RAD52 - RAD52

RAD52
Protein RAD52 PDB 1h2i.png
Dostupné struktury
PDBHledání ortologu: PDBe RCSB
Identifikátory
AliasyRAD52Homolog RAD52, protein pro opravu DNA
Externí IDOMIM: 600392 MGI: 101949 HomoloGene: 31118 Genové karty: RAD52
Umístění genu (člověk)
Chromozom 12 (lidský)
Chr.Chromozom 12 (lidský)[1]
Chromozom 12 (lidský)
Genomic location for RAD52
Genomic location for RAD52
Kapela12p13,33Start911,736 bp[1]
Konec990,053 bp[1]
Exprese RNA vzor
PBB GE RAD52 211904 x at fs.png

PBB GE RAD52 205647 at fs.png

PBB GE RAD52 210630 s at fs.png
Další údaje o referenčních výrazech
Ortology
DruhČlověkMyš
Entrez

5893

19365

Ensembl

ENSG00000002016

ENSMUSG00000030166

UniProt

P43351

P43352

RefSeq (mRNA)

NM_001166381
NM_001166382
NM_001166383
NM_011236

RefSeq (protein)

NP_001284348
NP_001284349
NP_001284350
NP_001284351
NP_602296

NP_001159853
NP_001159854
NP_001159855
NP_035366

Místo (UCSC)Chr 12: 0,91 - 0,99 MbChr 6: 119,9 - 119,92 Mb
PubMed Vyhledávání[3][4]
Wikidata
Zobrazit / upravit člověkaZobrazit / upravit myš

Homolog RAD52 (S. cerevisiae), také známý jako RAD52, je protein který je u lidí kódován RAD52 gen.[5][6]

Funkce

Protein kódovaný tímto genem sdílí podobnost s Saccharomyces cerevisiae Rad52, a protein důležité pro DNA oprava dvouvláknového zlomu a homologní rekombinace. Ukázalo se, že tento genový produkt váže jednovláknové konce DNA a zprostředkovává interakci DNA-DNA nezbytnou pro hybridizaci komplementární DNA řetězce. Bylo také zjištěno, že interaguje s proteinem rekombinace DNA RAD51, který navrhl svou roli v rekombinaci a opravě DNA související s RAD51.[6]

Role v rekombinační opravě DNA

RAD52 zprostředkovává RAD51 funkce v homologní rekombinace oprava (HRR) u obou kvasinek Saccharomyces cerevisiae a v savčích buňkách myší a lidí. Avšak protein RAD52 má zřetelně odlišné funkce v HRR kvasinek a lidí. v S. cerevisae„Protein Rad52, působící samostatně, usnadňuje navádění proteinu Rad51 na jednovláknovou DNA předem potaženou replikační protein A v presynaptický fáze rekombinace.[7][8]

U myší a lidí však BRCA2 primárně zprostředkovává řádné sestavování RAD51 na ssDNA, což je forma, která je aktivní pro homologní párování a invazi vlákna.[9] BRCA2 také přesměrovává RAD51 z dsDNA a zabraňuje disociaci od ssDNA.[9] Kromě toho čtyři paralogy z RAD51, skládající se z RAD51B (RAD51L1 ), RAD51C (RAD51L2), RAD51D (RAD51L3 ), XRCC2 tvoří komplex zvaný komplex BCDX2. Tento komplex se účastní náboru nebo stabilizace RAD51 na místech poškození.[10] Zdá se, že komplex BCDX2 jedná tím, že usnadňuje sestavení nebo stabilitu Nukleoproteinové vlákno RAD51. Avšak v přítomnosti mutace BRCA2 může lidský RAD52 zprostředkovat sestavení RAD51 na ssDNA a nahradit BRCA2 v homologní rekombinace Oprava DNA,[11] i když s nižší účinností než BRCA2.

Kromě toho lidský RAD52 v kombinaci s ERCC1, podporuje chybnou homologní cestu opravy DNA jednovláknového žíhání.[12] Ačkoli je náchylný k chybám, může být tato opravná cesta potřebná pro přežití buněk s poškozením DNA, které není jinak opravitelné.

