Primární tauopatie související s věkem - Primary age-related tauopathy

Primární tauopatie související s věkem (ČÁST) je neuropatologické označení zavedené v roce 2014 k popisu neurofibrilární spleti (NFT), které jsou běžně pozorovány v mozcích normálně stárl a kognitivně postižené osoby, které se mohou vyskytnout nezávisle na amyloidové plaky z Alzheimerova choroba (INZERÁT).[1][2] Termín a diagnostická kritéria pro PART byla vyvinuta velkou skupinou neuropatologů v čele s Dr. John F. Crary (poté v Columbia University Medical Center ) a Peter T. Nelson (University of Kentucky ).[3] Navzdory určité kontroverzi[4][5] termín PART byl široce přijat, přičemž kritéria shody byla uvedena více než 600krát Google Scholar.

Při pitvě je charakteristickým znakem PART přítomnost neurofibrilárních spletenců Alzheimerova typu (NFT) složených z abnormálních tau protein v neurony v mediální temporální lalok, ale ne amyloid-beta (Ap42) akumulace peptidů v placích.[2] To nakonec vede k neuronální smrti a mozku atrofie.[6] 18% Alzheimerových neuropatologických změn kognitivně normálních a 5% kognitivně postižených starší Bylo prokázáno, že případy zobrazují tento model degenerace.[7] Pacienti s těžkou PART obvykle vykazují mírné kognitivní porucha nebo amnestická demence.[2]

Diagnostika

Neuropatologické rysy

Pacienti s displejem PART neurofibrilární spleti které jsou v zásadě identické s těmi, které se vyskytují u mírné až středně závažné Alzheimerovy choroby a další tauopatie.[8] Amyloid patologie je u pacientů s PART vzácná nebo chybí.[2][7] Pokud málo senilní plaky lze nalézt třídění fází Thal k rozlišení patologie buď jako PART, nebo AD.[7]

Klinické příznaky

Pacienti s PART mohou být kognitivně normální, mírně kognitivně narušeni nebo dementní.[9][7] Konkrétně bylo zjištěno, že vyšší stupně zátěže zamotání (tj. Braak III nebo IV) v ČÁSTI jsou spojeny s rychlejším poklesem úkolů zahrnujících epizodický a sémantická paměť spolu s testy rychlosti zpracování a Pozornost.[9] Stav Braak 0 je omezen na coretex, stav l-ll vázaný transentorinální oblastí a může postupovat do limbické oblasti mozku (stupeň lll-lV).[10] PART lze dále kategorizovat jako symptomatické (kognitivní porucha a demence) a bez příznaků (žádné známky demence).[7][6] Jedna současná hypotéza naznačuje, že demence související s PART může být v mladších populacích zřídka, ale může se projevit symptomaticky u nejstarších (lidí starších 90 let).[11] Vzhledem k tomu, že senioři představují celosvětově rychle rostoucí segment populace, je zapotřebí dalšího výzkumu, abychom pochopili, jak se může patologický proces související s PART projevit u konkrétních klinických příznaků.

Dále sérologický testování nelze použít k identifikaci pacientů s PART a MRI skenování je jediným aktuálně dostupným diagnostickým nástrojem.[12]

Vztah k Alzheimerově chorobě

Vzhledem k podobnostem ve vzoru neurofibrilárních spleti v části PART někteří vědci tvrdili, že představují stejný jev.[13][14] Jiní však tvrdí, že existují dostatečné důkazy k závěru, že PART představuje patologický proces.[15] Dále více, Ap42 přítomnost v AD přispívá k tau hyper fosforylace a následně jeho vývoj do NFT.[16][17] Ap42 chybí v PART a kvůli několika mechanismům, které jsou základem tvorby a údržby tau, by bylo nutné oddělit PART od AD kvůli implikacím s ohledem na vývoj diagnostiky a terapeutiky.[2][18][19]

Geny

PART je spojen s mikrotubul asociační tau protein (MAPT ) H1 haplotyp a nebylo pozorováno žádné spojení s APOE ε4, a gen silně souvisí s AD.[2][8][19] Další důkaz ve prospěch toho, že PART je novým objevem. Také transformace v důsledku mutace tau na izoformy (3R a 4R) zapnuto chromozom 17 byl spojen s Parkinsonovou a frontotemporální demence.[18] Transformace v tau genu na chromozomu 17 může být spojena s PART kvůli skutečnosti, že tau protein analyzovaný z PART NFT sestává z 3R a 4R izoforem.[12] Výsledkem genu MAPT jsou různé izoformy proteinu tau sestřih vzory exon 10.[10]

