Vylučovaný krepovitý protein 1 - Secreted frizzled-related protein 1

SFRP1
Identifikátory
AliasySFRP1, FRP, FRP-1, FRP1, FrzA, SARP2, vylučovaný frizzled příbuzný protein 1
Externí IDOMIM: 604156 MGI: 892014 HomoloGene: 2266 Genové karty: SFRP1
Umístění genu (člověk)
Chromozom 8 (lidský)
Chr.Chromozom 8 (lidský)[1]
Chromozom 8 (lidský)
Genomické umístění pro SFRP1
Genomické umístění pro SFRP1
Kapela8p11.21Start41,261,962 bp[1]
Konec41,309,473 bp[1]
Exprese RNA vzor
PBB GE SFRP1 202035 s na fs.png

PBB GE SFRP1 202037 s na fs.png

PBB GE SFRP1 202036 s na fs.png
Další údaje o referenčních výrazech
Ortology
DruhČlověkMyš
Entrez

6422

20377

Ensembl

ENSG00000104332

ENSMUSG00000031548

UniProt

Q8N474

Q8C4U3

RefSeq (mRNA)

NM_003012

NM_013834

RefSeq (protein)

NP_003003

NP_038862

Místo (UCSC)Chr 8: 41,26 - 41,31 MbChr 8: 23,41 - 23,45 Mb
PubMed Vyhledávání[3][4]
Wikidata
Zobrazit / upravit člověkaZobrazit / upravit myš

Vylučovaný protein související s krepatěním 1, také známý jako SFRP1, je protein který je u lidí kódován SFRP1 gen.[5]

Funkce

Secreted frizzled-related protein 1 (SFRP1) is a member of the SFRP family that contains a cystein -rich doména homologní k domnělému Wnt-vazebnému místu Frizzled bílkoviny. SFRP fungují jako rozpustné modulátory Wnt signalizace. SFRP1 a SFRP5 se mohou podílet na určování polarity fotoreceptorových buněk v sítnici. SFRP1 je exprimován v několika lidských tkáních s nejvyššími hladinami v srdci.[5]

Rodina sekretovaných proteinů souvisejících s krepatěním (SFRP) se skládá z pěti vylučovaných glykoproteinů u lidí (SFRP1, SFRP2, SFRP3, SFRP4, SFRP5 ), které fungují jako extracelulární signální ligandy. Každý SFRP má délku ~ 300 aminokyselin a obsahuje doménu bohatou na cystein (CRD), která sdílí 30-50% sekvenční homologii s CRD Frizzled (Fz) receptory. SFRP jsou schopné vázat se Wnt proteiny a receptory Fz v extracelulárním kompartmentu. Interakce mezi SFRP a Wnt proteiny brání tomu, aby tyto proteiny vázaly receptory Fz.[6] SFRP jsou také schopné downregulovat Wnt signalizaci tvorbou inhibičního komplexu s Frizzled receptory.[7] Dráha Wnt hraje klíčovou roli v embryonálním vývoji, buněčné diferenciaci a buněčné proliferaci. Bylo prokázáno, že k deregulaci této kritické vývojové dráhy dochází u několika lidských nádorových entit.[8]

SFRP1 je prototypový člen rodiny SFRP o 35 kDa. Působí jako dvoufázový modulátor signalizace Wnt, působí proti účinkům indukovaným Wnt při vysokých koncentracích a podporuje je při nižších koncentracích.[9] Nachází se v chromozomální oblasti (8p12-p11.1), která je často odstraněna u rakoviny prsu a předpokládá se, že obsahuje gen potlačující nádor.[10]

Potlačení nádoru

Existují 3 typy geny potlačující nádory:[11]

  • Geny, které ovlivňují růst buněk
  • Geny, které omezují buněčný cyklus a indukují apoptózu
  • Geny, které opravují poškozenou DNA

Zdá se, že SFRP1 spadá do první kategorie genů, těch, které ovlivňují buněčný růst.