Lidský RAD52 má také důležitou roli při opravě dvouřetězcových zlomů DNA na aktivních transkripčních místech během fáze G0 / G1 buněčného cyklu. Zdá se, že oprava těchto dvouřetězcových zlomů využívá rekombinační mechanismus založený na templátu RNA závislý na RAD52.[13] Protein B podle Cockaynova syndromu (CSB) (kódovaný pro ERCC6 ) lokalizuje se na dvouřetězcových zlomech v místech aktivní transkripce, následovaných RAD51, RAD51C a RAD52 provést homologní rekombinace oprava pomocí nově syntetizované RNA jako šablony.[13]

mikroRNA a riziko rakoviny

Tři hlavní nepřekládané oblasti (3'UTR) z messengerové RNA (mRNA) často obsahují regulační sekvence, které mohou způsobit post-transkripci Umlčení RNA. Takové 3'-UTR často obsahují vazebná místa pro mikroRNA (miRNA). Vazbou na specifická místa v 3'-UTR mohou miRNA snížit genovou expresi různých mRNA buď inhibicí překlad nebo přímo způsobující degradaci přepisu.

MicroRNA (miRNA) regulují expresi více než 60% geny kódující proteiny lidského genomu.[14] Jedna mikroRNA, miR-210, potlačuje RAD52.[15] Jak poznamenali Devlin a kol., MiR-210 je up-regulován u většiny solidních nádorů a negativně ovlivňuje klinický výsledek.[16]

3'-UTR RAD52 má také vazebné místo pro mikroRNA let-7. Ženy s jedno-nukleotidový polymorfismus (SNP) ve vazebném místě pro let-7 (rs7963551), které způsobuje sníženou vazbu let-7, pravděpodobně mají zvýšenou expresi RAD52 (jak bylo ukázáno pro tento SNP v játrech[17]). Ženy s tímto SNP ve 3'UTR RAD52 vykazovaly snížené riziko rakoviny prsu s poměrem pravděpodobnosti 0,84, 95% interval spolehlivosti 0,75-0,95.[18]

V čínské populaci Han stejné SNP jako výše v 3'-UTR vazebného místa RAD52 pro let-7 (rs7963551) snížilo riziko gliomu. Riziko gliomu spojené s genotypem RAD52 rs7963551 mělo poměr šancí (ve srovnání s těmi bez SNP) 0,44 u osob starších než 41 let a poměr šancí 0,58 u těch 41 let nebo mladších.[19]

Li a kol.[17] našel významně snížené riziko jaterního buněčného karcinomu u jedinců s genotypem RAD52 rs7963551 CC (stejný SNP jako výše) ve srovnání s jedinci s genotypem AA v čínské populaci. Rovněž zjistili, že ve 44 normálních vzorcích lidské jaterní tkáně byla přítomnost rs7963551 SNP spojena s významným zvýšením exprese RAD52 mRNA.

Zvýšená exprese RAD52 tedy chrání před různými druhy rakoviny.

Další studii změněných vazebných míst pro mikroRNA v RAD52 a jejich účinků na náchylnost k rakovině provedli Naccarati et al.[20] Našli dvě vazebná místa pro mikroRNA RAD52, která byla často pozměněna a měla vliv na riziko rakoviny tlustého střeva. Jedinci s homozygotním nebo heterozygotním SNP v rs1051669 měli zvýšené riziko rakoviny tlustého střeva (OR 1,78, 95% CI 1,13–2,80, p = 0,01 u homozygotů a OR 1,72, 95% CI 1,10–2 692, p = 0,02 u heterozygotů). Heterozygotní nosiči dalšího RAD52 SNP (rs11571475) měli snížené riziko rakoviny tlustého střeva (OR 0,76, 95% CI 0,58–1,00, p = 0,05). Z 21 genů v homologní rekombinace opravná cesta a 7 genů v nehomologní spojování konců zkoumaná cesta, jediné SNP nalezené ve vazebných oblastech mikroRNA, které byly oba dostatečně vysoké na vyhodnocení a které ovlivňovaly rizika rakoviny tlustého střeva, byly dva v RAD52 a jeden v MRE11A.

Poškození DNA se zdá být primární základní příčinou rakoviny,[21] a nedostatky v opravách DNA se zdají být základem mnoha forem rakoviny.[22] Pokud je oprava DNA nedostatečná, poškození DNA má tendenci se hromadit. Takové nadměrné poškození DNA se může zvýšit mutační chyby během replikace DNA kvůli náchylnosti k chybám syntéza překladů. Může se také zvýšit nadměrné poškození DNA epigenetický změny v důsledku chyb během opravy DNA.[23][24] Takové mutace a epigenetické změny mohou vzniknout rakovina. Časté zvýšení nebo nedostatek vyvolaný mikroRNA RAD52oprava DNA zprostředkovaná změnami vazby mikroRNA pravděpodobně přispívá buď k prevenci nebo progresi rakoviny prsu, mozku, jater nebo tlustého střeva.

