Acylprotein thioesteráza - Acyl-protein thioesterase

HAPT1 dimer.png
Krystalová struktura lidského APT1, kód PDB 1fj2. Alfa šroubovice jsou červené, beta řetězce ve zlatě, zbytky katalytických míst v černé barvě. 2 různé monomery dimeru jsou zastíněny zeleně a hnědě.
Identifikátory
SymbolAcylprotein thioesterázy (APT)
PfamPF02230
InterProIPR029058

Acylprotein thioesterázy jsou enzymy které se odštěpí lipid modifikace na bílkovinách, umístěných na síra atom cystein zbytky spojené prostřednictvím a thioester pouto.[1] Acylproteinové thioesterázy jsou součástí Nadčeleď α / β hydrolázy bílkovin a mají konzervované katalytická triáda.[2] Z tohoto důvodu jsou také schopné acylprotein thioesterázy hydrolyzovat kyslík - propojené esterové vazby.

Funkce

Acyl-protein thioesterázy se účastní depalmitoylace bílkovin, což znamená, že se odštěpují palmitoyl modifikace na cysteinových zbytcích proteinů. Buněčné cíle zahrnout trimerní G-alfa proteiny,[3] iontové kanály[4] a GAP-43.[5] Navíc, lidské acylproteinové thioesterázy 1 a 2 byly identifikovány jako hlavní složky při řízení palmitoylačního cyklu onkogen Ras.[6][7] Depalmitoylace Ras acylprotein thioesterázami potenciálně snižuje Ras ' afinita na endomembrány, což umožňuje jeho opětovné palmitoylaci na Golgiho aparát a být nasměrován na plazmatická membrána. Acyl-protein thioesterázy se proto považují za látky, které korigují potenciální nesprávnou lokalizaci Ras.

Známé enzymy

Acylprotein thioesteráza 1
Identifikátory
SymbolLYPA1
Alt. symbolyAPT1
HGNC6737
OMIM605599
PDB5SYM
RefSeqNP_001266285.1
UniProtO75608
Další údaje
EC číslo3.1.2.-
Acylprotein thioesteráza 2
Identifikátory
SymbolLYPA2
Alt. symbolyAPT2
HGNC6738
OMIM616143
PDB5SYN
RefSeqNC_000001.11
UniProtO95372
Další údaje
EC číslo3.1.2.-

Aktuálně plně validované lidské acylproteinové thioesterázy jsou APT1[8] a APT2[9] kteří sdílejí 66% sekvenční homologie.[10]Kromě toho existuje několik údajných acyl-proteinových thioesteráz, včetně ABHD17 rodina enzymů.[11][12] V lysozomu PPT1 z palmitoylprotein thioesteráza rodina má podobnou enzymatickou aktivitu jako acylprotein thioesterázy.

Struktura

Aktivní místo, hydrofobní tunel a víčko smyčky acylprotein thioesteráz.

Acylproteinové thioesterázy mají 3 hlavní konstrukční součásti které určují funkci bílkovin a Podklad zpracování: 1. A konzervovaný, klasický katalytická triáda rozbít ester a thioester vazby;[2] 2. Dlouhý hydrofobní substrátový tunel pro umístění palmitoylové skupiny, jak je identifikováno v krystalových strukturách lidské acylproteinové thioesterázy 1,[2] lidská acylprotein thioesteráza 2[13] a Zea mays acyl-protein thioesteráza 2;[14] 3. Víkosmyčka který pokrývá katalytické místo, je vysoce flexibilní a je hlavním faktorem určujícím enzym rychlost uvolňování produktu.[14]

Mechanismus toho, jak acylprotein thioesterázy uvolňují svůj produkt pomocí pružného víčka zakrývajícího tunel vázající substrát. Příroda komunikace 8(1): 2201, Creative Commons Attribution 4.0 International License, https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/

Inhibice

Zapojení do řízení lokalizace onkogen Ras vytvořila potenciál acylprotein thioesteráz rakovina drogové cíle.[15] Inhibice Předpokládá se, že acyl-protein thioesterázy zvyšuje mislokalizaci Ras v buňce membrány, což nakonec vedlo ke zhroucení Rasova cyklu. Inhibitory acylprotein thioesteráz se konkrétně zaměřovaly na tunel hydrofobního substrátu,[16][13] serin z katalytického místa[17] nebo oboje.[18]

Výzkum

Současné přístupy ke studiu biologické aktivity acyl-proteinových thioesteráz zahrnují proteomika, sledování obchodování s lidmi mikroinjikováno fluorescenční substráty,[19][7] použití buněčně propustných mimetik substrátu,[20] a pro buňky propustné fluorescenční chemické nástroje s malou molekulou.[21][22][23][24]