Úloha SFRP1 jako supresoru nádorů byla navržena u mnoha druhů rakoviny na základě jeho ztráty v nádorech pacientů. Jeho častá inaktivace umlčováním vyvolaným methylací je v souladu s tím, že se chová jako tumor supresor.[12] Gen SFRP1 se také nachází v oblasti na chromozomu 8, která se často ztrácí u mnoha typů rakoviny.[13] Úrovně exprese několika cílů signálních drah Wnt jsou zvýšeny v nádorové tkáni ve srovnání s normálními a exprese SFRP1 je ve vzorcích nádorů pacientů ztracena. Role signalizace Wnt / β-katenin u rakoviny byla dobře definována: β-katenin řídí transkripci genů, které přispívají k fenotypu nádoru, regulací procesů, jako je proliferace, přežití a invaze.[12]

Gumz a kol. ukázaly, že exprese SFRP1 v buňkách UMRC3 (buněčná linie karcinomu renálních buněk čirých buněk) vedla k fenotypu s inhibicí růstu. Exprese SFRP1 nejen snížila expresi cílových genů Wnt, ale také výrazně inhibovala růst nádorových buněk v kultuře, měkkém agaru a xenoimplantátech u nahých atymických myší. Růst v kultuře a růst nezávislý na ukotvení byl inhibován v buňkách UMRC3 exprimujících SFRP1. Růstové inhibiční účinky SFRP1 byly způsobeny primárně spíše sníženou buněčnou proliferací než zvýšením apoptózy.[12] To bylo v souladu s účinkem SFRP1 na buněčnou proliferaci, jak je patrné u rakoviny prostaty, kde retrovirem zprostředkovaná exprese SFRP1 vedla k inhibované buněčné proliferaci, ale neměla žádný účinek na apoptózu.[14] Obnovení exprese SFRP1 také oslabilo maligní fenotyp cRCC; další studie navíc ukázaly, že reexprese SFRP1 vedla ke snížení tvorby kolonií u modelů rakoviny tlustého střeva a plic.[15][16]

Signalizace závislá na Wnt

The Signální cesty Wnt jsou iniciovány vazbou Wnt ligandu na Fz receptor. Za interakcí Wnt / Fz existují tři různé molekulární dráhy. Většina výzkumu se zaměřila na Wnt /β-katenin cesta (také známá jako „kanonická“ cesta Wnt), která řídí stanovení osudu buněk regulací genové exprese. Wnt / Ca2+ a Wnt / polaritové dráhy jsou známé jako „nekanonické dráhy“. Rozhodnutí, která dráha je aktivována, s největší pravděpodobností závisí na tom, který Wnt ligand a Fz receptor jsou přítomny, a také na buněčném kontextu. V lidském genomu bylo popsáno devatenáct ligandů Wnt a deset různých členů rodiny sedmi transmembránových receptorů Fz. Výsledkem bylo, že z interakcí Wnt / Fz mohla být zahájena široká škála odpovědí.[17]

Dráha Wnt / p-katenin začíná vazbou Wnt na receptorový komplex zahrnující Fz receptor a LRP ko-receptor. Poté, co se Wnt váže, je pojmenován intracelulární protein Rozcuchaný (Dvl) se aktivuje fosforylací. Komplexy degradace β-kateninu v cytoplazmě se skládají z adenomatózní polypózy coli (APC), glykogen syntázy kinázy 3β (GSK3β) a Axinu. APC podporuje degradaci β-kateninu zvýšením afinity degradačního komplexu k β-kateninu. Axin je protein lešení, který drží pohromadě degradační komplex. Aktivovaný Dvl se asociuje s Axinem a brání GSK3β a kasein kináze 1α (CK1α) ve fosforylaci kritických substrátů, jako je β-katenin. Fosforylace β-kateninu označuje protein pro ubikvitylaci a rychlou degradaci proteazomy. Vazba Wnt na receptor má tedy za následek nefosforylovanou formu β-kateninu, který se lokalizuje do jádra a po vytěsnění proteinu corepresoru Groucho tvoří komplex s transkripčními faktory Tcf / Lef a koaktivátory (jako např. CREB vazebný protein) a indukuje expresi downstream cílových genů.[17]

β-katenin je aktivně stabilizován u více než 50% karcinomů prsu a jeho nukleární lokalizace koreluje se špatnou prognózou pacienta. Několik cílových genů signální dráhy Wnt, jako je cyklin D1, je aktivováno ve významném podílu nádorů prsu.[6] Ukázalo se, že transkripce SFRP1 může být řízena B-kateninem v normálních intestinálních epiteliálních buňkách. Neoplastické epiteliální buňky byly ošetřeny chlorid lithný, který inhibuje GSK3B a stabilizuje tak B-katenin. Chlorid lithný je široce používán k napodobování signalizace Wnt. Spíše než potlačení exprese SFRP1 byla aktivita B-katenin / TCF spojena s indukcí SFRP1. To je v souladu s negativní zpětnou vazbou omezující expozici normální buňky prodlouženému signálu růstového faktoru Wnt.[18]