Interakce

RAD52 bylo prokázáno komunikovat s RAD51.[25] Rad52 ulehčí načítání Rad51 na ssDNA interferencí s RPA protein.

Intragenní komplementace

Když je více kopií polypeptidu kódovaných a gen tvoří-li agregát, je tato proteinová struktura označována jako multimer. Když se multimer vytvoří z polypeptidů produkovaných dvěma různými mutant alely konkrétního genu může smíšený multimer vykazovat větší funkční aktivitu než nemísené multimery vytvořené každou z mutantů samotných. V takovém případě je jev označován jako intragenní komplementace. A Saccharomyces cerevisiae RAD52 Bylo zjištěno, že mutantní alela exprimující C-koncový zkrácený protein komplementuje další RAD52 mutant missense alely.[26] Toto zjištění intragenní komplementace naznačuje, že protein RAD52 má multimerní strukturu, která umožňuje kooperativní interakce mezi jednotlivými monomery.

Reference

  1. ^ A b C GRCh38: Vydání souboru 89: ENSG00000002016 - Ensembl, Květen 2017
  2. ^ A b C GRCm38: Vydání souboru 89: ENSMUSG00000030166 - Ensembl, Květen 2017
  3. ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  4. ^ „Myš PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  5. ^ Shen Z, Denison K, Lobb R, Gatewood JM, Chen DJ (leden 1995). "Lidské a myší homology kvasinkového genu RAD52: klonování cDNA, sekvenční analýza, přiřazení lidskému chromozomu 12p12.2-p13 a exprese mRNA v myších tkáních". Genomika. 25 (1): 199–206. doi:10.1016/0888-7543(95)80126-7. PMID  7774919.
  6. ^ A b "Entrez Gene: RAD52 homolog RAD52 (S. cerevisiae)".
  7. ^ Shinohara A, Ogawa T (1998). "Stimulace kvasinky Rad52 kvasinkové rekombinace zprostředkované Rad51". Příroda. 391 (6665): 404–7. doi:10.1038/34943. PMID  9450759. S2CID  4304549.
  8. ^ New JH, Sugiyama T, Zaitseva E, Kowalczykowski SC (1998). "Protein Rad52 stimuluje výměnu řetězců DNA Rad51 a replikačním proteinem A". Příroda. 391 (6665): 407–10. doi:10.1038/34950. PMID  9450760. S2CID  4408959.
  9. ^ A b Holloman WK (2011). „Rozluštění mechanismu BRCA2 v homologní rekombinaci“. Nat. Struct. Mol. Biol. 18 (7): 748–54. doi:10.1038 / nsmb.2096. PMC  3647347. PMID  21731065.
  10. ^ Chun J, Buechelmaier ES, Powell SN (2013). „Paralogenové komplexy Rad51 BCDX2 a CX3 působí v různých stádiích homologní rekombinační dráhy závislé na BRCA1-BRCA2“. Mol. Buňka. Biol. 33 (2): 387–95. doi:10.1128 / MCB.00465-12. PMC  3554112. PMID  23149936.
  11. ^ Feng Z, Scott SP, Bussen W, Sharma GG, Guo G, Pandita TK, Powell SN (2011). „Inaktivace Rad52 je synteticky smrtelná s nedostatkem BRCA2“. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 108 (2): 686–91. doi:10.1073 / pnas.1010959107. PMC  3021033. PMID  21148102.
  12. ^ Stark JM, Pierce AJ, Oh J, Pastink A, Jasin M (2004). „Genetické kroky homologní opravy savců se zřetelnými mutagenními důsledky“. Mol. Buňka. Biol. 24 (21): 9305–16. doi:10.1128 / MCB.24.21.9305-9316.2004. PMC  522275. PMID  15485900.
  13. ^ A b Wei L, Nakajima S, Böhm S, Bernstein KA, Shen Z, Tsang M, Levine AS, Lan L (2015). „Poškození DNA během fáze G0 / G1 spouští homologní rekombinaci závislou na RNA, Cockayneův syndrom závislý na B“. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 112 (27): E3495–504. doi:10.1073 / pnas.1507105112. PMC  4500203. PMID  26100862.
  14. ^ Friedman RC, Farh KK, Burge CB, Bartel DP (2009). „Většina savčích mRNA je konzervovaným cílem mikroRNA“. Genome Res. 19 (1): 92–105. doi:10.1101 / gr.082701.108. PMC  2612969. PMID  18955434.