Patofyziologie

MRI, imunoblot a imunofluorescence nástroje umožnily vědcům identifikovat a pozorovat agregaci tau proteinů jak intracelulárně, tak mezibuněčně, stejně jako jejich interakci s jinými proteiny.[2][7][18] Imunohistochemie mozkové pitvy případů PART odhalilo, že NFT se objevují v hipokampus oblast, která je zapojena do Paměť formace.[2] Umožňuje to také vývoj specifických stopových prvků tau pozitronová emisní tomografie (PET) zobrazování umožňující intracelulární i extracelulární pozorování chování tau proteinu.[10]

Díky těmto pokrokům v zobrazování a barvení bylo zjištěno, že tau je spojován s mikrotubuly v neuronových buňkách.[20] Tau protein stabilizuje mikrotubuly a podílí se rychle dendrit růst, retrográdní a antegrádní transport intracelulárně a udržování neuronů.[20]

Tau protein je rozdělen do tří segmentů, tj. N-terminál (regulovaný rozestup mikrotubulů), C-terminál (polymerace mikrotubulů), doména bohatá na prolin (kináza ) a doména vázající mikrotubuly.[12] Tau v mozku pacientů s tauopatií je hyperfosforylovaný, což způsobuje disociaci tau proteinu z mikrotubulu a jeho agregaci do -pokovený plech dohoda.[12] Případy PART jsou způsobeny izoformami tau proteinu (3 a 4 opakování vazby mikrotubulů) abnormální dávkou v nepřirozených buňkách, která vede k jejich samovolnému shromažďování a akumulaci, což vede k tvorbě NFT v mozku.[12][17][18] Oddělení tau od mikrotubulů způsobí, že neuron ztratí schopnost udržet si sebe a nakonec ztratí funkci.

Hyperfosforylace tau proteinu byla původně považována za způsobenou Ap42 ale protože případy PART obecně postrádají senilní plaky, byly zkoumány další příčiny. Jednou takovou příčinou mi byla mikrotubulová afinita regulující kinázu (MARK), protože se podílí na tau fosforylaci a defosforylaci.[18][19] Nadměrná exprese genu MARK vede k nadměrné fosforylaci tau a případně k tvorbě NFT.[18][19] Je podezření, že při a threonin (Thr175 ), kinázy, jako je GSK3β a MARK hyperfosforylují zbytek mutantního tau proteinu.[20] Výzkumníci také spojili s NFT přežít (udržování mutantního tau proteinu) na protein tepelného šoku 90 (HSP90), protože HSP90 provádí tuto funkci v rakovinné buňky a jeho inhibice vedla k eliminaci tau agregátů in vivo.[18]

Nedávné poznatky o regulaci tau odhalily malé údaje nekódující RNA vázat na rozpoznávací motivy na mRNA a umlčet jejich výraz post-nadnárodní regulace.[21] MiRNA-219 se váže na tau mRNA a potlačuje tau protein syntéza protože v mozkovém modelu mozku nadměrná exprese miRNA-219 snížila akumulaci tau proteinu.[21]

Léčba

Tyto možnosti uvedené níže ještě nebyly spojeny nebo specifikovány pro léčbu PART, protože nemoc ještě nezískala přijetí jako jedinečný případ abnormality lékařskou komunitou. Léčba tedy představuje možné budoucí možnosti podle výzkumu a nálezu v lékařské literatuře.

Cíle HSP90

PU-DZ8 může projít hematoencefalickou bariérou a působit na HSP90, aby ji inhiboval.[18]

Inhibitory malých molekul

Staurosporin, Methylenová modř a další inhibitory kinázy projít hematoencefalická bariéra a inhibují MARK, který následně snižuje regulaci hyper-fosforylace tau proteinu a nakonec jeho oddělení od mikrotubulů.[19]