Ježková signalizace ve střevním epitelu potlačuje kanonickou signalizaci Wnt k omezení exprese cílových genů Wnt na kmenové nebo progenitorové buňky. Předpokládalo se, že signální dráha Ježek to dělá indukcí inhibitoru Wnt vylučovaného typu. Katoh a kol. hledal místo vázající GLI v promotorové oblasti genů inhibitoru Wnt. GLI jsou transkripční faktory, které aktivují transkripci cílových genů Hedgehog. GLI-vazebné místo bylo identifikováno v 5'-lemující promotorové oblasti lidského genu SFRP1. GLI-vazebné místo bylo konzervováno mezi promotorovými oblastmi savčího SFRP1 ortology. Tato fakta naznačují, že gen SFRP1 byl identifikován jako evolučně konzervovaný cíl signální dráhy Hedgehog-GLI. Bylo zjištěno, že SFRP1 je exprimován v mezenchymálních buňkách. Ježek je vylučován z diferencovaných epiteliálních buněk k indukci exprese SFRP1 v mezenchymálních buňkách, což udržuje diferencované epiteliální buňky mimo účinek kanonické signalizace Wnt. SFRP1 je tedy nejpravděpodobnějším Hedgehog cílem omezit kanonickou Wnt signalizaci v kmenových nebo progenitorových buňkách. Epigenetická CpG hypermethylace promotoru SFRP1 během chronického přetrvávajícího zánětu a stárnutí vede k výskytu gastrointestinálních karcinomů, jako je kolorektální karcinom a karcinom žaludku, prostřednictvím rozpadu inhibice signálu Wnt závislé na Hedgehog.[19]

Nestabilita genomu

Oblasti krátkého ramene chromozomu 8 jsou často odstraněny v řadě solidních nádorů, což naznačuje, že v těchto lokusech jsou umístěny geny potlačující nádory.[20] Caldwell a kol. prokázaly časté intersticiální delece u řady karcinomů prostaty, spinocelulárních karcinomů hlavy a krku a kolorektálních karcinomů. Existovala také souvislost mezi odstraněním 8p11.2 a místní invazí.[13]

První kódující exon obsahuje celou doménu bohatou na frizzled související s cysteinem (CRD), zatímco třetí exon (koncová doména COOH) obsahuje doménu související s netrinem. Netrin je regulátor apoptózy; motiv související s netrinem SFRP1 se také nachází v řadě dalších proteinů, o nichž se předpokládá, že zprostředkovávají interakce protein-protein. Střední exon s největší pravděpodobností představuje mezerník mezi prvním a třetím exonem. V kódující sekvenci SFRP1 jsou přítomny 2 introny.[13]

Mutace zkrácující bílkoviny v nádorové DNA

Tři z 10 pokročilých kolorektálních nádorů měly mutace vedoucí k předčasnému ukončení translačního produktu SFRP1. Mutacemi byly dvě delece jedné báze (26delG a 67delG) a změna jedné báze (G450A), která generuje stop kodon v rámci. Tyto tři mutace byly nalezeny v prvním exonu, u kterého bylo dříve prokázáno, že je dostatečný pro samotnou aktivitu antagonisty Wnt [26, 32]. Z 10 analyzovaných nádorů nebyly nalezeny žádné zkrácené mutace ve druhém nebo třetím exonu SFRP1.[13]

Dalších 51 nádorů bylo analyzováno přímou sekvenční analýzou, což přineslo 49 jasně interpretovatelných výsledků. Pouze první exon byl sekvenován pro mutace stop kodonů, ale žádný nebyl nalezen. To naznačuje, že bodová mutace není častým způsobem inaktivace genu SFRP1 u kolorektálního karcinomu.[13]

Běžný polymorfismus exonu 1

Primární translační produkt SFRP1 obsahuje atypickou signální sekvenci, kde hydrofobní doméně předchází řetězec 15 hydrofilních aminokyselin. Při pohledu na 7 nádorů bez zkrácené mutace obsahovala zadržená alela SFRP1 in-frame tříbázovou inzerci po nukleotidu 37. Předpokládá se, že to vede k dalšímu alaninu v proteinu po kodonu 13. Nebyla však nalezena žádná významná souvislost mezi vývoj kolorektálního karcinomu a přítomnost inzerce 3-bp.[13]

