ALOXE3 - ALOXE3

ALOXE3
Identifikátory
AliasyALOXE3, ARCI3, E-LOX, eLOX-3, eLOX3, arachidonát lipoxygenáza 3
Externí IDOMIM: 607206 MGI: 1345140 HomoloGene: 8013 Genové karty: ALOXE3
EC číslo4.2.1.152
Umístění genu (člověk)
Chromozom 17 (lidský)
Chr.Chromozom 17 (lidský)[1]
Chromozom 17 (lidský)
Genomic location for ALOXE3
Genomic location for ALOXE3
Kapela17p13.1Start8,095,900 bp[1]
Konec8,119,047 bp[1]
Exprese RNA vzor
PBB GE ALOXE3 222383 s at fs.png

PBB GE ALOXE3 207708 at fs.png
Další údaje o referenčních výrazech
Ortology
DruhČlověkMyš
Entrez

59344

23801

Ensembl

ENSG00000179148

ENSMUSG00000020892

UniProt

Q9BYJ1

Q9WV07

RefSeq (mRNA)

NM_021628
NM_001165960
NM_001369446

NM_011786

RefSeq (protein)

NP_001159432
NP_067641
NP_001356375

NP_035916

Místo (UCSC)Chr 17: 8,1 - 8,12 MbChr 11: 69,13 - 69,15 Mb
PubMed Vyhledávání[3][4]
Wikidata
Zobrazit / upravit člověkaZobrazit / upravit myš

Lipoxygenáza typu Epidermis 3 (ALOXE3 nebo eLOX3) je členem lipoxygenáza rodina enzymy; u lidí je kódován ALOXE3 gen.[5] Tento gen je umístěn na chromozomu 17 v poloze 13.1, kde tvoří shluk se dvěma dalšími lipoxygenázami, ALOX12B a ALOX15B.[6] Z lidských lipoxygenáz je ALOXE3 nejblíže (54% identita) v aminokyselinové sekvenci k ALOX12B.[7][8][9] ALOXE3, ALOX12B a ALOX15B jsou často klasifikovány jako epidermální lipoxygenázy, na rozdíl od ostatních tří lidských lipoxygenáz (ALOX5, ALOX12, a ALOX15 ), protože byly původně definovány jako vysoce nebo dokonce výlučně exprimované a fungující v kůži. Lipoxygenázy typu epidermis jsou nyní považovány za samostatnou podtřídu v multigenní rodině savčích lipoxygenáz, přičemž myší Aloxe3 (také nazývaný e-Lox-3) je ortolog k lidskému ALOXE3, přičemž myší Alox12b je ortolog k lidskému ALOX12B (MIM 603741) a myší Alox8 je ortolog k lidskému ALOX15B (MIM 603697) [dodávaný společností OMIM].[5] ALOX12B a ALOXE3 u lidí, Alox12b a Aloxe3 u myší a srovnatelné ortology u jiných druhů jsou navrženy tak, aby působily postupně v vícestupňové metabolické cestě, která tvoří produkty, které jsou strukturálně kritické pro vytváření a udržování funkce vodní bariéry pokožky.

Distribuce tkání

Imunologicky detekované ALOXE3 a ALOX12B u lidí a Aloxe3 a Alox12b u myší mají podobnou distribuci ve tkáních, protože jsou vysoce exprimovány ve vnějších diferencovaných vrstvách epidermis; společně lokalizují na povrchu keratinocyty v stratum granulosum kůže myši a během myši embryogeneze objevují se souběžně na začátku vývoje kůže v den 15.5.[10] ALOXE3 mRNA u lidí byla také detekována při nízkých hladinách v pankreatu, vaječnících, mozku, varlatech, placentě a některých sekrečních epitelích.[10][11] Aloxe3 a Alox12b mRNA byl zjištěn v jazyku, předloktí, průdušnice, mozek, varlata a tuková tkáň myší a míchy potkanů.[10]