Reference

  1. ^ „Vědci identifikují nové neurologická porucha spojené s Alzheimerovou chorobou „Lékařské zprávy dnes, 14. listopadu 2014
  2. ^ A b C d E F G h Crary, John F .; Trojanowski, John Q .; Schneider, Julie A .; Abisambra, Jose F .; Abner, Erin L .; Alafuzoff, Irina; Arnold, Steven E .; Attems, Johannes; Beach, Thomas G. (01.12.2014). „Primární tauopatie související s věkem (PART): běžná patologie spojená se stárnutím člověka“. Acta Neuropathologica. 128 (6): 755–766. doi:10.1007 / s00401-014-1349-0. ISSN  0001-6322. PMC  4257842. PMID  25348064.
  3. ^ Crary, John F .; Trojanowski, John Q .; Schneider, Julie A .; Abisambra, Jose F .; Abner, Erin L .; Alafuzoff, Irina; Arnold, Steven E .; Attems, Johannes; Beach, Thomas G. (01.12.2014). „Primární tauopatie související s věkem (PART): běžná patologie spojená se stárnutím člověka“. Acta Neuropathologica. 128 (6): 755–766. doi:10.1007 / s00401-014-1349-0. ISSN  1432-0533. PMC  4257842. PMID  25348064.
  4. ^ Duyckaerts, Charles; Braak, Heiko; Brion, Jean-Pierre; Buée, Luc; Del Tredici, Kelly; Goedert, Michel; Halliday, Glenda; Neumann, Manuela; Spillantini, Maria Grazia; Tolnay, Markus; Uchihara, Toshiki (květen 2015). „ČÁST je součástí Alzheimerovy choroby“. Acta Neuropathologica. 129 (5): 749–756. doi:10.1007 / s00401-015-1390-7. ISSN  1432-0533. PMC  4405349. PMID  25628035.
  5. ^ Jellinger, Kurt A .; Alafuzoff, Irina; Attems, Johannes; Beach, Thomas G .; Cairns, Nigel J .; Crary, John F .; Dickson, Dennis W .; Hof, Patrick R .; Hyman, Bradley T .; Jack, Clifford R .; Jicha, Gregory A. (květen 2015). „PART, odlišná tauopatie, odlišná od klasické sporadické Alzheimerovy choroby“. Acta Neuropathologica. 129 (5): 757–762. doi:10.1007 / s00401-015-1407-2. ISSN  1432-0533. PMC  4534004. PMID  25778618.
  6. ^ A b Besser, Lilah M .; Crary, John F .; Mock, Charles; Kukull, Walter A. (2017-10-17). „Srovnání symptomatických a asymptomatických osob s primární tauopatií související s věkem“. Neurologie. 89 (16): 1707–1715. doi:10.1212 / WNL.0000000000004521. ISSN  1526-632X. PMC  5644462. PMID  28916532.
  7. ^ A b C d E F Josephs, Keith A .; Murray, Melissa E .; Tosakulwong, Nirubol; Whitwell, Jennifer L .; Knopman, David S .; Machulda, Mary M .; Weigand, Stephen D .; Boeve, Bradley F .; Kantarci, Kejal (03.02.2017). „Tau agregace ovlivňuje poznání a hipokampální atrofii při absenci beta-amyloidu: klinicko-zobrazovací-patologická studie primární tauopatie související s věkem (PART)“. Acta Neuropathologica. 133 (5): 705–715. doi:10.1007 / s00401-017-1681-2. ISSN  1432-0533. PMC  6091858. PMID  28160067.
  8. ^ A b Santa-Maria, Ismael; Haggiagi, Aya; Liu, Xinmin; Wasserscheid, Jessica; Nelson, Peter T .; Dewar, Ken; Clark, Lorraine N .; Crary, John F. (01.11.2012). „Haplotyp MAPT H1 je spojen s demencí převládající v spleti“. Acta Neuropathologica. 124 (5): 693–704. doi:10.1007 / s00401-012-1017-1. ISSN  1432-0533. PMC  3608475. PMID  22802095.
  9. ^ A b Jefferson-George, Kyra S .; Wolk, David A .; Lee, Edward B .; McMillan, Corey T. (2017-03-16). „Kognitivní pokles spojený s patologickou zátěží primární tauopatie související s věkem“. Alzheimerova choroba a demence: The Journal of the Alzheimer's Association. 13 (9): 1048–1053. doi:10.1016 / j.jalz.2017.01.028. ISSN  1552-5279. PMC  5585025. PMID  28322204.
  10. ^ A b C Saint-Aubert, Laure; Lemoine, Laetitia; Chiotis, Konstantinos; Leuzy, Antoine; Rodriguez-Vieitez, Elena; Nordberg, Agneta (20. února 2017). „Zobrazování PET Tau: současné a budoucí směry“. Molekulární neurodegenerace. 12 (1): 19. doi:10.1186 / s13024-017-0162-3. ISSN  1750-1326. PMC  5319037. PMID  28219440.