Alternativně spojený 3 'konec

Nesestříhaná forma SFRP1 je dominantní formou v plicích a játrech, což vede k rozšířenému proteinu. Tato rozšířená sekvence obsahuje hydrofobní oblast, která může působit jako transmembránová kotva a modifikovat lokalizaci proteinu. To pak může ovlivnit funkci SFRP1 v různých tkáních, protože nevazaný protein může být účinnější v antagonizaci Wnt signalizace na nádorové buňky, než by byl ve formě vázané na membránu.[13]

Epigenetika

Downregulovaný výraz v několika druzích malignity

  • NSCLC (48% zkoumaných buněčných linií)[15]
  • SCLC (38% vyšetřovaných buněčných linií)[15]
  • Rakoviny močového měchýře (38%)[20]
  • Rakoviny prsu (46%)[21]
  • Maligní mezoteliomy (48%)[22]
  • Kolorektální karcinomy (76%)[13]

Mechanismus regulace dolů

Methylace DNA zahrnuje přidání methylové skupiny do polohy uhlíku 5 cytosinového kruhu v CpG dinukleotidu a její převedení na methylcytosin. Tento proces je katalyzován DNA methyltransferázou. U mnoha druhů rakoviny jsou CpG ostrovy vybraných genů aberantně methylované (hypermethylované), což vede k transkripční represi. Může to být alternativní mechanismus genové inaktivace.[7]

Bylo zjištěno, že mnoho genů je často methylováno u rakoviny a leukemií.[23][24] Přesněji řečeno, deregulace signální dráhy Wnt byla zapletena do široké škály rakovin[25][26] který je viděn hlavně jako výsledek mutací ztráty funkce APC a axinu nebo jako mutace zisku funkce CTNNB1 (B-katenin).[25][27] Obsah GC v promotoru SFRP1 u lidí je 56,3%.[19]

Bylo zjištěno, že nadměrná exprese B-kateninu může vést ke zvýšené proliferaci v myelomových plazmatických buňkách; rozpustné inhibitory Wnt jsou tedy potenciálními tumor supresorovými geny a pokud jsou deaktivovány, mohou přispívat k patogenezi myelomu. To vedlo Chim et al. zkoumat roli aberantní genové methylace skupiny rozpustných Wnt antagonistů, včetně SFRP1. Úplná methylace vedla k umlčení příslušných genů (žádné transkripty), zatímco absence genové methylace byla spojena s konstitutivní expresí genu. Methylace rozpustných antagonistů Wnt by byla důležitá v patogenezi mnohočetného myelomu, pokud by signalizace Wnt byla regulována autokrinní smyčkou Wnt a Fz. Pokud existují autokrinní smyčky, pak by měl být ligand (Wz) i receptor (Fzd) současně exprimován v myelomových buňkách a růst nádorových buněk by měl být inhibován po přidání SFRP1. Chim a kol. prokázali současnou expresi Wz a Fzd v myelomových plazmatických buňkách. Kromě toho léčba rekombinantním SFRP1 inhibovala růst myelomových buněk způsobem závislým na dávce. Tato zjištění implikují rozpustné inhibitory Wnt jako tumor supresory, které by mohly být inaktivovány methylací.[7]

Veeck a kolegové zjistili, že všech jejich osm buněčných linií rakoviny prsu mělo úplnou methylaci v oblasti promotoru SFRP1, zatímco u nezhoubných buněčných linií nebyla detekovatelná žádná methylace. Po léčbě 5-Aza-2’-deoxycytidinem (DAC), inhibitorem DNA methyltransferázy, byla obnovena exprese SFRP1 ve všech čtyřech ošetřených buněčných liniích rakoviny prsu, což podporuje hypotézu umlčení genu SFRP1 genu zprostředkovaného methylací u rakoviny prsu.[6]

