Diablo homolog - Diablo homolog

DIABLO
Protein DIABLO PDB 1few.png
Dostupné struktury
PDBHledání ortologu: PDBe RCSB
Identifikátory
AliasyDIABLO, DFNA64, SMAC, Diablo, Diablo homolog, diablo IAP-vázající mitochondriální protein
Externí IDOMIM: 605219 MGI: 1913843 HomoloGene: 10532 Genové karty: DIABLO
Umístění genu (člověk)
Chromozom 12 (lidský)
Chr.Chromozom 12 (lidský)[1]
Chromozom 12 (lidský)
Genomic location for DIABLO
Genomic location for DIABLO
Kapela12q24.31Start122,207,668 bp[1]
Konec122,227,456 bp[1]
Exprese RNA vzor
PBB GE DIABLO 219350 s at fs.png
Další údaje o referenčních výrazech
Ortology
DruhČlověkMyš
Entrez

56616

66593

Ensembl

ENSG00000184047

ENSMUSG00000029433

UniProt

Q9NR28

Q9JIQ3

RefSeq (mRNA)

NM_023232

RefSeq (protein)

NP_075721

Místo (UCSC)Chr 12: 122,21 - 122,23 Mbn / a
PubMed Vyhledávání[2][3]
Wikidata
Zobrazit / upravit člověkaZobrazit / upravit myš

Diablo homolog (DIABLO) je mitochondriální protein že u lidí je kódován DIABLO (Přímo IAP vazebný protein s nízkým pI) gen na chromozomu 12.[4][5][6] DIABLO se také označuje jako druhý aktivátor kaspáz odvozený od mitochondrií nebo SMAC. Tento protein se váže inhibitor proteinů apoptózy (IAP), čímž se uvolní kaspázy aktivovat apoptóza.[6][7] Díky své proapoptotické funkci je SMAC zapojen do širokého spektra nádorů a malá molekula SMAC mimetika byly vyvinuty ke zlepšení současné léčby rakoviny.[6][8]

Struktura

Protein

Tento gen kóduje oblouk o délce 130 Å homodimer protein. Produkt s plnou délkou zabírá 239 zbytky, Z nichž 55 tvoří mitochondriálnísekvence cílení (MTS) na svém N-terminál. Jakmile je však protein plné délky importován do mitochondrií, je tato sekvence vyříznuta za vzniku zralého proteinu se 184 zbytky.[8][9][10] Tento výstřih také vystavuje čtyři zbytky na N-konci, Ala-Val-Pro-Ile (AVPI), což je jádro vazebné domény IAP a rozhodující pro inhibující XIAP.[8][9][10] Konkrétně se tetrapeptidová sekvence váže na BIR3 doména XIAP k vytvoření stáje komplex mezi SMAC a XIAP.[8][9][10] Homodimerová struktura také usnadňuje vazbu SMAC-XIAP přes doménu BIR2, i když se netvoří, dokud se protein neuvolní do cytoplazma jako výsledek vnější mitochondriální membrána permeabilizace.[10] Tím pádem, monomerní SMAC mutanti může stále vázat doménu BIR3, ale nikoli doménu BIR2, což ohrožuje inhibiční funkci proteinu.[9] Mezitím mutace v AVPI sekvenci vedou ke ztrátě funkce, i když SMAC může být stále schopen provádět funkce nezávislé na vazbě IAP, jako je indukce ubikvitinylace XIAP.[9][11]

Gen

Několik alternativně sestříhané varianty přepisu, které kódují odlišné izoformy byly pro tento gen popsány, ale platnost některých transkriptů a jejich predikce ORF, nebyl přesvědčivě stanoven.[6][9] Dvě známé izoformy postrádají MTS a vazebnou doménu IAP, což naznačuje rozdíl subcelulární lokalizace a funkce.[11]

