Celková syntéza paclitaxelu - Paclitaxel total synthesis - Wikipedia

Molekulární struktura paclitaxelu.
Krystalová struktura paclitaxelu.

Celková syntéza paclitaxelu v organická chemie je hlavním pokračujícím výzkumným úsilím v EU celková syntéza z paclitaxel (Taxol).[1] Tento diterpenoid je důležité lék při léčbě rakovina ale také drahé, protože sloučenina je sklizena z omezeného zdroje, konkrétně z Tichý tis (Taxus brevifolia). Nejen, že má syntetická reprodukce samotné sloučeniny velký komerční a vědecký význam, ale také otevírá cestu k derivátům paclitaxelu, které se nenacházejí v přírodě, ale mají větší potenciál.

Molekula paklitaxelu se skládá z tetracyklického jádra zvaného baccatin III a amide ocas. Kroužky jádra se běžně nazývají (zleva doprava) kruh A (a cyklohexen ), kruh B (a cyklooktan ), kruh C (a cyklohexan ) a kruh D (an oxetan ).

Proces vývoje léků na bázi paclitaxelu trval více než 40 let. Protinádorová aktivita výtažku z kůry tichomořského tisu byla objevena v roce 1963 v návaznosti na screeningový program americké vlády, který existuje již 20 let před tím. Účinná látka odpovědná za protinádorovou aktivitu byla objevena v roce 1969 a objasnění struktury bylo dokončeno v roce 1971. Robert A. Holton z Florida State University uspěl v celkové syntéze paclitaxelu v roce 1994, což je projekt, který zahájil v roce 1982. V roce 1989 vyvinul Holton také semisyntetickou cestu k paclitaxelu od roku 10-deacetylbaccatin III. Tato sloučenina je biosyntetickým prekurzorem a nachází se ve větším množství než samotný paclitaxel Taxus baccata (evropský tis). V roce 1990Bristol-Myers Squibb koupil licenci na patent pro tento proces, který v následujících letech získal Florida State University a Holton (s 40% odběrem) přes 200 milionů Americké dolary.

Celková syntéza

Systém číslování taxolů
Cesty syntézy taxolů ukazující prekurzory použité každým z nich.

Celková syntéza taxolu se nazývá jedna z nejžhavějších v 90. letech [2] s přibližně 30 konkurenčními výzkumnými skupinami do roku 1992. Počet výzkumných skupin, které ve skutečnosti uvedly celkovou syntézu, je v současné době 10, přičemž skupina Holton (článek nejprve přijatý k publikaci) a skupina Nicolaou (článek nejprve publikován) první a druhý v tom, co je nazývá se úprava fotografie.

Některé snahy jsou skutečně syntetické, ale v jiných je zahrnuta prekurzorová molekula nalezená v přírodě. Klíčové údaje jsou shromažďovány níže. Společné jsou všechny strategie syntézy molekuly baccatinu s následným přidáním ocasu v poslední fázi, což je proces (kromě jednoho) založený na Ojima laktam.

  1. Celková syntéza Holton Taxol - rok: 1994 - předchůdce: Pačuli - strategie: lineární syntéza AB, pak C, pak D - reference: viz související článek [3][4]
  2. Celková syntéza taxolu Nicolaou - rok: 1994 - předchůdce: Kyselina jablečná strategie: konvergentní syntéza Sloučení A a C do ABC a poté D - reference: viz související článek[5]
  3. Celková syntéza Danishefsky Taxol - rok: 1996 - předchůdce: Wieland-Miescher keton strategie: konvergentní syntéza C se spojí s D, potom s A se spojí s ABCD - reference: Viz související článek
  4. Celková syntéza taxolu Wender - rok: 1997 - předchůdce: Pinen strategie: lineární syntéza AB pak C pak D - reference:[6][7]
  5. Celková syntéza taxolu Kuwajima I. Kuwajima, - rok: 1998 - předchůdce: strategie syntetických stavebních bloků: lineární syntéza A pak B pak C pak D [8][9]
  6. Celková syntéza taxolu Mukaiyama - rok: 1998 [10] - Předchůdce: L-serin strategie: lineární syntéza B, poté C, poté A a D. Odkazy: viz související článek.
  7. Celková syntéza takahashi taxolu - rok: 2006 [11] - Předchůdce: geraniol strategie: konvergentní syntéza A a C se spojí s ABC a poté D
  8. Celková syntéza taxolu Sato-Chida - rok: 2015, formální syntéza na takahashiho meziproduktu [12][13][14]
  9. Celková syntéza Nakada Taxol - rok: 2015, formální syntéza na takahashiho meziproduktu [15]
  10. Baran Celková syntéza taxolu - rok: 2020, celková syntéza prostřednictvím dvoufázového divergentního syntetického přístupu.[16]