Aktivita

Epidermální tkáň

ALOX12B, stejně jako většina ostatních lipoxygenáz, má dioxygenáza (EC 1.13.11) aktivita: katalyzuje zabudovaný dioxygen (tj. Molekulární kyslík [O2]) do jednoho substrátu. Díky této aktivitě se přidává enzym (O2) ve formě a hydroperoxyl (HO2) zbytek do kyselina arachidonová na svém 12. uhlíku a tím vytváří 12 (R) -hydroperoxy-5Z,8Z,10E,14Z-ikosatetraenová kyselina (také nazývaná 12 (R) -HpETE nebo 12R-HpETE).[12][13]

kyselina arachidonová + O.2 12R-HpETE

Obsahující hydroperoxy polynenasycené mastné kyseliny (PUFA), například 12R-HETE se snadno rozpadá neenzymatickými transformacemi, ve kterých se dva atomy kyslíku hydroperoxy zbytku přeskupí a vytvoří PUFA obsahující jeden hydroxyl (také nazývaný alkohol) zbytek a jeden epoxid zbytek.[14] K této transformaci může dojít v tkáních nebo během tvorby tkáňových přípravků s 12-HpETE Hepoxiliny, tj. epoxyalkoholy 12-HpETE, které jsou z Typ (tj. hepoxilin As, který obsahuje epoxidový a alkoholový zbytek oddělené od sebe dvojitým (tj. alken ) vazba nebo alternativně Typ B. (tj. hepoxilin Bs, který obsahuje epoxidové a alkoholové zbytky na sousedních uhlících); tyto neenzymaticky vytvořené produkty jsou směsí hydroxy a epoxy R,S stereoizomery a diastereomery.[15] Kromě kyseliny arachidonové metabolizuje ALOX12B kyselina linolová (LA) až 9 (R) -hydroperoxy-10 (E), kyselina 12 (Z) -oktadekadienová (9R-HpODE):[15]

LA + O2 9R-HpODE.

ALOXE3 je atypická lipoxygenáza v tom, že za většiny, ale ne za všech experimentálních podmínek, postrádá aktivitu dioxygenázy, která převádí PUFA na hydroperoxidové metabolity; spíše má aktivitu hepoxilinsyntázy (tj. hydroperoxyizomerázy); tj. převádí PUFA obsahující hydroperoxy na epoxyalkoholické produkty podobné hepoxilinu; tyto produkty, na rozdíl od produktů vytvořených neenzymatickými transformacemi, jsou specifické izomery pouze s jednou formou chirálních hydroxylových a epoxidových zbytků. ALOX3E metabolizuje 12R-HpETE do 8R-hydroxy-11R,12R-epoxy-eikosatrienová kyselina[15] a metabolizuje 9R-HpODE produktům, které obsahují buď epoxyalkohol, nebo keton zbytek.[10][16] Vykazuje relativně slabou aktivitu při provádění této konverze na volném 9R-HODINA, ale silnější aktivita, když 9R-HpODE je prezentován jako jeho methylester. Zdá se, že primární funkcí ALOXE3 v epidermální tkáni je metabolizovat 9R-HpODE skupina, která není volná, ale spíše esterifikovaná na jistou ceramid lipidy.

LA je nejhojnější mastná kyselina v kůži pokožka, přítomný hlavně esterifikovaný k omega-hydroxyl zbytek amide vázané omega-hydroxylované mastné kyseliny s velmi dlouhým řetězcem (VLCFA) v jedinečné třídě ceramidy nazývané esterifikované omega-hydroxyacyl-sfingosin (EOS). EOS je meziprodukt v navrhované vícestupňové metabolické cestě, která dodává VLCFA do obalovaného lipidového obalu v kůži Stratum corneum; jejich přítomnost vosk - jako hydrofobní VLCFA jsou potřebné k udržení integrity a funkčnosti pokožky jako vodní bariéry (viz Plicní mikrobiom # Úloha epiteliální bariéry ).[10] ALOX12B metabolizuje LA v EOS na 9R-hydroperoxyderivát, který ALOXE3 poté převádí na tři produkty esterifikované ceramidem: A) 9R,10R-trans-epoxid,13R-hydroxy-10Ekyselina octadecenová, b) 9-keto-10E,12Z-oktadekadienová kyselina a C) 9R,10R-trans-epoxy-13-keto-11E-oktadecenová kyselina.[10][16] Navrhuje se, že produkty oxidované ALOX12B / ALOE3 pro ně signalizují hydrolýza (tj. odebrání) z EOS; to umožňuje vícekrokové metabolické cestě pokračovat v dodávání VLCFA do obalovaného lipidového obalu ve Stratum corneum kůže.[10][17]

Ostatní tkáně

Zdá se, že AloxE3 je zodpovědný za tvorbu hepoxilinů A a / nebo B od 12R-HpETE v míšních tekutinách krys[18] a předpokládá se, že ALOXE3 je zodpovědný za tvorbu těchto hepoxilinů v různých lidských tkáních[15][19] ačkoli přítomnost a aktivita ALOXE3 v mnoha z těchto tkání tvořících hepoxilin dosud nebyla prokázána.

