Coxsackievirus a adenovirový receptor - Coxsackievirus and adenovirus receptor

CXADR
Protein CXADR PDB 1eaj.png
Dostupné struktury
PDBHledání ortologu: PDBe RCSB
Identifikátory
AliasyCXADR, CAR, CAR4 / 6, HCAR, virus viru coxsackie a receptor adenoviru, molekula buněčné adheze podobná Ig, molekula buněčné adheze podobná Ig CXADR
Externí IDOMIM: 602621 MGI: 1201679 HomoloGene: 1024 Genové karty: CXADR
Umístění genu (člověk)
Chromozom 21 (lidský)
Chr.Chromozom 21 (lidský)[1]
Chromozom 21 (lidský)
Genomic location for CXADR
Genomic location for CXADR
Kapela21q21.1Start17,513,043 bp[1]
Konec17,593,579 bp[1]
Exprese RNA vzor
PBB GE CXADR 203917 at fs.png
Další údaje o referenčních výrazech
Ortology
DruhČlověkMyš
Entrez

1525

13052

Ensembl

ENSG00000154639

ENSMUSG00000022865

UniProt

P78310

P97792

RefSeq (mRNA)

NM_001207063
NM_001207064
NM_001207065
NM_001207066
NM_001338

NM_001025192
NM_001276263
NM_009988

RefSeq (protein)

NP_001193992
NP_001193993
NP_001193994
NP_001193995
NP_001329

NP_001020363
NP_001263192
NP_034118

Místo (UCSC)Chr 21: 17,51 - 17,59 MbChr 16: 78,3 - 78,36 Mb
PubMed Vyhledávání[3][4]
Wikidata
Zobrazit / upravit člověkaZobrazit / upravit myš

Coxsackievirus a adenovirový receptor (CAR) je protein že u lidí je kódován CXADR gen.[5][6][7] Protein kódovaný tímto genem je membrána typu I. receptor pro viry coxsackie skupiny B a podskupina C adenoviry. AUTO protein je exprimován v několika tkáních, včetně srdce, mozek a obecněji epiteliální a endoteliální buňky. v srdeční sval, CAR je lokalizován na vložený disk struktury, které se elektricky a mechanicky spojují sousedící kardiomyocyty. CAR hraje důležitou roli v patogenezi myokarditida, dilatační kardiomyopatie a v arytmie vnímavost následuje infarkt myokardu nebo myokard ischemie. Kromě toho byla nedávno v cytoplazmě beta buněk pankreatu identifikována izoforma CAR (CAR-SIV). Bylo navrženo, že CAR-SIV spočívá v granulích vylučujících inzulín a může se podílet na virové infekci těchto buněk.[8]

Struktura

Lidské auto protein má teoretickou molekulovou hmotnost 40,0 kDa a skládá se z 365 aminokyseliny.[9] Lidský gen CAR (CXADR) se nachází na chromozomu 21. Je známo, že alternativní sestřih produkuje alespoň 2 varianty sestřihu známé jako hCAR1 a hCAR2 a každý z nich sestává z alespoň 7 exonů. Pseudogeny tohoto genu se nacházejí na chromozomech 15, 18 a 21.[7]

CAR je a transmembránově vázaný protein se dvěma Ig - jako extracelulární domény, a transmembránová doména, a cytoplazmatický doména a dva N-propojené glykosylace stránky. CAR obsahuje dva disulfidově vázaný smyčky (zbytky 35-130 a 155-220).[10] The N-terminál Segment zahrnuje dvě extracelulární domény (D1 a D2). D1 je nejvzdálenější od membrány a obsahuje V /Ig - záhyb, zatímco D2 je proximálnější. The cytoplazmatický ocas CAR obsahuje aminokyseliny GSJáPROTI, který je charakterizován jako vazebný motiv PDZ třídy 1 pro interakci s proteiny obsahujícími Domény PDZ.[11]

Bylo zjištěno, že protein je exprimován v různých oblastech těla, včetně srdce, mozek a obecněji epiteliální a endoteliální buňky. Navíc exprese CAR nebyla nalezena v normálních nebo nádorových buněčných liniích. Vyjádření CAR v endoteliální buňky lze regulovat léčbou léky.[12][13]

Funkce

Funguje jako homofilní a heterofilní buněčná adheze molekula prostřednictvím svých interakcí s extracelulární matrix glykoproteiny, jako jsou: fibronektin, úšklebek, laminin-1 a tenascin-R.[14] Kromě toho se předpokládá, že reguluje cytoskelet prostřednictvím interakcí s aktin a mikrotubuly. Navíc, jeho cytoplazmatický doména obsahuje domnělý fosforylace weby a Motiv interakce PDZ což naznačuje roli lešení.