Probíhající výzkumné úsilí je zaměřeno na syntézu taxadien a taxadienon meziprodukty. Syntéza souvisejících taxanů decinnamoyltaxinin E a taxabaccatin III byl nahlášen [17]

Polosyntéza

Komerční polosyntéza (podle Bristol-Myers Squibb ) paclitaxelu vycházejícího z 10-deacetylbaccatinu III (izolovaného z tisu evropského) je založen na přidání ocasu tzv. Ojima laktam k jeho volné hydroxylové skupině:

Semisyntéza taxolu z 10-deacetylbaccatinu a (3R,4S) -3-triethylsilanyloxy-4-fenyl-N-Boc-2-azetidinon

Další komerční polosyntéza (společností Přírodní léčiva) se opírá o izolaci skupiny derivátů paclitaxelu izolovaných z primárních okrasných taxanů. Tyto deriváty mají stejný skelet jako paclitaxel, s výjimkou organického zbytku R terminální amidové skupiny na konci, který fenyl nebo propyl nebo pentyl (mimo jiné), zatímco v paclitaxelu je to explicitní fenyl skupina. Semisyntéza spočívá v přeměně amidové skupiny na amin s Schwartzovo činidlo přes já těžím následovalo kyselé zpracování a benzoylace.

Taxol polosyntéza taxany

Ve výrobním procesu Michigan pěstované tisy, které dozrávají za 8 let, se pravidelně sypou a suší. Tento materiál je dodáván do Mexika pro první krok extrakce (10% obsah paclitaxelu) a poté do Kanady k dalšímu čištění na 95% čistotu. Semisyntéza konečného produktu probíhá v Číně.[18]

Biosyntéza

Schéma 1. Biosyntéza paclitaxelu. OPP znamená pyrofosfát.

Byla zkoumána biosyntetická cesta k paclitaxelu a skládá se z přibližně 20 enzymatických kroků. Kompletní schéma je stále nedostupné. Segmenty, které jsou známé, se velmi liší od dosud vyzkoušených syntetických drah (Schéma 1). Výchozí sloučeninou je geranylgeranyl difosfát 2 [19] což je dimer geraniol 1. Tato sloučenina již obsahuje všech 20 požadovaných atomů uhlíku pro kostru paclitaxelu. Další zavírání kroužku skrz střední 3 (taxadien ) vede k taxusinu 4. Dva hlavní důvody, proč tento typ syntézy není v laboratoři proveditelný, spočívají v tom, že příroda ovládá mnohem lépe práci stereochemie a mnohem lepší práce při aktivaci uhlovodíkové kostry s kyslíkovými substituenty, pro které cytochrom P450 je zodpovědný za některé okysličování. středně pokročilí 5 se nazývá 10-deacetylbaccatin III.

Biochemická produkce taxadienu v kilogramovém měřítku byla hlášena pomocí genetického inženýrství E-coli v roce 2011.[20]

