P4HB - P4HB

P4HB
Protein P4HB PDB 1bjx.png
Dostupné struktury
PDBHledání ortologu: PDBe RCSB
Identifikátory
AliasyP4HB, DSI, ERBA2L, GIT, P4Hbeta, PDI, PDIA1, PHDB, PO4DB, PO4HB, PROHB, CLCRP1, prolyl 4-hydroxyláza podjednotka beta
Externí IDOMIM: 176790 MGI: 97464 HomoloGene: 55495 Genové karty: P4HB
Umístění genu (člověk)
Chromozom 17 (lidský)
Chr.Chromozom 17 (lidský)[1]
Chromozom 17 (lidský)
Genomic location for P4HB
Genomic location for P4HB
Kapela17q25.3Start81,843,161 bp[1]
Konec81,860,624 bp[1]
Exprese RNA vzor
PBB GE P4HB 200656 s at fs.png

PBB GE P4HB 200654 at fs.png
Další údaje o referenčních výrazech
Ortology
DruhČlověkMyš
Entrez

5034

18453

Ensembl

ENSG00000185624

ENSMUSG00000025130

UniProt

P07237

P09103

RefSeq (mRNA)

NM_000918

NM_011032

RefSeq (protein)

NP_000909

NP_035162

Místo (UCSC)Chr 17: 81,84 - 81,86 MbChr 11: 120,56 - 120,57 Mb
PubMed Vyhledávání[3][4]
Wikidata
Zobrazit / upravit člověkaZobrazit / upravit myš

Protein disulfid-izomeráza, také známá jako beta-podjednotka z prolyl 4-hydroxyláza (P4HB), je enzym že u lidí kódovaných P4HB gen. Člověk P4HB Gen je lokalizován v chromozomu 17q25.[5][6][7][8] Na rozdíl od jiných proteinů rodiny prolyl 4-hydroxylázy je tento protein multifunkční a působí jako oxidoreduktáza pro disulfid tvorba, rozbití a izomerizace.[9] Aktivita P4HB je přísně regulována. Jak disociace dimeru, tak vazba substrátu pravděpodobně zvýší jeho enzymatickou aktivitu během procesu katalýzy.[10][11]

Struktura

P4HB má čtyři thioredoxin domény (a, b, b ‘a a’) se dvěma CGHC aktivní stránky v doménách a a a. V redukovaném i oxidovaném stavu jsou tyto domény uspořádány do tvaru podkovy. Ve sníženém P4HB jsou domény a, b a b 've stejné rovině, zatímco doména a' se otáčí pod úhlem ∼45 °. Při oxidaci zůstávají čtyři domény ve stejné rovině a vzdálenost mezi aktivními místy je větší než ve sníženém stavu. Oxidovaná forma také více vystavuje hydrofobní oblasti a má větší rozštěp usnadňující vázání substrátu.[12][13] Ukázalo se, že P4HB dimerizuje in vivo prostřednictvím nekatalytických bb 'domén. Tvorba dimeru blokuje vazebné místo pro substrát a inhibuje aktivitu P4HB.[14]

Funkce

Tento gen kóduje beta podjednotku prolyl 4-hydroxylázy, vysoce hojného multifunkčního enzymu, který patří do rodiny protein disulfid izomerázy. Pokud je tento enzym přítomen jako tetramer skládající se ze dvou alfa a dvou podjednotek beta, podílí se na hydroxylaci prolylových zbytků v preprokolagenu. Tento enzym je také disulfidová izomeráza obsahující dvě domény thioredoxinu, které katalyzují tvorbu, rozbití a přeskupení disulfidových vazeb. Mezi další známé funkce patří jeho schopnost působit jako chaperon, který inhibuje agregace nesprávně složených proteinů způsobem závislým na koncentraci, jeho schopnost vázat se hormon štítné žlázy, jeho role v přílivu i odlivu S-nitrosothiol -vázaný oxid dusnatý a jeho funkce jako podjednotky mikrosomálu triglyceridový přenosový protein komplex.[6]

