WDR12 - WDR12

WDR12
Identifikátory
AliasyWDR12, YTM1, WD opakovaná doména 12
Externí IDOMIM: 616620 MGI: 1927241 HomoloGene: 10098 Genové karty: WDR12
Umístění genu (člověk)
Chromozom 2 (lidský)
Chr.Chromozom 2 (lidský)[1]
Chromozom 2 (lidský)
Genomické umístění pro WDR12
Genomické umístění pro WDR12
Kapela2q33.2Start202,874,782 bp[1]
Konec203,014,798 bp[1]
Exprese RNA vzor
PBB GE WDR12 218512 na fs.png
Další údaje o referenčních výrazech
Ortology
DruhČlověkMyš
Entrez

55759

57750

Ensembl

ENSG00000138442

ENSMUSG00000026019

UniProt

Q9GZL7

Q9JJA4

RefSeq (mRNA)

NM_018256
NM_001371664

NM_001199060
NM_001199061
NM_021312

RefSeq (protein)

NP_060726
NP_001358593

NP_001185989
NP_001185990
NP_067287

Místo (UCSC)Chr 2: 202,87 - 203,01 MbChr 1: 60,07 - 60,1 Mb
PubMed Vyhledávání[3][4]
Wikidata
Zobrazit / upravit člověkaZobrazit / upravit myš

Protein biogeneze ribozomu WDR12 je protein že u lidí je kódován WDR12 gen na chromozom 2.[5][6][7] Je všudypřítomně exprimován v mnoha tkáních a typech buněk.[8] WDR12 se účastní ribozomální biogeneze a proliferace buněk jako součást komplexu PeboW.[5] Tento protein je spojen s kardiovaskulární choroby jako ischemická choroba srdeční a infarkt myokardu.[9] The PCSK9 gen také obsahuje jeden z 27 loci spojené se zvýšeným rizikem ischemické choroby srdeční.[10]

Struktura

Gen

The WDR12 Gen leží na chromozomu 2 v pásmu 2q33.2 a zahrnuje 13 exony.[7]

Protein

WDR12 je členem rodiny WD repeat WDR12 / YTM1 a obsahuje 7 WD se opakuje.[11][5] Každé opakování WD obvykle obsahuje a C-terminál tryptofan -kyselina asparagová dipeptid a N-terminál glycin -histidin dipeptid.[12] Narušení těchto 7 WD se opakuje tampery s vytvořenou předpokládanou vrtulovou strukturou a následně její nukleolární lokalizace.[5] Na N-konci WDR12 leží a ubikvitin doména podobná (UBL), která obsahuje β-uchopení záhybu podobné té, která se nachází v ubikvitinu. UBL doména váže motorický protein midasin a usnadňuje uvolňování komplexu PeBoW, který se skládá z WDR12, Pescadillo 1 (PES1 ) a Blok šíření 1 (BOP1 ), z pre-ribozomálních částic.[12][13]

Funkce

Gen WDR12 je všudypřítomně exprimován během embryogeneze a vysoké úrovně se nacházejí v brzlík a varle dospělých myší.[5] U savců je to zásadní faktor ribozom cesta biogeneze, která tvoří stabilní komplex s názvem PeboW Pes1 a Bop1.[5][6] WDR12 je vyžadován pro zpracování předchůdce 32S rRNA aniž by to ovlivnilo syntézu primárního přepisu 45S / 47S a funguje při zrání Ribosomální podjednotka 60S. Vyčerpání WDR12 závažně inhibuje buněčnou proliferaci.[6] Je pozorováno, že WDR12 siRNA umlčení in vitro mělo za následek sníženou fosforylaci p38 MAPK, HSP27, a ERK1 / 2 v neonatálních myocytech, což může částečně objasnit mechanickou roli WDR12 v regulaci buněčné proliferace, diferenciace a přežití.[14][15] Vzhledem k důkazu in vitro vazby WDR12 na cytoplazmatickou doménu Zářez 1, předpokládá se, že WDR12 také funguje při modulaci Signalizace zářezu aktivita.[16]

Klinický význam

U lidí velký genomová asociační studie (GWAS) identifikoval několik jednonukleotidové polymorfismy (SNP), které byly reprodukovatelné a silně spojené s rizikem onemocnění koronárních tepen a infarktu myokardu (tj. infarkty ). V této velké genetické studii bylo celkem 46 genomových lokusů spojeno s variacemi v náchylnosti k onemocnění koronárních tepen.[17] V rámci 46 genomů SNP označilo 12 asociaci s hladinami lipidů a 5 vykazovalo významnou asociaci s vysoký krevní tlak. Podle toho byla jedna z nejsilněji asociovaných variant lokalizována na lokusu WDR12, který byl také zpočátku spojen s rizikem časného nástupu infarktu myokardu.[17] Přesná buněčná a funkční role v srdci se však stále identifikuje.

Biomarker

Exprese WDR12 v srdci potkana a lidském srdci byla studována pomocí dodávky genu WDR12 za účelem zkoumání přímých funkčních a strukturálních účinků WDR12 na srdeční maladaptivní předělávání, zejména levá komora. Tato nedávná studie odhalila, že nadměrná exprese WDR12 dodáním genu by mohla zhoršit obojí systolický a diastolická funkce srdce krysy. Podobně následná analýza kohorty 1400 lidských subjektů potvrdila, že byla spojena s variantou WDR12 diastolický dysfunkce.[12]

Studie skóre genetického rizika s více lokusy navíc založená na kombinaci 27 lokusů včetně genu WDR12 identifikovala jedince se zvýšeným rizikem výskytu i rekurence koronární tepna chorobných příhod, jakož i zvýšený klinický přínos z statin terapie. Studie byla založena na komunitní kohortní studii (Malmova dieta a rakovina) a čtyřech dalších randomizovaných kontrolovaných pokusy kohort primární prevence (JUPITER a ASCOT) a kohort sekundární prevence (CARE a PROVE IT-TIMI 22).[10]

Interakce

Interaktivní mapa cest

WDR12 se účastní interakcí v rámci hlavní cesta zpracování rRNA v jádře.