Odkazy a poznámky

  1. ^ Všimněte si, že původní publikace o celkové syntéze používají název „taxol“, který býval obecným názvem, než byl v roce 1992 přijat jako ochranná známka.
  2. ^ Nina Hall (2003) „Vytváření složitosti - krása a logika syntézy“ Chem. Commun. 2003 (6), 661-664. doi:10.1039 / b212248k
  3. ^ Robert A. Holton; Carmen Somoza; Hyeong Baik Kim; Feng Liang; Ronald J. Biediger; P. Douglas Boatman; Mitsuru Shindo; Chase C. Smith; Soekchan Kim; Hossain Nadizadeh; Yukio Suzuki; Chunlin Tao; Phong Vu; Suhan Tang; Pingsheng Zhang; Krishna K. Murthi; Lisa N. Gentile; Jyanwei H. Liu (1994). "První úplná syntéza taxolu. 1. Funkcionalizace B kruhu". J. Am. Chem. Soc. 116 (4): 1597–1598. doi:10.1021 / ja00083a066.
  4. ^ Robert A. Holton; Hyeong-Baik Kim; Carmen Somoza; Feng Liang; Ronald J. Biediger; P. Douglas Boatman; Mitsuru Shindo; Chase C. Smith; Soekchan Kim; Hossain Nadizadeh; Yukio Suzuki; Chunlin Tao; Phong Vu; Suhan Tang; Pingsheng Zhang; Krishna K. Murthi; Lisa N. Gentile; Jyanwei H. Liu (1994). „První celková syntéza taxolu. 2. Dokončení kruhů C a D“. J. Am. Chem. Soc. 116 (4): 1599–1600. doi:10.1021 / ja00083a067.
  5. ^ Nicolaou, K.C.; Yang, Z .; Liu, J. J .; Ueno, H .; Nantermet, P. G .; Guy, R. K.; Claiborne, C. F .; Renaud, J .; Couladouros, E. A .; Paulvannan, K .; Sorenson, E. J. (1994). "Celková syntéza taxolu". Příroda. 367 (6464): 630–634. Bibcode:1994Natur.367..630N. doi:10.1038 / 367630a0. PMID  7906395.
  6. ^ Paul A. Wender, Neil F. Badham, Simon P. Conway, Paul E. Floreancig, Timothy E. Glass, Christian Gränicher, Jonathan B. Houze, Jan Jänichen, Daesung Lee, Daniel G. Marquess, Paul L. McGrane, Wei Meng, Thomas P Mucciaro, Michel Mühlebach, Michael G. Natchus, Holger Paulsen, David B. Rawlins, Jeffrey Satkofsky, Anthony J. Shuker, James C. Sutton, Richard E. Taylor a Katsuhiko Tomooka (1997) „Pinenská cesta k taxanům. 5. Stereokontrolovaná syntéza univerzálního prekurzoru taxanu " J. Am. Chem. Soc. 119 (11), 2755-2756 (komunikace) doi:10.1021 / ja9635387
  7. ^ Paul A. Wender, Neil F. Badham, Simon P. Conway, Paul E. Floreancig, Timothy E. Glass, Jonathan B. Houze, Nancy E. Krauss, Daesung Lee, Daniel G. Marquess, Paul L. McGrane, Wei Meng, Michael G. Natchus, Anthony J. Shuker, James C. Sutton a Richard E. Taylor (1997) „Pinénová cesta k taxanům. 6. Stručná stereokontrolová syntéza taxolu“ J. Am. Chem. Soc. 119 (11), 2757-2758 (komunikace) doi:10.1021 / ja963539z
  8. ^ Koichiro Morihira, Ryoma Hara, Shigeru Kawahara, Toshiyuki Nishimori, Nobuhito Nakamura, Hiroyuki Kusama a Isao Kuwajima (1998) „Enantioselektivní celková syntéza taxolu“ J. Am. Chem. Soc. 120 (49), 12980-12981 (komunikace) doi:10.1021 / ja9824932
  9. ^ Hiroyuki Kusama, Ryoma Hara, Shigeru Kawahara, Toshiyuki Nishimori, Hajime Kashima, Nobuhito Nakamura, Koichiro Morihira a Isao Kuwajima (2000) „Enantioselektivní celková syntéza (-) - Taxolu“ J. Am. Chem. Soc. 122 (16) 3811-3820. doi:10.1021 / ja9939439