Srdeční

CAR je nezbytný pro normální vývoj kardiomyocyty. Exprese CAR je vysoká ve vyvíjejících se tkáních, včetně srdce a mozku; postnatálně je vyjádřen v epitelové buňky a u dospělých srdeční sval, je lokalizován na vložené disky.[15] Vyřazení CAR je embryonální smrtící do dne 11.5, koordinováno s těžkou srdeční sval abnormality včetně levé komorové hyperplazie, sinuatriální chlopně abnormality, perikardiální otok, hrudní krvácení, myokard degenerace stěn, regionální apoptóza, snížená hustota a dezorganizace myofibrily a zvětšeno mitochondrie.[16][17][18] Kardiomyocyt - specifická delece CAR po embryonálním dni 11 neměla znatelný účinek na vývoj a postnatální život, což naznačuje, že CAR je kritická během časového okna srdečního vývoje.[18]

Ze studií využívajících transgenezu je zřejmé, že CAR funguje na vložené disky v srdeční sval je rozhodující pro normální funkci srdce. Srdečně specifické vyřazení CAR způsobuje blok prvního stupně nebo úplný blok v šíření elektrického vedení v AV uzel. To bylo v souladu se ztrátou konexin-45 na spojích buňka-buňka na sarcolemmal membrány z AV uzel buňky. Myši se nakonec vyvinuly kardiomyopatie spojený s vložený disk dezorganizace a ztráta kardiomyocyt beta-katenin a ZO-1 výraz; studie rovněž ukázaly, že CAR a konexin-45 tvoří proteinový komplex, který pro správnou tvorbu vyžaduje motiv vázající PDZ na CAR. Kromě toho je CAR vyžadován pro normální lokalizaci konexin-45, beta-katenin a ZO-1 na vložené disky.[19]

Studie z lidských srdcí ukázaly, že nižší exprese CXADR mRNA je spojena s rizikovou alelou na chromozomu 21q21, což může ve skutečnosti predisponovat srdce arytmie. Aby bylo možné rozeznat mechanické základy, byla srdce z heterozygotních myší s knockout CAR podrobena akutnímu myokard ischemie byly hodnoceny a vykazovaly zpomalené ventrikulární vedení, dřívější nástup komorové arytmie a zvýšenou náchylnost k arytmie. Tato zjištění byla koordinována se snížením velikosti sodíkového proudu při vložené disky; CAR se srážel s NaV1.5, což může poskytnout mechanický odkaz na toto zjištění.[20]

Neurální a lymfatické

CAR je silně exprimován ve vyvíjejícím se centrálním nervovém systému, kde se předpokládá, že zprostředkovává neurit růst. Exprese CAR je navíc snadno zjistitelná v nervovém systému dospělého.[14]

Rovněž bylo prokázáno, že CAR je rozhodující pro rozvoj lymfatické vaskulatury a pro tvorbu lymfatického systému endoteliální spojení buňka-buňka.[21]

Klinický význam

CAR je receptorem pro oba Virus Coxsackie B. a adenovirus 2 a 5, které jsou strukturně odlišné.[22]

U pacientů s myokarditida nebo dilatační kardiomyopatie, zvýšené Coxsackie B2 virový nukleové kyseliny byly zjištěny v myokard biopsie Vzorky.[23] Adenovir genomický DNA byl také zjištěn v myokard biopsie pacientů s idiopatickou kardiomyopatie, nebo postižený vlevo komorové funkce neznámého původu.[24] Pacienti vykazující náhlou smrt na akutní infarkt myokardu měl vyšší podíl aktivních virus coxsackie B. infekce ve srovnání s odpovídajícími kontrolami, která byla koordinována s narušenou sarcolemmal lokalizace dystrofin, což tomu nasvědčuje enterovir infekce může zhoršit výsledek u pacientů s akutní infarkt myokardu.[25]