Dále transkripční umlčovací mechanismus, který je základem methylace DNA a který je způsoben hypermethylací ostrovů bohatých na CpG přítomných v promotorové oblasti genů, může spolupracovat s histonovou deacetylací, aby změnil strukturu chromatinu na potlačenou formu. Lo a kolegové zkoumali účinky DAC a trichostatinu A (TSA, selektivně inhibuje savčí rodinu enzymů histon-deacetylázy) na rakovinné buňky. U 4 buněčných linií rakoviny prsu byla exprese SFRP1 významně obnovena po léčbě samotným DAC. TSA, pouze v kombinaci s DAC, měl mírně zvýšený účinek na expresi SFRP1 v těchto buněčných liniích. Různá buněčná linie rakoviny prsu (SKBR3, vykázala ztrátu exprese SFRP1 bez významné methylace promotoru SFRP1. Lo a kol. Předpokládali, že to může být způsobeno umlčením prostřednictvím histonové deacetylace. Poté, co byly buňky SKBR3 ošetřeny TSA, byla obnovena exprese SFRP1. způsobem závislým na dávce a čase. Ještě další buněčná linie rakoviny prsu (T47D) vyžadovala jak DAC, tak TSA k upregulaci exprese SFRP1. To naznačuje, že buňky T47D jsou přísně regulovány dvěma vrstvami epigenetické kontroly (metylace DNA a histionová deacetylace). a pro reaktivaci SFRP1 je nezbytné zmírnění inhibice oběma mechanismy.Tato studie ukazuje, že na umlčení SFRP1 se podílejí jak epigenetické mechanismy, methylace DNA, tak histonová deacetylace.[28]

Hormony

Děložní leiomyomy jsou nejčastějšími nádory nalezenými v ženských pohlavních cestách. Bylo hlášeno, že leiomyomy rostou pod vlivem ovariálních steroidů (estrogen a progesteron ). Aberace wnt signalizace, stejně jako SFRP, mohou přispívat k neoplastickému procesu. To vedlo Fukuharu a kol. zkoumat, zda je SFRP1 spojen s patogenezí děložních leiomyomů analýzou mRNA a proteinové exprese SFRP1 v leiomyomech a odpovídajícím normálním myometriu.[29] Následující nastiňuje jejich zjištění:

Exprese v normálním myometriu a leiomyomu

Dvacet tři z 25 pacientů vykazovalo vysokou expresi mRNA SFRP1 v leiomyomu než odpovídající normální myometrium. Během menstruačního cyklu byla hladina mRNA SFRP1 v leiomyomu nejvyšší ve folikulární fázi. Gonadotropin uvolňující hormon analog (GnRHa) snižuje sekreci estrogenu z vaječníku. Pacienti léčení (GnRHa) před chirurgickým zákrokem vykazovali nejnižší expresi SFRP1 v myometriálních i leiomyomových tkáních. Tato zjištění naznačují, že SFRP1 může být pod kontrolou estrogenu. Genová exprese estrogenových receptorů v leiomyomech je silnější než v myometriu. To naznačuje, že leiomyom má zvýšenou citlivost na E2 (estradiol, forma estrogenu) a estrogen-dependentní exprese SFRP1 v leiomyomu může být spojena s růstem a patogenezí leiomyomu.[29]

Exprese po léčbě estrogenem nebo progesteronem

Buňky hladkého svalstva kultivované z myometria nevykazovaly významnou indukci mRNA SFRP1 v reakci na léčbu E2 a / nebo progesteronem. Naopak buňky kultivované z leiomyomů vykazovaly významnou na dávce závislou indukci mRNA SFRP1 v reakci na léčbu E2; progesteron však neměl žádný účinek na SFRP1, i když byl aplikován společně s E2.[29]

Vliv proliferace, deprivace séra a hypoxie na expresi

Jak hypoxické podmínky, tak deprivace séra vyvolaly zvýšenou expresi SFRP1 v leiomyomových buňkách. Buňky hladkého svalstva kultivované z myometria však nevykazovaly žádnou významnou korelaci mezi expresí SFRP1 a koncentrací kyslíku. To naznačuje, že SFRP1 může chránit buňky před poškozením způsobeným těmito stresy.[29]

Angiogeneze

Tvorba nových krevních kapilár je důležitou součástí patologické opravy tkáně v reakci na ischemii. The angiogenní proces je složitý a zahrnuje endoteliální pohyb a šíření buněk (EC).[30]

Ukázalo se, že SFRP1 hraje roli v nové vaskularizaci po ischemická událost a jako silný angiogenní faktor. In vitro SFRP1 moduloval EC angiogenní odpověď (migrace, diferenciace) a in vivo SFRP1 stimuloval neovaskularizaci v modelech zátky nebo nádoru. Směrované pohyby EC během tvorby de novo cév jsou koordinovány prostřednictvím mechanismů buněčné adheze, cytoskeletální reorganizace a ve spojení se zvýšenou expresí angiogenních faktorů, jako je klíčový faktor, vaskulární endoteliální růstový faktor. Regulace cytoskeletu EC je zásadní pro šíření a pohyblivost EC. Bylo zjištěno, že SFRP1 hraje hlavní roli při zprostředkování šíření EC regulací reorganizace aktinové sítě a kontaktních formací.[30]

