Fostriecin - Fostriecin

Fostriecin
Fostriecin Structure.svg
Identifikátory
Číslo CAS
PubChem CID
ChemSpider
UNII
ChEMBL
Řídicí panel CompTox (EPA)
Chemické a fyzikální údaje
VzorecC
19H
27Ó
9P
Molární hmotnost430,39 g / mol
3D model (JSmol )

Fostriecin je typu I. polyketid syntáza (PKS) odvozeno přírodní produkt, původně izolovaný od půdní bakterie Streptomyces pulveraceus.[1] Patří do třídy přírodních produktů, které charakteristicky obsahují fosfátový ester, α, β-nenasycený laktam a konjugovaný lineární dien nebo trien řetěz vyráběný společností Streptomyces. Tato třída zahrnuje strukturně příbuzné sloučeniny cytostatin a foslaktomycin.[2][3][4] Fostriecin je známý silný a selektivní inhibitor z protein serin /threonin fosfatázy, stejně jako DNA topoizomeráza II.[5][2][6][7] Díky své aktivitě proti proteinovým fosfatázám PP2A a PP4 (IC50 1,5 nM, respektive 3,0 nM), které hrají zásadní roli v růst buněk, buněčné dělení, a signální transdukce, fostriecin byl zkoumán pro jeho protinádorový aktivita in vivo a ukázal in vitro aktivita proti leukémie, rakovina plic, rakovina prsu, a rakovina vaječníků.[2][6][8][9] Předpokládá se, že tato aktivita je dána předpokládanou rolí PP2A v regulaci apoptóza buněk aktivací cytotoxické T-lymfocyty a přirozené zabijácké buňky podílí se na sledování nádorů spolu s virus lidské imunodeficience-1 (HIV-1) transkripce a replikace.[10][11][12][13]

Biosyntéza

Navrhovaná biosyntetická cesta polyketid syntázy typu I fostriecinu: KS, ketosyntáza; AT, acyltransferáza; ACP, acylový nosičový protein; DH, dehydratáza; ER, enoylreduktáza; KR ketoreduktáza; TE, thioesteráza.

The genový shluk pro fostriecin se skládá z 21 otevřené čtecí rámce (ORF), které kódují šest modulární typ I. polyketid syntázy a sedm krejčovství enzymy.[1] Tyto enzymy uvnitř fos gen mají nomenklatura FosA-FosM, i když ne všechny jsou použity v biosyntéza cíle molekula. Šest modulárních PKS kódovaných ve FosA-FosF vede k zaváděcímu modulu, osmi elongačním modulům a thioesteráza doména.[1]

Konvenční polyketid syntáza

Zaváděcí modul spouští biosyntetickou dráhu připojením k acylová skupina z acylový protein (ACP). Tato spouštěcí jednotka se poté přenese do modulu 1, kde a malonyl skupina je přidána uživatelem malonyl-CoA následuje redukce β-karbonylu na hydroxylovou skupinu enzymem ketoreduktázy (KR), který poté prochází dehydratace do a trans dvojná vazba a dehydratáza enzym (DH).[1] V tomto prvním modulu je enzym enoylreduktázy (ER), ale je neaktivní.[1] Tento řetězec pak prochází dalšími dvěma prodlouženími v modulu 2 a modulu 3, které jsou podobné modulu 1, pouze jejich výsledkem je cis dvojité vazby β-uhlíky.[1] Nyní 8-uhlíkový řetězec pak prochází dalším rozšířením o malonyl-CoA v modulu 4, po kterém následuje redukce o KR ​​doménu.[1] V modulu 5 je prodloužení provedeno methylmalonyl-CoA ve kterém řetězec podléhá další redukci na hydroxylovou skupinu. Polyketidový meziprodukt se poté předá do modulu 6, kde se vloží další malonyl-CoA, a zde redukce a poté dehydratace p-uhlíku vytvoří finální dvojnou vazbu lineárního řetězce.[1] Rostoucí řetězec je v tomto bodě téměř úplně syntetizován a je veden dvěma prodlouženími 2 atomy uhlíku v modulech 7 a 8, z nichž každý obsahuje KR pro produkci posledních dvou hydroxylových skupin v alkylovém řetězci.[1] Lineární uhlíkový řetězec je nyní plně syntetizován a hydrolyzovaný mimo ACP thioesterázovou doménou (TE), aby podstoupily postsyntetické krejčovské kroky.[1]

Postsyntetické krejčovství

Postsyntetické krejčovské enzymy pro výrobu fostriecinu přidávají na čtyřech funkcích, které původně nebyly zahrnuty v PKS dráze lineární molekuly.[1] Mezi tyto enzymy patří dva cytochrom P450 enzymy (FosJ a FosK), jeden homoserinkináza (FosH) a jeden závislý na NAD epimeráza / protein rodiny dehydratázy (FosM).[1][14] První krok po doméně thioesterázy, která tvoří šestičlennou lakton prsten, je oxidace na C8 FosJ, následovaný a fosforylace na C9 od FosH.[1] Poté následuje oxidace na terminálním uhlíku pomocí FosK a nakonec ztráta kyselina mallonová FosM poskytuje požadovaný přírodní produkt.[14]