Role pro CAR v arytmie náchylnost a ventrikulární fibrilace po infarkt myokardu v tom se ukázalo CXADR leží poblíž lokusu 21q21, který je silně spojen s těmito urážkami.[20][26][27][28]

Interakce

CAR bylo prokázáno komunikovat s:MAGI-1b,[11] PICK1,[11]PSD-95,[11]ZO-1,[29] NaV1,5[20]

Reference

  1. ^ A b C GRCh38: Vydání souboru 89: ENSG00000154639 - Ensembl, Květen 2017
  2. ^ A b C GRCm38: Vydání souboru 89: ENSMUSG00000022865 - Ensembl, Květen 2017
  3. ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  4. ^ „Myš PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  5. ^ Bergelson JM, Cunningham JA, Droguett G, Kurt-Jones EA, Krithivas A, Hong JS, Horwitz MS, Crowell RL, Finberg RW (únor 1997). „Izolace společného receptoru pro viry Coxsackie B a adenoviry 2 a 5“. Věda. 275 (5304): 1320–3. doi:10.1126 / science.275.5304.1320. PMID  9036860. S2CID  33824689.
  6. ^ Tomko RP, Xu R, Philipson L (duben 1997). „HCAR a MCAR: lidské a myší buněčné receptory pro adenoviry podskupiny C a koxsackieviry skupiny B“. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 94 (7): 3352–6. Bibcode:1997PNAS ... 94.3352T. doi:10.1073 / pnas.94.7.3352. PMC  20373. PMID  9096397.
  7. ^ A b „Entrez Gene: CXADR coxsackie virus a adenovirový receptor“.
  8. ^ Ifie, Eseoghene; Russell, Mark A .; Dhayal, Shalinee; Leete, Pia; Sebastiani, Guido; Nigi, Laura; Dotta, Francesco; Marjomäki, Varpu; Eizirik, Decio L .; Morgan, Noel G .; Richardson, Sarah J. (listopad 2018). „Neočekávaná subcelulární distribuce specifické izoformy receptoru Coxsackie a adenoviru, CAR-SIV, v lidských pankreatických beta buňkách“. Diabetologie. 61 (11): 2344–2355. doi:10.1007 / s00125-018-4704-1. ISSN  1432-0428. PMC  6182664. PMID  30074059.
  9. ^ "Proteinová sekvence lidského CXADR (Uniprot ID: P78310)". Srdeční organelární proteinová atlasová znalostní databáze (COPaKB). Archivovány od originál dne 15. července 2015. Citováno 14. července 2015.
  10. ^ Tomko RP, Xu R, Philipson L (duben 1997). „HCAR a MCAR: lidské a myší buněčné receptory pro adenoviry podskupiny C a koxsackieviry skupiny B“. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 94 (7): 3352–6. Bibcode:1997PNAS ... 94.3352T. doi:10.1073 / pnas.94.7.3352. PMC  20373. PMID  9096397.
  11. ^ A b C d Excoffon KJ, Hruska-Hageman A, Klotz M, Traver GL, Zabner J (září 2004). „Role pro PDZ-vazebnou doménu viru coxsackie B a receptoru adenoviru (CAR) v buněčné adhezi a růstu“. Journal of Cell Science. 117 (Pt 19): 4401–9. doi:10,1242 / jcs.01300. PMID  15304526.
  12. ^ Funke C, Farr M, Werner B, Dittmann S, Uberla K, Piper C, Niehaus K, Horstkotte D (srpen 2010). "Antivirový účinek Bosentanu a Valsartanu během infekce coxsackievirem B3 lidských endoteliálních buněk". The Journal of General Virology. 91 (Pt 8): 1959–70. doi:10.1099 / vir.0.020065-0. PMID  20392896.
  13. ^ Werner B, Dittmann S, Funke C, Überla K, Piper C, Niehaus K, Horstkotte D, Farr M (duben 2014). "Účinek lovastatinu na infekci coxsackievirem B3 v lidských endoteliálních buňkách". Výzkum zánětu. 63 (4): 267–76. doi:10.1007 / s00011-013-0695-z. PMID  24316867. S2CID  18722233.