Funkce

SMAC je mitochondriální protein, který podporuje cytochrom c - a TNF receptor -závislá aktivace apoptózy inhibicí účinku IAP - skupiny proteinů, které negativně regulují apoptóza nebo programovaná buněčná smrt.[7][12] SMAC je obvykle mitochondriální protein lokalizovaný v mitochondriích mezimembránový prostor, ale vstupuje do cytosol když buňky podstoupí apoptózu.[6][9][11][13] Skrz vnitřní cesta apoptózy, BCL-2 bílkoviny jako BAK a BAX tvoří a pór v vnější mitochondriální membrána, což vede k permeabilizaci mitochondriální membrány a uvolnění cytochromu c i SMAC.[8][9] Zatímco cytochrom c se přímo aktivuje APAF1 a kaspáza 9, SMAC váže IAP, jako jsou proteiny XIAP a cIAP, k inhibici jejich vazebné aktivity ke kaspázám a umožňuje kaspáza aktivace apoptózy.[6][8][9][11][13] SMAC je všudypřítomně exprimován v mnoha typech buněk, což jej implikuje do různých biologických procesů zahrnujících apoptózu.[14] V současné době zůstávají neaapoptické funkce pro SMAC nejasné.[10]

Klinický význam

SMAC se podílí na rakovině a jeho nadměrná exprese souvisí se zvýšenou citlivostí nádorových buněk na apoptózu.[6][12] Dosud byla pozorována nadměrná exprese SMAC, která je proti progresi rakoviny spinocelulární karcinom hlavy a krku, hepatocelulární karcinom, Hodgkinův lymfom, rakovina prsu, glioblastom, rakovina štítné žlázy, karcinom ledvin, nádory zárodečných buněk varlat, kolorektální karcinom, rakovina plic, rakovina močového měchýře, endometrioid rakovina endometria, a další sarkomy.[12][14][15] Přesný vztah mezi SMAC a leukémií a hematologickými chorobami však zůstává kontroverzní. Monoterapie mimetiky SMAC vykazuje zlepšené cytotoxické účinky na leukemické buněčné linie ve srovnání s kombinovanou terapií s jinými léky, která je běžně účinnější u jiných typů rakoviny.[16]

Po experimentálním objasnění struktury SMAC byl použit SMAC s malou molekulou mimetika byly vyvinuty tak, aby napodobovaly tetrapeptid AVPI ve vazebné doméně IAP SMAC, která je zodpovědná za vázání domén BIR3 v IAP jako XIAP, cIAP1 a cIAP2 k vyvolání apoptózy a někdy i nekroptóza.[8][15] Několik z mnoha mimetik SMAC navržených během posledního desetiletí nyní prochází klinickými zkouškami, včetně SM-406 od Bai a kolegů a dvou mimetik od Genentech. Tato mimetika jsou také navržena k přímému cílení na nádorové buňky prostřednictvím interakce se zánětlivými proteiny, jako jsou IL-1 p, které běžně vyrábí solidní nádor léze.[8] Předklinické studie zejména ukazují, že použití mimetik SMAC ve spojení s chemoterapie, receptor smrti ligandy a agonisté, stejně jako malá molekula cílené léky zvýšit citlivost nádorových buněk na tyto léčby.[8][12][15] Kromě zlepšení úspěšnosti eliminace nádoru může tato zvýšená citlivost umožnit podávání menších dávek, čímž se minimalizují vedlejší účinky při zachování účinnosti.[15] Přesto stále existuje potenciál pro vedlejší účinky, jako jsou zvýšené hladiny cytokiny a chemokiny v normálních tkáních, v závislosti na buněčném prostředí.[8]

Kromě rakoviny, mutací DIABLO je spojena s nástupem nesyndromické hluchoty-64 u mladých dospělých.[6]

Interakce

Bylo prokázáno, že homolog Diablo komunikovat s:

Reference

  1. ^ A b C GRCh38: Vydání souboru 89: ENSG00000184047 - Ensembl, Květen 2017
  2. ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  3. ^ „Myš PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  4. ^ McNeish IA, Bell S, McKay T, Tenev T, Marani M, Lemoine NR (červen 2003). „Exprese Smac / DIABLO v buňkách ovariálního karcinomu indukuje apoptózu cestou zprostředkovanou kaspázou-9“. Experimentální výzkum buněk. 286 (2): 186–98. doi:10.1016 / S0014-4827 (03) 00073-9. PMID  12749848.
  5. ^ Yu J, Wang P, Ming L, Wood MA, Zhang L (červen 2007). „SMAC / Diablo zprostředkovává proapoptotickou funkci PUMA regulací mitochondriálních událostí vyvolaných PUMA“. Onkogen. 26 (29): 4189–98. doi:10.1038 / sj.onc.1210196. PMID  17237824.
  6. ^ A b C d E F G h „Entrez Gene: DIABLO diablo homolog (Drosophila)“.
  7. ^ A b Vucic D, Deshayes K, Ackerly H, Pisabarro MT, Kadkhodayan S, Fairbrother WJ, Dixit VM (duben 2002). „SMAC negativně reguluje antiapoptotickou aktivitu inhibitoru melanomu apoptózy (ML-IAP)“. The Journal of Biological Chemistry. 277 (14): 12275–9. doi:10,1074 / jbc.M112045200. PMID  11801603.
  8. ^ A b C d E F G h i j k l m Bai L, Smith DC, Wang S (říjen 2014). „Malomolekulární mimetika SMAC jako nová léčiva proti rakovině“. Farmakologie a terapeutika. 144 (1): 82–95. doi:10.1016 / j.pharmthera.2014.05.007. PMC  4247261. PMID  24841289.
  9. ^ A b C d E F G h i j k l m Shi Y (květen 2001). "Strukturální pohled na apoptózu zprostředkovanou mitochondriemi". Přírodní strukturní biologie. 8 (5): 394–401. doi:10.1038/87548. PMID  11323712. S2CID  19501646.
  10. ^ A b C d E Galluzzi L, Joza N, Tasdemir E, Maiuri MC, Hengartner M, Abrams JM, Tavernarakis N, Penninger J, Madeo F, Kroemer G (červenec 2008). „Žádná smrt bez života: životně důležité funkce apoptotických efektorů“. Buněčná smrt a diferenciace. 15 (7): 1113–23. doi:10.1038 / cdd.2008.28. PMC  2917777. PMID  18309324.
  11. ^ A b C d Martinez-Ruiz GU, Victoria-Acosta G, Vazquez-Santillan KI, Jimenez-Hernandez L, Muñoz-Galindo L, Ceballos-Cancino G, Maldonado V, Melendez-Zajgla J (2014). „Ektopická exprese nové alternativní sestřihové varianty Smac / DIABLO zvyšuje tvorbu mammosféry“. International Journal of Clinical and Experimental Pathology. 7 (9): 5515–26. PMC  4203164. PMID  25337193.
  12. ^ A b C d Zeng H, Zhang S, Yang KY, Wang T, Hu JL, Huang LL, Wu G (prosinec 2010). „Vyřazení druhého mitochondrií odvozeného aktivátoru kaspázové exprese pomocí RNAi zvyšuje růst a rezistenci lidských buněk rakoviny plic na cisplatinu“. Rakovinová bioterapie a radiofarmaka. 25 (6): 705–12. doi:10.1089 / cbr.2010.0786. PMID  21204765.
  13. ^ A b Anguiano-Hernandez YM, Chartier A, Huerta S (červenec 2007). "Smac / DIABLO a rakovina tlustého střeva". Protirakovinové látky v léčivé chemii. 7 (4): 467–73. doi:10.2174/187152007781058631. PMID  17630921.