Spinal Aloxe3, zjevně díky své schopnosti vytvářet hepoxiliny, se zdá být zodpovědný za hyperalgezie který doprovází zánět u potkanů.[18]

Aloxe3 se jeví jako nezbytný a dostatečný pro diferenciaci myší 3T3-L1 fibroblasty buňky do adipocyty (tj. tukové buňky); funkcí Aloxe3 v této diferenciaci je jeho metabolismus 12R-HpETE do hepoxiliny A3 nebo B3, které přímo aktivují Gama receptor aktivovaný proliferátorem peroxizomu což zase iniciuje expresi genů pro diferenciaci adipocytů.[20]

Klinický význam

Vrozený ichtyosiformní erytrodém

Vymazání Alox12b nebo Aloxe3 geny genový knockout u myší způsobují vrozené šupinaté kožní onemocnění, které se vyznačuje výrazně sníženou bariérovou funkcí kůže v pokožce a dalšími rysy nalezenými v autosomálně recesivní nebulózní Vrozená ichtyosiformní erytrodermie (ARCI) nemoc člověka .;[16] homozygotní recesivní škodlivé mutace v ALOXE3 nebo ALOX12B jsou rovněž příčinami, i když vzácnými, tohoto vrozeného onemocnění u lidí.[21][22] ARCI označuje nesyndromické (tj. Není spojeno s jinými příznaky nebo příznaky) kongenitální Ichtyóza počítaje v to Ichtyóza typu harlekýn, Lamelová ichtyóza, a Vrozená ichtyosiformní erytrodermie.[10] ARCI má incidenci asi 1/200 000 v evropských a severoamerických populacích; 40 různých mutací v ALOX12B a 13 různých mutací v ALOXE3 geny tvoří celkem asi 10% případů ARCI; tyto mutace jsou homozygotní recesivní (viz Dominance (genetika) ), způsobí úplnou ztrátu funkce ALOX12B nebo ALOXE3 (viz mutace ) a mohou být spojeny s jakoukoli ze tří citovaných forem onemocnění.[10][23]

Hepoxilin syntáza

U myší bez aktivity Aloxe3 kvůli genový knockout z Alox3 gen, hladiny v kůži hepoxiliny A3 a B3, stejně jako jejich metabolity, trioxiliny A3 a B3, jsou výrazně sníženy.[15][24] Kromě toho se krysí Aloxe3 podílel na produkci hepoxilinu B3 ve studiích, které transfektovaly jeho gen do kultivovaných Buňky HEK 293 a podobně se podílí na zánětem indukované produkci hepoxilinu B3 v páteři potkanů, stejně jako na vnímání bolesti (tj. alodynie ) těmito zvířaty za použití farmakologického inhibitoru a siRNA - studie knockdownu genů založené.[18] Nakonec kultivované buňky lidské kůže, které jsou bohaté na ALOXE3, snadno přeměňují kyselinu arachidonovou i 12S-hydroperoxy-eikosatetraenová kyselina na hepoxilin B3; tato produkce je v souladu s vyšším obsahem ALOXE3 mnohem vyšší v kožních buňkách izolovaných od subjektů s psoriáza.[10][15] Tyto výsledky naznačují, že ALOXE3 a jeho ortology významně přispívají nebo jsou aktivitou hepoxylinsyntázy odpovědnou za produkci bioaktivních hepoxilinů (viz hepoxilin ) v kůži a dalších ALOXE3 / na ortologicky bohaté tkáně savců, případně včetně lidí.

Další možné klinické významy

Distribuce ALOXE3 a Aloxe3 (viz Distribuce tkání výše) naznačuje, že tyto lipoxygenázy mohou sloužit funkcím nejen v kůži, ale také v jiných tkáních. Studie uvedené ve výše uvedené podkapitole „Činnosti, jiné tkáně“ umožňují, aby se aktivity vnímání bolesti a diferenciace adipocytů u Aloxe3 u hlodavců mohly vyskytovat také u lidí.