  14. ^ A b Patzke C, Max KE, Behlke J, Schreiber J, Schmidt H, Dorner AA, Kröger S, Henning M, Otto A, Heinemann U, Rathjen FG (únor 2010). „Receptor coxsackievirus-adenovirus odhaluje komplexní homofilní a heterofilní interakce na nervových buňkách“. The Journal of Neuroscience. 30 (8): 2897–910. doi:10.1523 / JNEUROSCI.5725-09.2010. PMC  6633923. PMID  20181587.
  15. ^ Kashimura T, Kodama M, Hotta Y, Hosoya J, Yoshida K, Ozawa T, Watanabe R, Okura Y, Kato K, Hanawa H, Kuwano R, Aizawa Y (březen 2004). "Spatiotemporální změny coxsackievirového a adenovirového receptoru v srdci potkana během postnatálního vývoje a v kultivovaných kardiomyocytech novorozenecké krysy". Virchows Archiv. 444 (3): 283–92. doi:10.1007 / s00428-003-0925-9. PMID  14624362. S2CID  768724.
  16. ^ Asher DR, Černý AM, Weiler SR, Horner JW, Keeler ML, Neptune MA, Jones SN, Bronson RT, Depinho RA, Finberg RW (červen 2005). „Coxsackievirus a adenovirusový receptor je nezbytný pro vývoj kardiomyocytů“. Genesis. 42 (2): 77–85. doi:10. 1002 / gen. 2012. PMID  15864812. S2CID  30511891.
  17. ^ Dorner AA, Wegmann F, Butz S, Wolburg-Buchholz K, Wolburg H, Mack A, Nasdala I, August B, Westermann J, Rathjen FG, Vestweber D (srpen 2005). „Coxsackievirus-adenovirový receptor (CAR) je nezbytný pro časný embryonální vývoj srdce“. Journal of Cell Science. 118 (Pt 15): 3509–21. doi:10.1242 / jcs.02476. PMID  16079292.
  18. ^ A b Chen JW, Zhou B, Yu QC, Shin SJ, Jiao K, Schneider MD, Baldwin HS, Bergelson JM (duben 2006). „Kardiomyocytová delece receptoru coxsackieviru a adenoviru má za následek hyperplazii levé embryonální komory a abnormality sinuatriálních chlopní“. Výzkum oběhu. 98 (7): 923–30. doi:10.1161 / 01.RES.0000218041.41932.e3. PMID  16543498.
  19. ^ Lim BK, Xiong D, Dorner A, Youn TJ, Yung A, Liu TI, Gu Y, Dalton ND, Wright AT, Evans SM, Chen J, Peterson KL, McCulloch AD, Yajima T, Knowlton KU (srpen 2008). „Coxsackievirus a adenovirový receptor (CAR) zprostředkovávají funkci atrioventrikulárního uzlu a lokalizaci konexinu 45 v myším srdci“. The Journal of Clinical Investigation. 118 (8): 2758–70. doi:10,1172 / JCI34777. PMC  2467382. PMID  18636119.
  20. ^ A b C Marsman RF, Bezzina CR, Freiberg F, Verkerk AO, Adriaens ME, Podliesna S, Chen C, Purfürst B, Spallek B, Koopmann TT, Baczko I, Dos Remedios CG, George AL, Bishopric NH, Lodder EM, de Bakker JM, Fischer R, Coronel R, Wilde AA, Gotthardt M, Remme CA (únor 2014). „Receptor Coxsackie a adenovirus je modifikátorem srdečního vedení a zranitelnosti arytmie v prostředí ischemie myokardu“. Journal of the American College of Cardiology. 63 (6): 549–59. doi:10.1016 / j.jacc.2013.10.062. PMC  3926969. PMID  24291282.
  21. ^ Mirza M, Pang MF, Zaini MA, Haiko P, Tammela T, Alitalo K, Philipson L, Fuxe J, Sollerbrant K (2012). „Zásadní úloha receptoru coxsackie- a adenoviru (CAR) při vývoji lymfatického systému u myší“. PLOS ONE. 7 (5): e37523. Bibcode:2012PLoSO ... 737523M. doi:10.1371 / journal.pone.0037523. PMC  3356332. PMID  22624044.