Klinický význam

P4HB je rizikový faktor z amyotrofická laterální skleróza (ALS). Studie prokázaly významné genotypové asociace pro dva SNP v P4HB s FALS (familiární ALS), rs876016 (P = 0,0198) a rs2070872 (P = 0,0046). Spolu s ostatními ER stres markery, P4HB je značně zvýšený v míše ALS.[15] P4HB může být také nitrosylován a zvýšení nitrosylovaného P4HB bylo ukázáno v Parkinsonova choroba a Alzheimerova choroba onemocnění mozkové tkáně, stejně jako u transgenních mutantů superoxiddismutáza 1 myší a lidské sporadické amyotrofické laterální sklerózy tkáně míchy.[16][17] Navíc neurodegenerativní onemocnění, Úroveň P4HB je zvýšena v glioblastoma multiforme (GBM) (mozkový nádor). Inhibice P4HB zeslabuje odolnost vůči temozolomid, standardní GBM chemoterapeutické agent, prostřednictvím PERK ramene dráhy reakce na stres endoplazmatického retikula.[18] Dále heterozygotní missense může způsobit mutace v P4HB Cole-Carpenterův syndrom, těžký porucha křehkosti kostí.[19]

Interakce

Ukázalo se, že P4HB komunikovat s UBQLN1,[20] ERO1LB[21][22] a ERO1L.[21][22]