In vivo data podporují kritickou roli SFRP1 v ischemií vyvolané angiogenezi u dospělých. Použitím SFRP1 exprimujícího adenovirus narušilo kanonickou dráhu Wnt / Fzd v rané fázi ischemie a v důsledku toho snížilo množení vaskulárních buněk a zpožděnou tvorbu cév. Když byl SFRP1 indukován specificky v EC podél kinetiky opravy ischemie, byla pozorována dvoufázová odpověď: zpoždění tvorby kapilár do 15. dne a poté zvýšení vaskulární formace v 25. den. To naznačuje, že SFRP1 může doladit výsledek Wnt / Fzd signalizace v různých krocích v průběhu tvorby neovesselu.[30]

Klinický význam

Ztráta exprese proteinu SFRP1 je spojena se špatným celkovým přežitím (OS) u pacientů s časným karcinomem prsu (nádory pT1); to naznačuje, že SFRP1 může být domnělý gen potlačující nádor. Ukázalo se, že methylace SFRP1 je nezávislým rizikovým faktorem pro OS.[6] Veeck a kolegové pomocí Kaplan-Meierovy analýzy prokazují, že metylace jasného promotoru SFRP1 je spojena s nepříznivou prognózou. Kromě toho korelace mezi methylací SFRP1 a OS u rakoviny prsu závisí na účinku dávky genu. K ovlivnění OS může být zapotřebí dostatečné množství nádorových buněk, aby došlo ke ztrátě exprese SFRP1 v důsledku methylace promotoru.[6]

Jako drogový cíl

Heparin a heparan sulfát (HS) jsou savci glykosaminoglykany s nejvyšší hustotou záporného náboje ze známých biologických makromolekul. Vazují se iontovými interakcemi s různými proteiny. Heparin je široce používán jako injekční antikoagulant. SFRP1 jsou proteiny vázající heparin, s doménou vázající heparin v C-koncové oblasti proteinu SFRP1. Studie in vitro ukazují, že SFRP1 je stabilizován heparinem, což naznačuje, že heparin nebo endogenní heparan-sulfát proteoglykan (HSPG) má potenciál podporovat vazbu SFRP1 / Wnt tím, že slouží jako lešení pro usnadnění interakce mezi proteiny SFRP1 a Wnt.[31][32] Ukázalo se, že snižování hladin HSPG v tkáni zhoršuje signalizaci Wnt in vivo, což podporuje myšlenku, že HSPG hraje důležitou roli v regulaci signalizace Wnt. Kromě toho je SFRP1 tyrosin -sulfatovaný na dvou N-koncových tyrosinech; tato modifikace je však inhibována heparinem. Sulfatace tyrosinu by mohla částečně destabilizovat protein SFRP1, což je podporováno předchozími studiemi, které ukazují, že SFRP1 je citlivý na degradaci v nepřítomnosti heparinu.[31] Zjištění, že heparin může inhibovat intracelulární posttranslační modifikaci SFRP1, bylo překvapivé. To naznačuje, že heparin může inhibovat proces sulfatace tyrosinu, například enzymy tyrosyl-protein sulfotransferázy nebo donorovými cestami sulfátu. Jelikož je heparin vysoce negativně nabitý a nemůže pronikat membránou, musí k provedení svého účinku aktivovat signální transdukční dráhu. Je dobře známo, že fibroblastové růstové faktory (FGF) vážou heparin s relativně vysokou afinitou. Bylo také prokázáno, že HSPG se účastní buněčné signalizace FGF.[33][34] Zhong a kol. odhalila specificitu FGF a FGF receptorů na akumulaci SFRP1, což ukazuje, že FGF a jejich receptory jsou zapojeny do posttranslační modifikace SFRP1.[31] Jak bylo uvedeno výše, bylo prokázáno, že SFRP1 oslabuje maligní fenotyp a snižuje růst nádorů. Heparin je tedy potenciální léčivo, které lze použít ke stabilizaci a akumulaci SFRP1 v rakovinných buňkách.[31]

Jako biomarker

Aberantní promotorová hypermethylace SFRP1 se vyskytuje často během patogeneze lidských rakovin a bylo zjištěno, že je jedním z primárních mechanismů při down-regulaci SFRP1. Methylačně specifická PCR (MSP) je schopna detekovat tuto epigenetickou změnu a mohla by být použita pro detekci rakoviny.[35] Detekce a kvantifikace methylace promotoru CpG v tělesné tekutině je proveditelná i neinvazivní. Kombinované MSP analýzy více genů v moči mohou poskytnout spolehlivý způsob, jak zlepšit diagnostiku rakoviny.[36]