Toxicita

Interuterinní dodání e-Lox-3 myším v gestační den 14,5 mělo za následek omezení růstu plodu a nitroděložní smrt zjevně kvůli silně negativnímu účinku na vývoj placenty.

Reference

  1. ^ A b C GRCh38: Vydání souboru 89: ENSG00000179148 - Ensembl, Květen 2017
  2. ^ A b C GRCm38: Vydání souboru 89: ENSMUSG00000020892 - Ensembl, Květen 2017
  3. ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  4. ^ „Myš PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  5. ^ A b „Entrez Gene: ALOXE3 arachidonát lipoxygenáza 3“.
  6. ^ Schneider C, Brash AR (srpen 2002). „Tvorba hydroperoxidů v R-konfiguraci katalyzovaná lipoxygenázou“. Prostaglandiny a další mediátory lipidů. 68-69: 291–301. doi:10.1016 / s0090-6980 (02) 00041-2. PMID  12432924.
  7. ^ Panigrahy D, Kaipainen A, Greene ER, Huang S (prosinec 2010). „Eikosanoidy odvozené od cytochromu P450: opomíjená cesta rakoviny“. Recenze metastázy rakoviny. 29 (4): 723–35. doi:10.1007 / s10555-010-9264-x. PMC  2962793. PMID  20941528.
  8. ^ Bylund J, Kunz T, Valmsen K, Oliw EH (leden 1998). "Cytochromy P450 s bisallylickou hydroxylační aktivitou na arachidonové a linolové kyseliny studovány s lidskými rekombinantními enzymy a s lidskými a potkaními jaterními mikrosomy". The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 284 (1): 51–60. PMID  9435160.
  9. ^ Buczynski MW, Dumlao DS, Dennis EA (červen 2009). "Thematic Review Series: Proteomics. Integrovaná omická analýza eikosanoidové biologie". Journal of Lipid Research. 50 (6): 1015–38. doi:10.1194 / jlr.R900004-JLR200. PMC  2681385. PMID  19244215.
  10. ^ A b C d E F G h i j Krieg P, Fürstenberger G (březen 2014). "Úloha lipoxygenáz v pokožce". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - molekulární a buněčná biologie lipidů. 1841 (3): 390–400. doi:10.1016 / j.bbalip.2013.08.005. PMID  23954555.
  11. ^ Krieg P, Marks F, Fürstenberger G (květen 2001). „Genový klastr kódující lidské lipoxygenázy typu epidermis na chromozomu 17p13.1: klonování, fyzické mapování a exprese“. Genomika. 73 (3): 323–30. doi:10.1006 / geno.2001.6519. PMID  11350124.
  12. ^ Boeglin WE, Kim RB, Brash AR (červen 1998). „A12R-lipoxygenáza v lidské kůži: mechanický důkaz, molekulární klonování a exprese“. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 95 (12): 6744–9. doi:10.1073 / pnas.95.12.6744. PMC  22619. PMID  9618483.
  13. ^ Sun D, ​​McDonnell M, Chen XS, Lakkis MM, Li H, Isaacs SN, Elsea SH, Patel PI, Funk CD (prosinec 1998). "Lidská 12 (R) -lipoxygenáza a myší ortolog. Molekulární klonování, exprese a přiřazení genových chromozomů". The Journal of Biological Chemistry. 273 (50): 33540–7. doi:10.1074 / jbc.273.50.33540. PMID  9837935.
  14. ^ Gardner HW (1989). "Chemie kyslíkových radikálů polynenasycených mastných kyselin". Radikální biologie a medicína zdarma. 7 (1): 65–86. doi:10.1016/0891-5849(89)90102-0. PMID  2666279.
  15. ^ A b C d E F Muñoz-Garcia A, Thomas CP, Keeney DS, Zheng Y, Brash AR (březen 2014). „Důležitost dráhy lipoxygenázy a hepoxilinu v epidermální bariéře savců“. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - molekulární a buněčná biologie lipidů. 1841 (3): 401–8. doi:10.1016 / j.bbalip.2013.08.020. PMC  4116325. PMID  24021977.