Reference

  1. ^ A b C GRCh38: Vydání souboru 89: ENSG00000185624 - Ensembl, Květen 2017
  2. ^ A b C GRCm38: Vydání souboru 89: ENSMUSG00000025130 - Ensembl, Květen 2017
  3. ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  4. ^ „Myš PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  5. ^ Ramena CC, Brett DJ, Bayliss JD, Narcisi TM, Jarmuz A, Grantham TT, Leoni PR, Bhattacharya S, Pease RJ, Cullen PM (prosinec 1993). „Abetalipoproteinemie je způsobena defekty genu kódujícího 97 kDa podjednotku mikrosomálního proteinu pro přenos triglyceridů.“ Lidská molekulární genetika. 2 (12): 2109–16. doi:10,1093 / hmg / 2,12,2109. PMID  8111381.
  6. ^ A b „Entrez Gene: P4HB prokolagen-prolin, 2-oxoglutarát 4-dioxygenáza (prolin 4-hydroxyláza), beta polypeptid“.
  7. ^ Galligan JJ, Petersen DR (červenec 2012). "Rodina genů lidského disulfidového izomerázy". Lidská genomika. 6: 6. doi:10.1186/1479-7364-6-6. PMC  3500226. PMID  23245351.
  8. ^ Pajunen L, Jones TA, Goddard A, Sheer D, Solomon E, Pihlajaniemi T, Kivirikko KI (01.01.1991). „Regionální přiřazení lidského genu kódujícího multifunkční polypeptid (P4HB) působící jako beta-podjednotka prolyl-4-hydroxylázy a enzymového proteinu disulfid izomerázy na 17q25“. Cytogenetika a genetika buněk. 56 (3–4): 165–8. doi:10.1159/000133078. PMID  1647289.
  9. ^ Lumb RA, Bulleid NJ (prosinec 2002). „Je protein disulfid izomeráza redoxně závislým molekulárním chaperonem?“. Časopis EMBO. 21 (24): 6763–70. doi:10.1093 / emboj / cdf685. PMC  139105. PMID  12485997.
  10. ^ Bastos-Aristizabal S, Kozlov G, Gehring K (květen 2014). „Strukturální vhled do dimerizace lidské protein disulfid izomerázy“. Věda o bílkovinách. 23 (5): 618–26. doi:10.1002 / pro.2444. PMC  4005713. PMID  24549644.
  11. ^ Winter J, Klappa P, Freedman RB, Lilie H, Rudolph R (leden 2002). „K účinnému opětovnému složení proinzulinu je zapotřebí katalytická aktivita a chaperonová funkce lidské protein-disulfidové izomerázy.“. The Journal of Biological Chemistry. 277 (1): 310–7. doi:10,1074 / jbc.M107832200. PMID  11694508.
  12. ^ Tian G, Xiang S, Noiva R, Lennarz WJ, Schindelin H (leden 2006). „Krystalová struktura kvasinkové disulfidové isomerázy naznačuje kooperativitu mezi jejími aktivními místy“. Buňka. 124 (1): 61–73. doi:10.1016 / j.cell.2005.10.044. PMID  16413482. S2CID  17684326.
  13. ^ Wang C, Li W, Ren J, Fang J, Ke H, Gong W, Feng W, Wang CC (červenec 2013). "Strukturální pohledy na redoxem regulované dynamické konformace lidské protein disulfidové izomerázy". Antioxidanty a redoxní signalizace. 19 (1): 36–45. doi:10.1089 / ars.2012.4630. PMID  22657537.
  14. ^ Bastos-Aristizabal S, Kozlov G, Gehring K (květen 2014). „Strukturální vhled do dimerizace lidské protein disulfid izomerázy“. Věda o bílkovinách. 23 (5): 618–26. doi:10.1002 / pro.2444. PMC  4005713. PMID  24549644.
  15. ^ Atkin JD, Farg MA, Walker AK, McLean C, Tomáš D, Horne MK (červen 2008). „Endoplazmatický retikulární stres a indukce rozvinuté proteinové odpovědi u lidské sporadické amyotrofické laterální sklerózy“. Neurobiologie nemocí. 30 (3): 400–7. doi:10.1016 / j.nbd.2008.02.009. PMID  18440237. S2CID  44252514.
  16. ^ Walker AK, Farg MA, Bye CR, McLean CA, Horne MK, Atkin JD (leden 2010). „Protein disulfid izomeráza chrání před agregací proteinů a je S-nitrosylován při amyotrofické laterální skleróze“. Mozek. 133 (Pt 1): 105–16. doi:10.1093 / brain / awp267. PMID  19903735.
  17. ^ Uehara T, Nakamura T, Yao D, Shi ZQ, Gu Z, Ma Y, Masliah E, Nomura Y, Lipton SA (květen 2006). „S-nitrosylovaný protein-disulfid izomeráza spojuje nesprávné skládání proteinu s neurodegenerací“. Příroda. 441 (7092): 513–7. Bibcode:2006 Natur.441..513U. doi:10.1038 / nature04782. PMID  16724068. S2CID  4423494.
  18. ^ Sun S, Lee D, Ho AS, Pu JK, Zhang XQ, Lee NP, Day PJ, Lui WM, Fung CF, Leung GK (květen 2013). „Inhibice prolyl-4-hydroxylázy, beta polypeptidu (P4HB) tlumí rezistenci na temozolomid u maligního gliomu prostřednictvím drah endoplazmatického retikula stresové reakce (ERSR)“. Neuro-onkologie. 15 (5): 562–77. doi:10.1093 / neuonc / not005. PMC  3635523. PMID  23444257.
  19. ^ Rauch F, Fahiminiya S, Majewski J, Carrot-Zhang J, Boudko S, Glorieux F, Mort JS, Bächinger HP, Moffatt P (březen 2015). „Cole-Carpenterův syndrom je způsoben heterozygotní mutací missense v P4HB“. American Journal of Human Genetics. 96 (3): 425–31. doi:10.1016 / j.ajhg.2014.12.027. PMC  4375435. PMID  25683117.
  20. ^ Ko HS, Uehara T, Nomura Y (září 2002). „Role ubikilinu spojená s protein-disulfidovou izomerázou v endoplazmatickém retikulu při apoptotické buněčné smrti vyvolané stresem“. The Journal of Biological Chemistry. 277 (38): 35386–92. doi:10,1074 / jbc.M203412200. PMID  12095988.
  21. ^ A b Anelli T, Alessio M, Mezghrani A, Simmen T, Talamo F, Bachi A, Sitia R (únor 2002). „ERp44, nový asistent skládání endoplazmatického retikula rodiny thioredoxinů“. Časopis EMBO. 21 (4): 835–44. doi:10.1093 / emboj / 21.4.835. PMC  125352. PMID  11847130.
  22. ^ A b Mezghrani A, Fassio A, Benham A, Simmen T, Braakman I, Sitia R (listopad 2001). „Manipulace s skládáním oxidačního proteinu a redoxním stavem PDI v buňkách savců“. Časopis EMBO. 20 (22): 6288–96. doi:10.1093 / emboj / 20.22.6288. PMC  125306. PMID  11707400.

Další čtení