Urakami a kol. byli schopni detekovat buňky rakoviny pomocí konvenční MSP analýzy genů Wnt-antagonistů (včetně SFRP1) v moči pacientů s nádorem močového měchýře. Jejich výsledky ukázaly vysoké procento identické methylace s DNA tkáně tumoru. Naopak, u> 90% DNA moči z normální kontroly nebyla detekována žádná aberantní methylace. To ukazuje, že detekce methylace SFRP1 je proveditelná a spolehlivá a že metylační skóre moči (M skóre) genů antagonisty Wnt lze použít jako vynikající neinvazivní diagnostiku biomarker pro nádor močového měchýře. Kromě toho může M skóre Wnt-antagonistických genů odrážet přítomnost nádoru močového měchýře, který postupuje k invazivnímu onemocnění, které by signalizovalo budoucí agresivní léčbu. Optimální panel hypermethylace genů antagonistů Wnt by mohl významně přispět k včasné detekci nádoru močového měchýře a předpovědět agresivitu nádoru močového měchýře. Ve skutečnosti byla metylace genů SFRP1 ve fekální DNA izolované ze vzorků stolice použita k screeningu kolorektálního karcinomu.[37]

Imunoterapie

Imunoterapie je léčba používaná k vyvolání imunity vůči nemoci nebo ke zvýšení odolnosti imunitního systému vůči aktivnímu chorobnému procesu, jako je rakovina

Geny Wnt a Fz jsou často nadměrně exprimovány v hlavě a krku spinocelulární karcinom (HNSCC). Ošetření buněčné linie HNSCC (SNU 1076) protilátkami anti-Wnt1 snížilo aktivitu transkripčního faktoru závislého na Wnt / Fz LEF / TCF a snížila expresi proteinů cyklinu D1 a B-kateninu. Podobně jako u anti-Wnt protilátek inhibovala léčba rekombinantním SFRP1 také růst buněk SNU 1076. To naznačuje, že receptory Wnt a Fz mohou být atraktivními cíli pro imunoterapii a farmakoterapii HNSCC.[38]

Epigenetická terapie

Epigenetická terapie je použití léků nebo jiných technik ovlivňujících epigenom k ​​léčbě zdravotních stavů.

Nedávno se považuje za slibnou terapii pro NSCLC.[39]Jak je vidět výše, SFRP1 byl epigeneticky downregulován v NSCLC a byl nedávno navržen jako jeden z cílů epigenetické terapie.[40]

Interakce

Ukázalo se, že vylučovaný protein 1 spojený s krepatěním komunikovat s FZD6.[32]