Reference

  1. ^ A b C d E F G h i j k l m Kong R, Liu X, Su C, Ma C, Qiu R, Tang L (leden 2013). „Elucidace klastru biosyntetických genů a post-PKS modifikační mechanismus pro fostriecin u Streptomyces pulveraceus“. Chemie a biologie. 20 (1): 45–54. doi:10.1016 / j.chembiol.2012.10.018. PMID  23352138.
  2. ^ A b C Lewy DS, Gauss CM, Soenen DR, Boger DL (listopad 2002). "Fostriecin: chemie a biologie". Současná léčivá chemie. 9 (22): 2005–32. doi:10.2174/0929867023368809. PMID  12369868.
  3. ^ Amemiya M, Ueno M, Osono M, Masuda T, Kinoshita N, Nishida C, Hamada M, Ishizuka M, Takeuchi T (květen 1994). „Cytostatin, nový inhibitor buněčné adheze ke složkám extracelulární matrice produkované Streptomyces sp. MJ654-NF4. I. Taxonomie, fermentace, izolace a biologické aktivity“. The Journal of Antibiotics. 47 (5): 536–40. doi:10,7164 / antibiotika. 47,536. PMID  8040050.
  4. ^ Hokanson GC, francouzský JC (únor 1985). „Nová protinádorová činidla CI-920, PD 113 270 a PD 113 271. 3. Stanovení struktury“. The Journal of Organic Chemistry. 50 (4): 462–466. doi:10.1021 / jo00204a007.
  5. ^ Hotz, M. A .; Del Bino, G .; Lassota, P .; Traganos, F .; Darzynkiewicz, Z. (1992). „Cytostatické a cytotoxické účinky fostriecinu na lidské promyelocytární HL-60 a lymfocytární MOLT-4 leukemické buňky“. Výzkum rakoviny. 52 (6): 1530–5. PMID  1540962.
  6. ^ A b Walsh AH, Cheng A, Honkanen RE (říjen 1997). „Fostriecin, protinádorové antibiotikum s inhibiční aktivitou proti serin / threoninovým proteinovým fosfatázám typu 1 (PP1) a 2A (PP2A), je vysoce selektivní pro PP2A.“ FEBS Dopisy. 416 (3): 230–4. doi:10.1016 / s0014-5793 (97) 01210-6. PMID  9373158. S2CID  1925360.
  7. ^ de Jong RS, Mulder NH, Uges DR, Sleijfer DT, Höppener FJ, Groen HJ, Willemse PH, van der Graaf WT, de Vries EG (únor 1999). „Fáze I a farmakokinetická studie katalytického inhibitoru topoizomerázy II fostriecinu“. British Journal of Cancer. 79 (5–6): 882–7. doi:10.1038 / sj.bjc.6690141. PMC  2362650. PMID  10070885.
  8. ^ Palaniappan N, Kim BS, Sekiyama Y, Osada H, Reynolds KA (září 2003). „Vylepšení a selektivní produkce foslaktomycinu B, inhibitoru proteinové fosfatázy IIa, prostřednictvím identifikace a inženýrství odpovídajícího klastru biosyntetických genů“. The Journal of Biological Chemistry. 278 (37): 35552–7. doi:10,1074 / jbc.M305082200. PMID  12819191.
  9. ^ Boger DL, Ichikawa S, Zhong W (květen 2001). "Total Synthesis of Fostriecin (CI-920)". Journal of the American Chemical Society. 123 (18): 4161–4167. doi:10.1021 / ja010195q. PMID  11457179.
  10. ^ Armstrong SC, Gao W, Lane JR, Ganote CE (leden 1998). „Inhibitory proteinové fosfatázy kaliculin A a fostriecin chrání králičí kardiomyocyty při pozdní ischemii“. Journal of Molecular and Cellular Cardiology. 30 (1): 61–73. doi:10.1006 / jmcc.1997.0572. PMID  9500865.
  11. ^ Weinbrenner C, Baines CP, Liu GS, Armstrong SC, Ganote CE, Walsh AH, Honkanen RE, Cohen MV, Downey JM (září 1998). „Fostriecin, inhibitor proteinové fosfatázy 2A, omezuje velikost infarktu myokardu, i když je podáván po nástupu ischemie“. Oběh. 98 (9): 899–905. doi:10.1161 / 01.CIR.98.9.899. PMID  9738645.
  12. ^ Armstrong SC, Kao R, Gao W, Shivell LC, Downey JM, Honkanen RE, Ganote CE (listopad 1997). „Srovnání in vitro předběžných reakcí izolovaných prasečích a králičích kardiomyocytů: účinky inhibitoru proteinové fosfatázy, fostriecinu“. Journal of Molecular and Cellular Cardiology. 29 (11): 3009–24. doi:10.1006 / jmcc.1997.0507. PMID  9405176.
  13. ^ Faulkner NE, Lane BR, Bock PJ, Markovitz DM (únor 2003). „Proteinová fosfatáza 2A zvyšuje aktivaci viru lidské imunodeficience typu 1 forbolbolistristátem“. Journal of Virology. 77 (3): 2276–81. doi:10.1128 / jvi.77.3.2276-2281.2003. PMC  140936. PMID  12525665.
  14. ^ A b Liu XJ, Kong RX, Niu MS, Qiu RG, Tang L (duben 2013). "Identifikace postpolyketidových syntázových modifikačních enzymů pro biosyntézu fostriecinu u Streptomyces pulveraceus". Journal of Natural Products. 76 (4): 524–9. doi:10.1021 / np300667r. PMID  23586868.