Alfa list - Alpha sheet

Schéma vodíkové vazby vzory ve struktuře alfa listu. Kyslík atomy jsou zobrazeny červeně a dusík v modré; tečkované čáry představují vodíkové vazby. R skupiny představují aminokyselina boční řetězy.
Tyčová reprezentace peptidového řetězce v konfiguraci alfa listu.

Alfa list (také známý jako skládaný list alfa nebo polární skládaný list) je atypický sekundární struktura v bílkoviny, nejprve navrhl Linus Pauling a Robert Corey v roce 1951.[1][2][3] The vodíkové vazby vzor v alfa listu je podobný jako u a beta list, ale orientace karbonyl a amino skupiny v peptidová vazba jednotky je výrazný; v jednom řetězci jsou všechny karbonylové skupiny orientovány stejným směrem na jedné straně záhybu a všechny aminoskupiny jsou orientovány stejným směrem na opačné straně listu. Alfa list tedy akumuluje inherentní oddělení elektrostatický náboj, přičemž jeden okraj listu vystavuje záporně nabité karbonylové skupiny a protilehlý okraj vystavuje kladně nabité aminoskupiny. Na rozdíl od alfa šroubovice a beta list, konfigurace alfa listu nevyžaduje všechny komponenty aminokyselina zbytky ležet v jedné oblasti vzepětí; místo toho alfa list obsahuje zbytky střídajících se katedrál v tradiční pravici (αR) a levák (αL) spirálovité oblasti Ramachandranský prostor. Ačkoli alfa list je v přírodních podmínkách pozorován jen zřídka proteinové struktury spekulovalo se, že hraje roli při amyloidním onemocnění[4] a bylo zjištěno, že je to stabilní forma pro amyloidogenní bílkoviny v molekulární dynamika simulace.[5][6] Alfa listy byly také pozorovány v Rentgenová krystalografie struktury navržených peptidů.[4]

Experimentální důkazy

Když Pauling a Corey poprvé navrhli alfa list, navrhli, aby s ním dobře souhlasil difrakce vláken výsledky z beta-keratin vlákna.[2] Jelikož se však alfa list nezdá být energeticky příznivý, argumentovali tím beta listy by se vyskytovaly častěji u normálních proteinů,[3] a následná demonstrace, že beta-keratin je vyroben z beta listů, poslala návrh alfa listu do neznáma. Konformace řetězce alfa je však v ojedinělých případech pozorována v rodný stát proteiny, jak je vyřešeno Rentgenová krystalografie nebo proteinová NMR, ačkoli rozšířený alfa list není identifikován v žádném známém přírodním proteinu. Mezi nativní proteiny obsahující oblasti alfa řetězce nebo vodíkové vazby se vzorem alfa listu patří synaptotagmin, lysozym, a draslíkové kanály, kde alfa-prameny lemují iontově vodivé póry.[4]

Byly předloženy důkazy o existenci alfa listu v mutantní formě transthyretinu.[7] Konformace alfa-listu byly pozorovány v krystalových strukturách krátkých nepřirozených peptidů, zejména těch, které obsahují směs L a D aminokyseliny. V kryptovaném tripeptidu byla pozorována první krystalová struktura obsahující alfa list Boc –AlaL–A -IleD–IleL–ÓMě.[8] Jiné peptidy, které předpokládají alfa-listové struktury, zahrnují capped difenyl -glycin dipeptidy na bázi[9] a tripeptidy.[10]

Role v amyloidogenezi

Alfa list byl navržen jako možný přechodný stav v konformační změna při formování amyloid fibrily peptidy a proteiny jako např amyloid beta, polyglutaminové opakování, lysozym, prion bílkoviny a transthyretin opakování, z nichž všechny jsou spojeny s nesprávné skládání bílkovin choroba. Například amyloid beta je hlavní složkou amyloidové plaky v mozku Alzheimerova choroba pacienti,[6] a polyglutamin se opakuje v huntingtin bílkoviny jsou spojeny s Huntingtonova choroba.[11] Tyto proteiny procházejí a konformační změna z velké části náhodná cívka nebo alfa šroubovice struktury k vysoce uspořádaným beta list struktury nalezené v amyloidních fibrilech. Většina beta listů ve známých proteinech je "zkroucená" o 15 ° pro optimální vodíkovou vazbu a sterický balení; nicméně, některé důkazy z elektronová krystalografie naznačuje, že alespoň některá amyloidní vlákna obsahují „ploché“ listy, které mají pouze 1–2,5 ° zkroucení.[12] Pro objasnění některých anomálních rysů procesu amyloidové fibrilace, jako je zřejmý, se navrhuje amyloidový meziprodukt na alfa listu aminokyselinová sekvence závislost amyloidogeneze navzdory přesvědčení, že amyloidní řasa je stabilizována hlavně páteř bílkovin.[13][14]