  14. ^ A b Dobrzycka B, Terlikowski SJ, Bernaczyk PS, Garbowicz M, Niklinski J, Chyczewski L, Kulikowski M (prosinec 2010). "Prognostický význam smac / DIABLO u endometrioidního karcinomu endometria". Folia Histochemica et Cytobiologica / Polská akademie věd, Polská histochemická a cytochemická společnost. 48 (4): 678–81. doi:10.2478 / v10042-010-0091-2. PMID  21478115.
  15. ^ A b C d Sun Q, Zheng X, Zhang L, Yu J (duben 2011). „Smac moduluje chemosenzitivitu v rakovinných buňkách hlavy a krku mitochondriální apoptotickou cestou“. Klinický výzkum rakoviny. 17 (8): 2361–72. doi:10.1158 / 1078-0432.CCR-10-2262. PMC  3079009. PMID  21242120.
  16. ^ Scavullo C, Servida F, Lecis D, Onida F, Drago C, Ferrante L, Seneci P, Barcellini W, Lionetti M, Todoerti K, Neri A, Delia D, Deliliers GL (červenec 2013). „Jednočinné látky Smac-mimetické sloučeniny indukují apoptózu u B chronické lymfocytární leukémie (B-CLL)“. Výzkum leukémie. 37 (7): 809–15. doi:10.1016 / j.leukres.2013.03.016. PMID  23618690.
  17. ^ Hegde R, Srinivasula SM, Datta P, Madesh M, Wassell R, Zhang Z, Cheong N, Nejmeh J, Fernandes-Alnemri T, Hoshino S, Alnemri ES (říjen 2003). „Faktor uvolňující polypeptidový řetězec GSPT1 / eRF3 je proteolyticky zpracován na protein vázající IAP“. The Journal of Biological Chemistry. 278 (40): 38699–706. doi:10,1074 / jbc.M303179200. PMID  12865429.
  18. ^ A b Song Z, Yao X, Wu M (červen 2003). „Přímá interakce mezi survivinem a Smac / DIABLO je nezbytná pro antiapoptotickou aktivitu survivinu během taxopem vyvolané apoptózy“. The Journal of Biological Chemistry. 278 (25): 23130–40. doi:10,1074 / jbc.M300957200. PMID  12660240.
  19. ^ Kuai J, Nickbarg E, Wooters J, Qiu Y, Wang J, Lin LL (duben 2003). „Endogenní asociace TRAF2, TRAF3, cIAP1 a Smac s receptorem lymfotoxinu beta odhaluje nový mechanismus apoptózy“. The Journal of Biological Chemistry. 278 (16): 14363–9. doi:10,1074 / jbc.M208672200. PMID  12571250.
  20. ^ Verhagen AM, Ekert PG, Pakusch M, Silke J, Connolly LM, Reid GE, Moritz RL, Simpson RJ, Vaux DL (červenec 2000). „Identifikace DIABLO, savčího proteinu, který podporuje apoptózu vazbou na IAP proteiny a antagonizuje je“. Buňka. 102 (1): 43–53. doi:10.1016 / s0092-8674 (00) 00009-x. PMID  10929712. S2CID  3192775.
  21. ^ Hunter AM, Kottachchi D, Lewis J, Duckett CS, Korneluk RG, Liston P (únor 2003). „Nový systém fúze ubikvitinu obchází mitochondrie a generuje biologicky aktivní Smac / DIABLO“. The Journal of Biological Chemistry. 278 (9): 7494–9. doi:10.1074 / jbc.C200695200. PMID  12511567.
  22. ^ Davoodi J, Lin L, Kelly J, Liston P, MacKenzie AE (září 2004). „Neuronální protein inhibující apoptózu neinteraguje se Smac a vyžaduje ATP k navázání kaspázy-9“. The Journal of Biological Chemistry. 279 (39): 40622–8. doi:10,1074 / jbc.M405963200. PMID  15280366.
  23. ^ Verhagen AM, Silke J, Ekert PG, Pakusch M, Kaufmann H, Connolly LM, Day CL, Tikoo A, Burke R, Wrobel C, Moritz RL, Simpson RJ, Vaux DL (leden 2002). „HtrA2 podporuje buněčnou smrt svou aktivitou serinproteázy a schopností antagonizovat inhibitor proteinů apoptózy“. The Journal of Biological Chemistry. 277 (1): 445–54. doi:10,1074 / jbc.M109891200. PMID  11604410.

Další čtení