  16. ^ A b C Zheng Y, Yin H, Boeglin WE, Elias PM, Crumrine D, Beier DR, Brash AR (červenec 2011). „Lipoxygenázy zprostředkovávají účinek esenciální mastné kyseliny na tvorbu kožní bariéry: navrhovaná role při uvolňování omega-hydroxyceramidu pro konstrukci lipidového obalu korneocytů“. The Journal of Biological Chemistry. 286 (27): 24046–56. doi:10.1074 / jbc.M111.251496. PMC  3129186. PMID  21558561.
  17. ^ Kuhn H, Banthiya S, van Leyen K (duben 2015). „Savčí lipoxygenázy a jejich biologický význam“. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - molekulární a buněčná biologie lipidů. 1851 (4): 308–30. doi:10.1016 / j.bbalip.2014.10.002. PMC  4370320. PMID  25316652.
  18. ^ A b C Gregus AM, Dumlao DS, Wei SC, Norris PC, Catella LC, Meyerstein FG, Buczynski MW, Steinauer JJ, Fitzsimmons BL, Yaksh TL, Dennis EA (2013). „Systematická analýza enzymů potkaních 12/15-lipoxygenáz odhaluje zásadní roli aktivity spinální eLOX3 hepoxilinsyntázy při zánětlivé hyperalgezii“. FASEB Journal. 27 (5): 1939–49. doi:10.1096 / fj.12-217414. PMC  3633813. PMID  23382512.
  19. ^ Pace-Asciak CR (2015). "Patofyziologie hepoxilinů". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - molekulární a buněčná biologie lipidů. 1851 (4): 383–96. doi:10.1016 / j.bbalip.2014.09.007. PMID  25240838.
  20. ^ Hallenborg P, Jørgensen C, Petersen RK, Feddersen S, Araujo P, Markt P, Langer T, Furstenberger G, Krieg P, Koppen A, Kalkhoven E, Madsen L, Kristiansen K (2010). „Lipoxygenáza typu Epidermis reguluje diferenciaci adipocytů a aktivitu gama receptoru aktivovaného proliferátorem peroxisomu“. Molekulární a buněčná biologie. 30 (16): 4077–91. doi:10.1128 / MCB.01806-08. PMC  2916447. PMID  20530198.
  21. ^ Jobard F, Lefèvre C, Karaduman A, Blanchet-Bardon C, Emre S, Weissenbach J, Ozgüc M, Lathrop M, Prud'homme JF, Fischer J (leden 2002). „Lipoxygenáza-3 (ALOXE3) a 12 (R) -lipoxygenáza (ALOX12B) jsou mutovány v nebulózní vrozené ichtyosiformní erytrodermě (NCIE) spojené s chromozomem 17p13.1“. Lidská molekulární genetika. 11 (1): 107–13. doi:10,1093 / hmg / 11.1.107. PMID  11773004.
  22. ^ Eckl KM, Krieg P, Küster W, Traupe H, André F, Wittstruck N, Fürstenberger G, Hennies HC (říjen 2005). „Mutační spektrum a funkční analýza lipoxygenáz typu epidermis u pacientů s autosomálně recesivní vrozenou ichtyózou“. Lidská mutace. 26 (4): 351–61. doi:10.1002 / humu.20236. PMID  16116617. S2CID  43201255.
  23. ^ Sugiura K, Akiyama M (2015). „Aktualizace o autosomálně recesivní vrozené ichtyóze: analýza mRNA pomocí vzorků vlasů je mocným nástrojem pro genetickou diagnostiku“. Journal of Dermatological Science. 79 (1): 4–9. doi:10.1016 / j.jdermsci.2015.04.009. PMID  25982146.
  24. ^ Krieg P, Rosenberger S, de Juanes S, Latzko S, Hou J, Dick A, Kloz U, van der Hoeven F, Hausser I, Esposito I, Rauh M, Schneider H (2013). „Aloxe3 knockout myši odhalují funkci epidermální lipoxygenázy-3 jako hepoxilin syntázy a její klíčovou roli při tvorbě bariéry“. The Journal of Investigative Dermatology. 133 (1): 172–80. doi:10.1038 / jid.2012.250. PMID  22832496.

externí odkazy

Další čtení