Xu,[15] pomocí mikroskopie atomové síly ukázalo, že tvorba amyloidních vláken je dvoustupňový proces, při kterém se proteiny nejprve agregují do koloidních kuliček o průměru ≈20 nm. Koule se pak spontánně spojí a vytvoří lineární řetězce, které se vyvinou do zralých amyloidních vláken. Zdá se, že vznik těchto lineárních řetězců je poháněn vývojem elektrostatického dipólu v každé z koloidních sfér dostatečně silných, aby překonal coulombův odpor. To naznačuje možný mechanismus, kterým alfa list může podporovat agregaci amyloidů; peptidová vazba má relativně velký vnitřní elektrostatický dipól, ale normálně se dipóly blízkých vazeb navzájem ruší. V alfa listu, na rozdíl od jiných konformací, jsou peptidové vazby orientovány paralelně, takže dipóly jednotlivých vazeb se mohou sčítat a vytvořit silný celkový elektrostatický dipól.

Zejména protein lysozym je jedním z mála proteinů v nativním stavu, u nichž je prokázáno, že obsahují oblast alfa řetězce; lysozym z obou kuřata a lidé obsahuje řetězec alfa umístěný blízko místa a mutace je známo, že způsobuje dědičná amyloidóza u lidí, obvykle autosomálně dominantní genetické onemocnění.[4] Simulace molekulární dynamiky mutantního proteinu ukazují, že oblast kolem mutace předpokládá konformaci alfa řetězce.[6] Lysozym patří mezi přirozeně se vyskytující proteiny, o nichž je známo, že za experimentálních podmínek tvoří amyloidní vlákna, a to jak nativně oblast alfa-řetězce, tak místo mutace spadají do větší oblasti identifikované jako jádro lysozymové amyloidové fibrillogeneze.[16][17]

Byl také navržen mechanismus pro přímou vzájemnou přeměnu alfa listu a beta listu na základě převrácení peptidové roviny ve kterém αRαL dipeptid invertuje za vzniku konformace ββ dihedrálního úhlu. Tento proces byl také pozorován v simulacích transthyretinu[18] a implikováno jako přirozeně se vyskytující v jistém proteinové rodiny zkoumáním jejich vzepětí konformací úhlu v krystalických strukturách.[19][20] Navrhuje se, aby se alfa-fólie skládala do víceřetězcových solenoidů.[21]

Důkazy využívající retro-enantio N-methylované peptidy nebo peptidy se střídajícími se L a D aminokyselinami jako inhibitory agregace beta-amyloidu jsou konzistentní s alfa-fólií, která je hlavním materiálem prekurzoru amyloidu.[22][23][24][25][26]