Reference

  1. ^ A b C GRCh38: Vydání souboru 89: ENSG00000138442 - Ensembl, Květen 2017
  2. ^ A b C GRCm38: Vydání souboru 89: ENSMUSG00000026019 - Ensembl, Květen 2017
  3. ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  4. ^ „Myš PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  5. ^ A b C d E F Hölzel M, Rohrmoser M, Schlee M, Grimm T, Harasim T, Malamoussi A, Gruber-Eber A, Kremmer E, Hiddemann W, Bornkamm GW, Eick D (srpen 2005). „Savčí WDR12 je novým členem komplexu Pes1-Bop1 a je vyžadován pro biogenezi ribozomů a buněčnou proliferaci“. The Journal of Cell Biology. 170 (3): 367–78. doi:10.1083 / jcb.200501141. PMC  2171466. PMID  16043514.
  6. ^ A b C Rohrmoser M, Hölzel M, Grimm T, Malamoussi A, Harasim T, Orban M, Pfisterer I, Gruber-Eber A, Kremmer E, Eick D (květen 2007). „Vzájemná závislost Pes1, Bop1 a WDR12 řídí nukleolární lokalizaci a sestavení komplexu PeBoW potřebného pro zrání ribozomální podjednotky 60S“. Molekulární a buněčná biologie. 27 (10): 3682–94. doi:10.1128 / MCB.00172-07. PMC  1899993. PMID  17353269.
  7. ^ A b „Entrez Gene: WDR12 WD opakovaná doména 12“.
  8. ^ „BioGPS - váš systém Gene Portal“. biogps.org. Citováno 2016-08-23.
  9. ^ Konsorcium pro genetiku infarktu myokardu (březen 2009). „Celá genomová asociace infarktu myokardu s časným nástupem s polymorfizmy s jedním nukleotidem a variantami počtu kopií“. Genetika přírody. 41 (3): 334–41. doi:10,1038 / ng.327. PMC  2681011. PMID  19198609.
  10. ^ A b Mega JL, Stitziel NO, Smith JG, Chasman DI, Caulfield MJ, Devlin JJ, Nordio F, Hyde CL, Cannon CP, Sacks FM, Poulter NR, Sever PS, Ridker PM, Braunwald E, Melander O, Kathiresan S, Sabatine MS (Červen 2015). „Genetické riziko, příhody ischemické choroby srdeční a klinický přínos léčby statiny: analýza studií primární a sekundární prevence“. Lanceta. 385 (9984): 2264–71. doi:10.1016 / S0140-6736 (14) 61730-X. PMC  4608367. PMID  25748612.
  11. ^ „WDR12 - protein biogeneze ribozomu WDR12 - Homo sapiens (člověk) - gen WDR12 a protein“. www.uniprot.org. Citováno 2016-08-23.
  12. ^ A b C Moilanen AM, Rysä J, Kaikkonen L, Karvonen T, Mustonen E, Serpi R, Szabó Z, Tenhunen O, Bagyura Z, Näpänkangas J, Ohukainen P, Tavi P, Kerkelä R, Leósdóttir M, Wahlstrand B, Hedner T, Melander , Ruskoaho H (01.01.2015). „WDR12, člen Nucleolar PeBoW-Complex, je up-regulován v selhání srdce a způsobuje zhoršení srdeční funkce“. PLOS ONE. 10 (4): e0124907. doi:10.1371 / journal.pone.0124907. PMC  4411154. PMID  25915632.
  13. ^ Romes EM, Sobhany M, Stanley RE (leden 2016). „Krystalová struktura ubikvitinové domény faktoru sestavy ribozomu Ytm1 a charakterizace její interakce s AAA-ATPázou Midasin“. The Journal of Biological Chemistry. 291 (2): 882–93. doi:10,1074 / jbc.M115,693259. PMC  4705406. PMID  26601951.
  14. ^ Rose BA, Force T, Wang Y (říjen 2010). „Signalizace proteinkinázy aktivované mitogenem v srdci: andělé versus démoni v srdcervoucím příběhu“. Fyziologické recenze. 90 (4): 1507–46. doi:10.1152 / physrev.00054.2009. PMC  3808831. PMID  20959622.
  15. ^ Willis MS, Patterson C (říjen 2010). „Drž mě pevně: Role proteinové rodiny chaperonů při tepelném šoku u srdečních chorob“. Oběh. 122 (17): 1740–51. doi:10.1161 / CIRCULATIONAHA.110.942250. PMC  2976481. PMID  20975010.
  16. ^ Nal B, Mohr E, Silva MI, Tagett R, Navarro C, Carroll P, Depetris D, Verthuy C, Jordan BR, Ferrier P (leden 2002). „Wdr12, myší gen kódující nový WD-opakující se protein s vrubově podobnou amino-koncovou doménou“. Genomika. 79 (1): 77–86. doi:10.1006 / geno.2001.6682. PMID  11827460.
  17. ^ A b Kathiresan S, Voight BF, Purcell S, Musunuru K, Ardissino D, Mannucci PM a kol. (Březen 2009). „Celá genomová asociace infarktu myokardu s časným nástupem s polymorfizmy s jedním nukleotidem a variantami počtu kopií“. Genetika přírody. 41 (3): 334–41. doi:10,1038 / ng.327. PMC  2681011. PMID  19198609.

Další čtení