  10. ^ Isamu Shiina, Hayato Iwadare, Hiroki Sakoh, Masatoshi Hasegawa, Yu-ichirou Tani a Teruaki Mukaiyama (1998) „Nová metoda syntézy Baccatinu III“ Chemické dopisy 27 (1), 1-2 doi:10.1246 / cl.1998.1
  11. ^ Takayuki Doi, Shinichiro Fuse, Shigeru Miyamoto, Kazuoki Nakai, Daisuke Sasuga a Takashi Takahashi (2006) „Formální celková syntéza taxolu podporovaná automatizovaným syntetizátorem“ Chemistry: An Asian Journal 1 (3), 370-383. doi:10.1002 / Asie.200600156
  12. ^ Keisuke Fukaya, Yuta Tanaka, Ayako C. Sato, Keisuke Kodama, Hirohisa Yamazaki, Takeru Ishimoto, Yasuyoshi Nozaki, Yuki M. Iwaki, Yohei Yuki, Kentaro Umei, Tomoya Sugai, Yu Yamaguchi, Ami Watanabe, Takeshi Oishi, Takaaki Noritaka Chida (2015) „Syntéza paclitaxelu. 1. Syntéza ABC kruhu paclitaxelu podle Smi2- Zprostředkovaná cyklizace " Organické dopisy 17 (11), 2570-2573 doi:10.1021 / acs.orglett.5b01173
  13. ^ Keisuke Fukaya, Keisuke Kodama, Yuta Tanaka, Hirohisa Yamazaki, Tomoya Sugai, Yu Yamaguchi, Ami Watanabe, Takeshi Oishi, Takaaki Sato a Noritaka Chida (2015) „Syntéza paclitaxelu. 2. Konstrukce prstenu ABCD a formální syntéza“ Organické dopisy 17 (11), 2574-2577 doi:10.1021 / acs.orglett.5b01174
  14. ^ D. F. Taber (5. října 2015) Syntéza sato / chida paklitaxelu Hlavní body organické chemie (www.organic-chemistry.org)
  15. ^ Sho Hirai, Masayuki Utsugi, Mitsuhiro Iwamoto, Masahisa Nakada (2015), „Formální celková syntéza (-) - taxolu prostřednictvím Pd-katalyzované osmičlenné karbocyklické formace kruhu“ Chemistry: A European Journal 21 (1), 355–359. doi:10.1002 / chem.201404295
  16. ^ Yuzuru Kanda, Hugh Nakamura, Shigenobu Umemiya, Ravi Kumar Puthukanoori, Venkata Ramana Murthy Appala, Gopi Krishna Gaddamanugu, Bheema Rao Paraselli a Phil Baran (2020), „Dvoufázová syntéza taxolu“ doi:10.26434 / chemrxiv.12061620.v1
  17. ^ Changxia Yuan, Yehua Jin, Nathan C. Wilde, Phil S. Baran (2016) „Krátká, enantioselektivní celková syntéza vysoce oxidovaných taxanů“ Angew. Chem. Int. Vyd. 55 (29), 8280-8284 doi:10,1002 / anie.201602235
  18. ^ Bruce Ganem a Roland R. Franke (2007) „Paclitaxel z primárních taxanů: perspektiva tvůrčího vynálezu v chemii organozirkonia“ J. Org. Chem. 72 (11), 3981-3987. doi:10.1021 / jo070129s
  19. ^ MyDoanh Chau, Stefan Jennewein, Kevin Walker a Rodney Croteau (2004) Biosyntéza taxolu: Molekulární klonování a charakteristika cytochromu P450 taxoid 7β-hydroxylázy Chemie a biologie, 11 (5), 663-672, doi:10.1016 / j.chembiol.2004.02.025
  20. ^ Ajikumar, Parayil Kumaran; Xiao, Wen-Hai; Tyo, Keith E. J .; Wang, Yong; Simeon, Fritz; Leonard, Effendi; Mucha, Oliver; Phon, příliš Heng; Pfeifer, Blaine; Stephanopoulos, Gregory (2010). "Optimalizace izoprenoidové dráhy pro nadprodukci prekurzorů taxolu v systému Windows" Escherichia coli". Věda. 330 (6000): 70–74. Bibcode:2010Sci ... 330 ... 70A. doi:10.1126 / science.1191652. PMC  3034138. PMID  20929806.

externí odkazy