  22. ^ Bergelson JM, Cunningham JA, Droguett G, Kurt-Jones EA, Krithivas A, Hong JS, Horwitz MS, Crowell RL, Finberg RW (únor 1997). „Izolace společného receptoru pro viry Coxsackie B a adenoviry 2 a 5“. Věda. 275 (5304): 1320–3. doi:10.1126 / science.275.5304.1320. PMID  9036860. S2CID  33824689.
  23. ^ Bowles NE, Richardson PJ, Olsen EG, Archard LC (květen 1986). „Detekce sekvencí RNA specifických pro Coxsackie-B ve vzorcích biopsie myokardu od pacientů s myokarditidou a dilatovanou kardiomyopatií“. Lanceta. 1 (8490): 1120–3. doi:10.1016 / s0140-6736 (86) 91837-4. PMID  2871380. S2CID  27035726.
  24. ^ Pauschinger M, Bowles NE, Fuentes-Garcia FJ, Pham V, Kühl U, Schwimmbeck PL, Schultheiss HP, Towbin JA (březen 1999). „Detekce adenovirového genomu v myokardu dospělých pacientů s idiopatickou dysfunkcí levé komory“. Oběh. 99 (10): 1348–54. doi:10.1161 / 01.cir.99.10.1348. PMID  10077520.
  25. ^ Andréoletti L, Ventéo L, Douche-Aourik F, Canas F, Lorin de la Grandmaison G, Jacques J, Moret H, Jovenin N, Mosnier JF, Matta M, Duband S, Pluot M, Pozzetto B, Bourlet T (prosinec 2007) . „Aktivní infekce Coxsackievirem B je spojena s narušením dystrofinu v endomyokardiální tkáni pacientů, kteří náhle zemřeli na akutní infarkt myokardu“. Journal of the American College of Cardiology. 50 (23): 2207–14. doi:10.1016 / j.jacc.2007.07.080. PMID  18061067.
  26. ^ Marsman RF, Wilde AA, Bezzina CR (únor 2011). „Genetická predispozice k náhlé srdeční smrti při ischemii myokardu: Genetika arytmie ve studii NEtherlandS“. Nizozemsko Heart Journal. 19 (2): 96–100. doi:10.1007 / s12471-010-0070-4. PMC  3040308. PMID  21461030.
  27. ^ Bezzina CR, Pazoki R, Bardai A, Marsman RF, de Jong JS, Blom MT, Scicluna BP, Jukema JW, Bindraban NR, Lichtner P, Pfeufer A, Bishopric NH, Roden DM, Meitinger T, Chugh SS, Myerburg RJ, Jouven X, Kääb S, Dekker LR, Tan HL, Tanck MW, Wilde AA (srpen 2010). „Celomanomová asociační studie identifikuje lokus citlivosti na 21q21 pro ventrikulární fibrilaci při akutním infarktu myokardu“. Genetika přírody. 42 (8): 688–91. doi:10,1038 / ng.623. PMC  3966292. PMID  20622880.
  28. ^ Chopra N, Knollmann BC (květen 2011). "Genetika syndromů náhlé srdeční smrti". Aktuální názor na kardiologii. 26 (3): 196–203. doi:10.1097 / HCO.0b013e3283459893. PMC  3145336. PMID  21430528.
  29. ^ Cohen CJ, Shieh JT, Pickles RJ, Okegawa T, Hsieh JT, Bergelson JM (prosinec 2001). „Receptor coxsackievirus a adenovirus je transmembránovou součástí těsného spojení“. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 98 (26): 15191–6. Bibcode:2001PNAS ... 9815191C. doi:10.1073 / pnas.261452898. PMC  65005. PMID  11734628.

Další čtení

externí odkazy

  • Přehled všech strukturálních informací dostupných v PDB pro UniProt: P78310 (Lidský receptor Coxsackievirus a adenovirus) na PDBe-KB.
  • Přehled všech strukturálních informací dostupných v PDB pro UniProt: P97792 (Myší Coxsackievirus a adenovirový receptor) na PDBe-KB.