Reference

  1. ^ Pauling, L. & Corey, R. B. (1951). Skládaný list, nová konfigurace vrstev polypeptidových řetězců. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 37, 251–6. PMID  14834147
  2. ^ A b Pauling, L. & Corey, R. B. (1951). Struktura peří rachis keratin. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 37, 256–261. doi:10.1073 / pnas.37.5.256 PMID  14834148
  3. ^ A b Pauling, L. & Corey, R. B. (1951). Konfigurace polypeptidových řetězců se zvýhodněnou orientací kolem jednoduchých vazeb: dva nové skládané listy. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 37, 729–740. PMID  16578412
  4. ^ A b C d Daggett V. (2006). Alfa fólie: Toxický konformér při amyloidních onemocněních? Acc Chem Res 39(9):594-602. doi:10.1021 / ar0500719 PMID  16981675
  5. ^ Babin V, Roland C, Sagui C. (2011). Alfa list: Chybí sekundární struktura akce. Proteiny 79:937-946. doi:10,1002 / prot. 22935
  6. ^ A b C Armen RS, DeMarco ML, Alonso DO, Daggett V. (2011). Paulingova a Coreyho skládaná listová struktura může definovat prefibrilární amyloidogenní meziprodukt u amyloidního onemocnění. Proc Natl Acad Sci USA 101(32):11622-7. doi:10.1073 / pnas.0401781101 PMID  15280548
  7. ^ Hilaire MR, Ding B, Mukherjee D, Chen J, Gai F. (2018). Možná existence alfa fólií v amyloidních fibrilech tvořených mutantní formou peptidu z transthyretinu. Journal of the American Chemical Society 140:629-635. doi:10.1021 / jacs.7b09262
  8. ^ Di Blasio B, Saviano M, Fattorusso R, Lombardi A, Pedone C, Valle V, Lorenzi GP. (1994). Krystalová struktura s vlastnostmi antiparalelního alfa skládaného listu. Biopolymery 34(11):1463-8. PMID  7827259
  9. ^ De Simone G, Lombardi A, Galdiero S, Nastri F, Di Costanzo L, Gohda S, Sano A, Yamada T, Pavone V. (2000). Krystalová struktura peptidu obsahujícího Dcp. Biopolymery 53(2):182-8. PMID  10679622
  10. ^ Pavone V, Lombardi A, Saviano M, Nastri F, Zaccaro L, Maglio O, Pedone C, Omote Y, Yamanaka Y, Yamada T. (1998). Konformační chování C (alfa, alfa) -difenylglycinu: skládané vs. rozšířené struktury v tripeptidech obsahujících DphiG. 4 (1): 21-32. PMID  9523753
  11. ^ Armen RS, Bernard BM, den R, Alonso DO, Daggett V. (2005). Charakterizace možného amyloidogenního prekurzoru u neurodegenerativních onemocnění s glutaminovým opakováním. Proc Natl Acad Sci USA 102(38):13433-8. PMID  16157882
  12. ^ Jimenez, J. L., Nettleton, E. J., Bouchard, M., Robinson, C. V., Dobson, C. M. & Saibil, H. R. (2002). Protofilamentová struktura inzulínových amyloidových fibril. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 99, 9196–9201. PMID  12093917
  13. ^ Fraser, P. E., Duffy, L. K., O'Mally, M. B., Nguyen, J., Inouye, H. & Kirschner, D. A. (1991). Morfologie a rozpoznávání protilátek syntetických beta-amyloidních peptidů. J. Neurosci. Res. 28, 474–485. PMID  1908024.
  14. ^ Malinchik, S. B., Inouye, H., Szumowski, K. E. & Kirschner, D. A. (1998). Strukturní analýza Alzheimerova beta (1-40) amyloidu: sestava protofilamentů tubulárních fibril. Biophys. J. 74, 537–545. PMID  9449354
  15. ^ Agregace Xu S. pohání „nesprávné skládání“ při tvorbě proteinových amyloidních vláken. Amyloid Červen 2007; 14 (2): 119-31. PMID  17577685
  16. ^ Frare, D .; Polverino de Laureto, P .; Zurdo, J .; Dobson, C. M., Fontana, A. (2004). Vysoce amyloidogenní oblast lysozymu slepic. J Mol Biol 340: 1153-1165. PMID  15236974
  17. ^ Frare E, Mossuto MF, Polverino de Laureto P, Dumoulin M, Dobson CM, Fontana A. (2006). Identifikace základní struktury lysozymových amyloidních fibril proteolýzou. J Mol Biol 361(3):551-61. PMID  16859705
  18. ^ Yang MF, Lei M, Yordanov B, Huo SH. (2006). Peptidová rovina se může převrátit ve dvou opačných směrech: implikace v tvorbě amyloidu transthyretinu. J Phys Chem B 110(12):5829-33. PMID  16553385
  19. ^ Milner-White EJ, Watson JD, Qi G, Hayward S. (2006). Tvorba amyloidů může zahrnovat vzájemnou přeměnu alfa-na-beta na list pomocí převrácení roviny peptidu. Struktura 14(9):1369-76. PMID  16962968
  20. ^ Hayward S, Milner-White EJ. (2008). Geometrie alfa listu: Důsledky jeho možné funkce jako prekurzoru amyloidu v proteinech Proteiny 71:425-431. PMID  17957773
  21. ^ Hayward S, Milner-White EJ. (2011). Simulace přechodu z β- na α-list vede ke zkroucenému listu pro antiparalelní a α-nanotrubici pro paralelní řetězce: důsledky pro amyloidový formát. Proteiny 79(11) 3193-3207. PMID  21989939
  22. ^ Grillo-Bosch D, Carulla N, Cruz M, Pujol-Pina R, Madurga S, Rabanal F, Giralt E. (2009). Retroenantio-N-methylované peptidy jako inhibitory agregace beta-amyloidu. ChemMedChem 4, 1488-1494. PMID  19591190
  23. ^ Kellock J, Hopping G, Cauchey B, Daggett V. (2016). Peptidy složené ze střídajících se L- a D-aminokyselin inhibují amyloidogenezi ve třech odlišných amyloidních systémech nezávisle na sekvenci. Journal of Molecular Biology 428, 2317-2328
  24. ^ Paranjapye N, Daggett V. (2018). Peptidy alfa-archu navržené společností De novo inhibují funkční tvorbu amyloidů u mutantních biofilmů Streptococcus. Journal of Molecular Biology 430, 3764-3773
  25. ^ Maris NL, Shea D. (2018). Chemická a fyzikální variabilita strukturních izomerů peptidu L / Dα-listu navrženého k inhibici amyloidogeneze. Biochemie 57, 507-510. doi:10.1021 / acs.biochem.7b00345
  26. ^ Shea D, Hsu C-C. (2019). Sekundární struktura α-listu v amyloidním β-peptidu řídí agregaci a toxicitu u Alzheimerovy choroby. Proc Nat Acad Sci USA 116(18) 8895-8900. doi:10.1073 / pnas.1820585116