  15. ^ Crosby ME, Kulshreshtha R, Ivan M, Glazer PM (2009). "MicroRNA regulace exprese genu pro opravu DNA v hypoxickém stresu". Cancer Res. 69 (3): 1221–9. doi:10.1158 / 0008-5472.CAN-08-2516. PMC  2997438. PMID  19141645.
  16. ^ Devlin C, Greco S, Martelli F, Ivan M (2011). „miR-210: Více než tichý hráč v hypoxii“. IUBMB Life. 63 (2): 94–100. doi:10.1002 / iub.427. PMC  4497508. PMID  21360638.
  17. ^ A b Li Z, Guo Y, Zhou L, Ge Y, Wei L, Li L, Zhou C, Wei J, Yuan Q, Li J, Yang M (2015). „Sdružení funkční genetické varianty RAD52 lokalizované ve vazebném místě miRNA s rizikem hepatocelulárního karcinomu souvisejícího s HBV“. Mol. Karcinogen. 54 (9): 853–8. doi:10,1002 / mc.22156. PMID  24729511. S2CID  25174260.
  18. ^ Jiang Y, Qin Z, Hu Z, Guan X, Wang Y, He Y, Xue J, Liu X, Chen J, Dai J, Jin G, Ma H, Wang S, Shen H (2013). „Genetická variace ve vazebném místě hsa-let-7 v RAD52 je spojena s náchylností k rakovině prsu“. Karcinogeneze. 34 (3): 689–93. doi:10.1093 / carcin / bgs373. PMID  23188672.
  19. ^ Lu C, Chen YD, Han S, Wei J, Ge Y, Pan W, Jiang T, Qiu XG, Yang M (2014). „Genetická varianta RAD52 umístěná ve vazebném místě miRNA je spojena s rizikem gliomu v čínštině Han“. J. Neurooncol. 120 (1): 11–7. doi:10.1007 / s11060-014-1527-x. PMID  25012956. S2CID  1082923.
  20. ^ Naccarati A, Rosa F, Vymetalkova V, Barone E, Jiraskova K, Di Gaetano C, Novotny J, Levy M, Vodickova L, Gemignani F, Buchler T, Landi S, Vodicka P, Pardini B (2015). „Oprava dvouvláknového zlomu a rakovina tlustého střeva a konečníku: genové varianty do 3 'UTR a mikroRNA se váží jako modulátory rizika rakoviny a klinického výsledku. Cílový cíl. 7 (17): 23156–69. doi:10,18632 / oncotarget.6804. PMC  5029617. PMID  26735576.
  21. ^ Kastan MB (2008). „Odpovědi na poškození DNA: mechanismy a role v lidských onemocněních: přednáška G.H.A. Clowes Memorial Award 2007“. Mol. Cancer Res. 6 (4): 517–24. doi:10.1158 / 1541-7786.MCR-08-0020. PMID  18403632.
  22. ^ Harper JW, Elledge SJ (2007). „Odpověď na poškození DNA: deset let poté“. Mol. Buňka. 28 (5): 739–45. doi:10.1016 / j.molcel.2007.11.015. PMID  18082599.
  23. ^ O'Hagan HM, Mohammad HP, Baylin SB (2008). „Dvouřetězcové zlomy mohou iniciovat umlčení genů a na SIRT1 závislý nástup methylace DNA v exogenním promotorovém CpG ostrově“. Genetika PLOS. 4 (8): e1000155. doi:10.1371 / journal.pgen.1000155. PMC  2491723. PMID  18704159.
  24. ^ Cuozzo C, Porcellini A, Angrisano T, Morano A, Lee B, Di Pardo A, Messina S, Iuliano R, Fusco A, Santillo MR, Muller MT, Chiariotti L, Gottesman ME, Avvedimento EV (červenec 2007). „Poškození DNA, oprava zaměřená na homologii a methylace DNA“. Genetika PLOS. 3 (7): e110. doi:10.1371 / journal.pgen.0030110. PMC  1913100. PMID  17616978.
  25. ^ Chen G, Yuan SS, Liu W, Xu Y, Trujillo K, Song B, Cong F, Goff SP, Wu Y, Arlinghaus R, Baltimore D, Gasser PJ, Park MS, Sung P, Lee EY (duben 1999). „Radiačně indukovaná sestava rekombinačního komplexu Rad51 a Rad52 vyžaduje ATM a c-Abl“ (PDF). The Journal of Biological Chemistry. 274 (18): 12748–52. doi:10.1074 / jbc.274.18.12748. PMID  10212258. S2CID  2587580.
  26. ^ Boundy-Mills KL, Livingston DM. Alela RAD52 Saccharomyces cerevisiae exprimující C-koncový zkrácený protein: aktivity a intragenní komplementace missense mutací. Genetika. 1993; 133 (1): 39-49.

Další čtení