  11. ^ Pierce, Aimee L .; Kawas, Claudia H. (2017-03-21). „Demence u nejstarších starých: za Alzheimerovou chorobou“. PLOS Medicine. 14 (3): e1002263. doi:10.1371 / journal.pmed.1002263. ISSN  1549-1676. PMC  5360213. PMID  28323827.
  12. ^ A b C d E Josephs, Keith A. (01.08.2017). „Současné chápání neurodegenerativních onemocnění souvisejících s proteinovým tau“. Mayo Clinic Proceedings. 92 (8): 1291–1303. doi:10.1016 / j.mayocp.2017.04.016. PMC  5613938. PMID  28778262.
  13. ^ Braak, Heiko; Del Tredici, Kelly (01.12.2014). "Vyskytují se případy patologie tau v nepřítomnosti depozitů Ap v patologickém procesu souvisejícím s AD?". Acta Neuropathologica. 128 (6): 767–772. doi:10.1007 / s00401-014-1356-1. ISSN  1432-0533. PMID  25359108.
  14. ^ Duyckaerts, Charles; Braak, Heiko; Brion, Jean-Pierre; Buée, Luc; Del Tredici, Kelly; Goedert, Michel; Halliday, Glenda; Neumann, Manuela; Spillantini, Maria Grazia (01.05.2015). „ČÁST je součástí Alzheimerovy choroby“. Acta Neuropathologica. 129 (5): 749–756. doi:10.1007 / s00401-015-1390-7. ISSN  1432-0533. PMC  4405349. PMID  25628035.
  15. ^ Jellinger, Kurt A .; Alafuzoff, Irina; Attems, Johannes; Beach, Thomas G .; Cairns, Nigel J .; Crary, John F .; Dickson, Dennis W .; Hof, Patrick R .; Hyman, Bradley T. (2015-05-01). „PART, odlišná tauopatie, odlišná od klasické sporadické Alzheimerovy choroby“. Acta Neuropathologica. 129 (5): 757–762. doi:10.1007 / s00401-015-1407-2. ISSN  1432-0533. PMC  4534004. PMID  25778618.
  16. ^ Huang, Yadong; Mucke, Lennart (2012-03-16). „Alzheimerovy mechanismy a terapeutické strategie“. Buňka. 148 (6): 1204–1222. doi:10.1016 / j.cell.2012.02.040. ISSN  0092-8674. PMC  3319071. PMID  22424230.
  17. ^ A b Lasagna-Reeves, Cristian A .; Castillo-Carranza, Diana L .; Guerrero-Muñoz, Marcos J ​​.; Jackson, George R .; Kayed, Rakez (30. 11. 2010). "Příprava a charakterizace neurotoxických oligomerů Tau". Biochemie. 49 (47): 10039–10041. doi:10.1021 / bi1016233. ISSN  0006-2960. PMID  21047142.
  18. ^ A b C d E F G h Luo, Wenjie; Dou, Fei; Rodina, Anna; Chip, Sophorn; Kim, Joungnam; Zhao, Qi; Moulick, Kamalika; Aguirre, Julia; Wu, Nian (2007-05-29). „Role proteinu 90 tepelného šoku při udržování a usnadňování neurodegenerativního fenotypu u tauopatií“. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 104 (22): 9511–9516. doi:10.1073 / pnas.0701055104. ISSN  0027-8424. PMC  1890525. PMID  17517623.
  19. ^ A b C d E Annadurai, Narendran; Agrawal, Khushboo; Džubák, Petr; Hajdúch, Marián; Das, Viswanath (listopad 2017). „Mikrotubuly kinázy regulující afinitu jsou potenciální léčivé cíle pro Alzheimerovu chorobu“. Buněčné a molekulární biologické vědy. 74 (22): 4159–4169. doi:10.1007 / s00018-017-2574-1. ISSN  1420-9071. PMID  28634681.
  20. ^ A b C Moszczynski, Alexander J .; Yang, Wencheng; Hammond, Robert; Ang, Lee Cyn; Strong, Michael J. (11.01.2017). „Threonin175, nové patologické fosforylační místo na proteinu tau spojené s mnoha tauopatiemi“. Acta Neuropathologica Communications. 5 (1): 6. doi:10.1186 / s40478-016-0406-4. ISSN  2051-5960. PMC  5225652. PMID  28077166.
  21. ^ A b Santa-Maria, Ismael; Alaniz, Maria E .; Renwick, Neil; Cela, Carolina; Fulga, Tudor A .; Vactor, David Van; Tuschl, Thomas; Clark, Lorraine N .; Shelanski, Michael L. (02.02.2015). „Dysregulace mikroRNA-219 podporuje neurodegeneraci prostřednictvím posttranskripční regulace tau“. The Journal of Clinical Investigation. 125 (2): 681–686. doi:10,1172 / JCI78421. ISSN  0021-9738. PMC  4319412. PMID  25574843.