEU4 (Mouse Ras / Rap GTPáza aktivující protein SynGAP) na PDBe-KB.