Reference

  1. ^ Zeidman R, Jackson CS, Magee AI (leden 2009). "Protein acyl thioesterázy (recenze)". Molekulární membránová biologie. 26 (1): 32–41. doi:10.1080/09687680802629329. hdl:10044/1/1452. PMID  19115143.
  2. ^ A b C Devedjiev Y, Dauter Z, Kuznetsov SR, Jones TL, Derewenda ZS (listopad 2000). „Krystalová struktura lidské acylové bílkoviny thioesterázy I z jedné rentgenové datové sady na 1,5 A.“. Struktura. 8 (11): 1137–46. doi:10.1016 / s0969-2126 (00) 00529-3. PMID  11080636.
  3. ^ Wang A, Yang HC, Friedman P, Johnson CA, Dennis EA (únor 1999). „Specifická lidská lysofosfolipáza: klonování cDNA, distribuce v tkáních a kinetická charakterizace“. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - molekulární a buněčná biologie lipidů. 1437 (2): 157–69. doi:10.1016 / s1388-1981 (99) 00012-8. PMID  10064899.
  4. ^ Tian L, McClafferty H, Knaus HG, Ruth P, Shipston MJ (duben 2012). „Výrazné acylprotein transferázy a thioesterázy řídí povrchovou expresi kalciových kanálů aktivovaných vápníkem“. The Journal of Biological Chemistry. 287 (18): 14718–25. doi:10.1074 / jbc.M111.335547. PMC  3340283. PMID  22399288.
  5. ^ Tomatis VM, Trenchi A, Gomez GA, Daniotti JL (listopad 2010). „Acyl-protein thioesteráza 2 katalyzuje deacylaci GAP-43 spojeného s periferní membránou“. PLOS ONE. 5 (11): e15045. doi:10.1371 / journal.pone.0015045. PMC  2994833. PMID  21152083.
  6. ^ Rocks O, Peyker A, Kahms M, Verveer PJ, Koerner C, Lumbierres M, Kuhlmann J, Waldmann H, Wittinghofer A, Bastiaens PI (březen 2005). "Acylační cyklus reguluje lokalizaci a aktivitu palmitoylovaných izoforem Ras". Věda. 307 (5716): 1746–52. doi:10.1126 / science.1105654. PMID  15705808.
  7. ^ A b Dekker FJ, Rocks O, Vartak N, Menninger S, Hedberg C, Balamurugan R, Wetzel S, Renner S, Gerauer M, Schölermann B, Rusch M, Kramer JW, Rauh D, Coates GW, Brunsveld L, Bastiaens PI, Waldmann H (Červen 2010). "Inhibice APT1 s malou molekulou ovlivňuje lokalizaci a signalizaci Ras". Přírodní chemická biologie. 6 (6): 449–56. doi:10.1038 / nchembio.362. PMID  20418879.
  8. ^ Duncan JA, Gilman AG (červen 1998). „Cytoplazmatická acylproteinová thioesteráza, která odstraňuje palmitát z alfa podjednotek G proteinu a p21 (RAS)“. The Journal of Biological Chemistry. 273 (25): 15830–7. doi:10.1074 / jbc.273.25.15830. PMID  9624183.
  9. ^ Tomatis VM, Trenchi A, Gomez GA, Daniotti JL (listopad 2010). „Acyl-protein thioesteráza 2 katalyzuje deacylaci GAP-43 spojeného s periferní membránou“. PLOS ONE. 5 (11): e15045. doi:10.1371 / journal.pone.0015045. PMC  2994833. PMID  21152083.
  10. ^ Conibear E, Davis NG (prosinec 2010). "Dynamika palmitoylace a depalmitoylace na první pohled". Journal of Cell Science. 123 (Pt 23): 4007–10. doi:10.1242 / jcs.059287. PMC  2987437. PMID  21084560.
  11. ^ Lin DT, Conibear E (prosinec 2015). „Proteiny ABHD17 jsou nové proteinové depalmitoylázy, které regulují N-Ras palmitátový obrat a subcelulární lokalizaci“. eLife. 4: e11306. doi:10,7554 / eLife.11306. PMC  4755737. PMID  26701913.
  12. ^ Long JZ, Cravatt BF (říjen 2011). "Metabolické serinové hydrolázy a jejich funkce ve fyziologii a nemoci savců". Chemické recenze. 111 (10): 6022–63. doi:10.1021 / cr200075y. PMC  3192302. PMID  21696217.
  13. ^ A b Vyhrál SJ, Davda D, Labby KJ, Hwang SY, Pricer R, Majmudar JD, Armacost KA, Rodriguez LA, Rodriguez CL, Chong FS, Torossian KA, Palakurthi J, Hur ES, Meagher JL, Brooks CL, Stuckey JA, Martin BR (Prosinec 2016). „Molekulární mechanismus pro isoformní selektivní inhibici acylproteinových thioesteráz 1 a 2 (APT1 a APT2)“. ACS Chemická biologie. 11 (12): 3374–3382. doi:10.1021 / acschembio.6b00720. PMC  5359770. PMID  27748579.
  14. ^ A b Bürger M, Willige BC, Chory J (prosinec 2017). „Hydrofobní kotevní mechanismus definuje rodinu deacetylázy, která potlačuje reakci hostitele proti efektorům YopJ“. Příroda komunikace. 8 (1): 2201. doi:10.1038 / s41467-017-02347-w. PMC  5736716. PMID  29259199.
  15. ^ Chavda B, Arnott JA, Planey SL (září 2014). „Targeting protein palmitoylation: selectivehibers and implications in disease“. Odborné stanovisko k objevu drog. 9 (9): 1005–19. doi:10.1517/17460441.2014.933802. PMID  24967607.
  16. ^ Rusch M, Zimmermann TJ, Bürger M, Dekker FJ, Görmer K, Triola G, Brockmeyer A, Janning P, Böttcher T, Sieber SA, Vetter IR, Hedberg C, Waldmann H (říjen 2011). „Identifikace acylprotein thioesteráz 1 a 2 jako buněčných cílů Ras-signálních modulátorů palmostatinu B a M“. Angewandte Chemie. 50 (42): 9838–42. doi:10,1002 / anie.201102967. PMID  21905186.
  17. ^ Zimmermann TJ, Bürger M, Tashiro E, Kondoh Y, Martinez NE, Görmer K, Rosin-Steiner S, Shimizu T, Ozaki S, Mikoshiba K, Watanabe N, hala D, Vetter IR, Osada H, Hedberg C, Waldmann H ( Ledna 2013). "Inhibitory acylproteesterázy 1 a 2 na bázi boru". ChemBioChem. 14 (1): 115–22. doi:10.1002 / cbic.201200571. PMID  23239555.
  18. ^ Pedro MP, Vilcaes AA, Tomatis VM, Oliveira RG, Gomez GA, Daniotti JL (2013). „2-Bromopalmitát snižuje deacylaci bílkovin inhibicí enzymatických aktivit acylprotein thioesterázy“. PLOS ONE. 8 (10): e75232. doi:10.1371 / journal.pone.0075232. PMC  3788759. PMID  24098372.
  19. ^ Görmer K, Bürger M, Kruijtzer JA, Vetter I, Vartak N, Brunsveld L, Bastiaens PI, Liskamp RM, Triola G, Waldmann H (květen 2012). „Chemicko-biologický průzkum limitů Ras de- a repalmitoylačního stroje“. ChemBioChem. 13 (7): 1017–23. doi:10.1002 / cbic.201200078. PMID  22488913.
  20. ^ Creaser SP, Peterson BR (březen 2002). "Citlivá a rychlá analýza proteinové palmitoylace se syntetickým buněčně propustným napodobeninou SRC onkoproteinů". Journal of the American Chemical Society. 124 (11): 2444–5. doi:10.1021 / ja017671x. PMID  11890786.
  21. ^ Kathayat RS, Elvira PD, Dickinson BC (únor 2017). „Fluorescenční sonda pro cysteinovou depalmitoylaci odhaluje dynamickou APT signalizaci“. Přírodní chemická biologie. 13 (2): 150–152. doi:10.1038 / nchembio.2262. PMC  5247352. PMID  27992880.
  22. ^ Qiu T, Kathayat RS, Cao Y, Beck MW, Dickinson BC (leden 2018). „Fluorescenční sonda se zlepšenou rozpustností ve vodě umožňuje analýzu aktivity S-depalmitoylace proteinu v živých buňkách“. Biochemie. 57 (2): 221–225. doi:10.1021 / acs.biochem.7b00835. PMC  5823605. PMID  29023093.
  23. ^ Beck MW, Kathayat RS, Cham CM, Chang EB, Dickinson BC (listopad 2017). "S-depalmitoylasy v živých buňkách a tkáních". Chemická věda. 8 (11): 7588–7592. doi:10.1039 / C7SC02805A. PMC  5848818. PMID  29568422.
  24. ^ Kathayat RS, Cao Y, Elvira PD, Sandoz PA, Zaballa ME, Springer MZ, Drake LE, Macleod KF, van der Goot FG, Dickinson BC (leden 2018). "Aktivní a dynamická mitochondriální S-depalmitoylace odhalena cílenými fluorescenčními sondami". Příroda komunikace. 9 (1): 334. doi:10.1038 / s41467-017-02655-1. PMC  5780395. PMID  29362370.