Reference

  1. ^ A b C GRCh38: Vydání souboru 89: ENSG00000104332 - Ensembl, Květen 2017
  2. ^ A b C GRCm38: Vydání souboru 89: ENSMUSG00000031548 - Ensembl, Květen 2017
  3. ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  4. ^ „Myš PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  5. ^ A b „Entrez Gene: SFRP1 secernovaný frizzled-related protein 1“.
  6. ^ A b C d E Veeck J, Niederacher D, An H, Klopocki E, Wiesmann F, Betz B, Galm O, Camara O, Dürst M, Kristiansen G, Huszka C, Knüchel R, Dahl E (červen 2006). „Aberantní metylace Wnt antagonisty SFRP1 u rakoviny prsu je spojena s nepříznivou prognózou“. Onkogen. 25 (24): 3479–88. doi:10.1038 / sj.onc.1209386. PMID  16449975.
  7. ^ A b C Chim CS, Pang R, Fung TK, Choi CL, Liang R (prosinec 2007). "Epigenetická dysregulace signální dráhy Wnt u mnohočetného myelomu". Leukémie. 21 (12): 2527–36. doi:10.1038 / sj.leu.2404939. PMID  17882284.
  8. ^ Polakis P (srpen 2000). "Wnt signalizace a rakovina". Genes Dev. 14 (15): 1837–51. PMID  10921899.
  9. ^ Zhong X, Desilva T, Lin L, Bodine P, Bhat RA, Presman E, Pocas J, Stahl M, Kriz R (červenec 2007). "Regulace vylučovaného proteinu souvisejícího s krepatěním pomocí heparinu". J. Biol. Chem. 282 (28): 20523–33. doi:10,1074 / jbc.M609096200. PMID  17500071.
  10. ^ Lai J, Flanagan J, Phillips WA, Chenevix-Trench G, Arnold J. (leden 2003). „Analýza potenciálního supresoru nádoru 8p21, BNIP3L, u rakoviny prsu a vaječníků“. Br. J. Cancer. 88 (2): 270–6. doi:10.1038 / sj.bjc.6600674. PMC  2377059. PMID  12610513.
  11. ^ Sherr CJ (leden 2004). "Zásady potlačení nádoru". Buňka. 116 (2): 235–46. doi:10.1016 / S0092-8674 (03) 01075-4. PMID  14744434. S2CID  18712326.
  12. ^ A b C Gumz ML, Zou H, Kreinest PA, Childs AC, Belmonte LS, LeGrand SN, Wu KJ, Luxon BA, Sinha M, Parker AS, Sun LZ, Ahlquist DA, Wood CG, Copland JA (srpen 2007). „Ztráta vylučovaného proteinu příbuzného kadeřavění 1 přispívá k fenotypu nádoru jasného karcinomu ledvinových buněk“. Clin. Cancer Res. 13 (16): 4740–9. doi:10.1158 / 1078-0432.CCR-07-0143. PMID  17699851.
  13. ^ A b C d E F G h Caldwell GM, Jones C, Gensberg K, Jan S, Hardy RG, Byrd P, Chughtai S, Wallis Y, Matthews GM, Morton DG (únor 2004). „Antagonista Wnt sFRP1 v kolorektální tumorigenezi“. Cancer Res. 64 (3): 883–8. doi:10.1158 / 0008-5472.CAN-03-1346. PMID  14871816.
  14. ^ Lodygin D, Epanchintsev A, Menssen A, Diebold J, Hermeking H (květen 2005). „Funkční epigenomika identifikuje geny často umlčené u rakoviny prostaty“. Cancer Res. 65 (10): 4218–27. doi:10.1158 / 0008-5472.CAN-04-4407. PMID  15899813.
  15. ^ A b C Fukui T, Kondo M, Ito G, Maeda O, Sato N, Yoshioka H, ​​Yokoi K, Ueda Y, Shimokata K, Sekido Y (září 2005). „Transkripční umlčení vylučovaného frizzlovaného příbuzného proteinu 1 (SFRP 1) hypermethylací promotoru u nemalobuněčného karcinomu plic“. Onkogen. 24 (41): 6323–7. doi:10.1038 / sj.onc.1208777. PMID  16007200.
  16. ^ Suzuki H, Watkins DN, Jair KW, Schuebel KE, Markowitz SD, Chen WD, Pretlow TP, Yang B, Akiyama Y, Van Engeland M, Toyota M, Tokino T, Hinoda Y, Imai K., Herman JG, Baylin SB (Duben 2004). „Epigenetická inaktivace genů SFRP umožňuje konstitutivní signalizaci WNT u kolorektálního karcinomu“. Nat. Genet. 36 (4): 417–22. doi:10.1038 / ng1330. PMID  15034581.
  17. ^ A b Janssens N, Janicot M, Perera T (červenec 2006). „Signální dráhy závislé na Wnt jako cíl při objevování onkologických léků“. Investujte nové léky. 24 (4): 263–80. doi:10.1007 / s10637-005-5199-4. PMC  2780666. PMID  16683072.
  18. ^ Caldwell GM, Jones CE, Taniere P, Warrack R, Soon Y, Matthews GM, Morton DG (březen 2006). „Antagonista Wnt sFRP1 je downregulován u premaligních adenomů tlustého střeva“. Br. J. Cancer. 94 (6): 922–7. doi:10.1038 / sj.bjc.6602967. PMC  2361362. PMID  16523202.
  19. ^ A b Katoh Y, Katoh M (leden 2006). „Antagonista WNT, SFRP1, je signálním cílem ježka“. Int. J. Mol. Med. 17 (1): 171–5. doi:10,3892 / ijmm.17.1.171. PMID  16328026.
  20. ^ A b Stoehr R, Wissmann C, Suzuki H, Knuechel R, Krieg RC, Klopocki E, Dahl E, Wild P, Blaszyk H, Sauter G, Simon R, Schmitt R, Zaak D, Hofstaedter F, Rosenthal A, Baylin SB, Pilarsky C , Hartmann A (duben 2004). „Delece chromozomu 8p a ztráta exprese sFRP1 jsou ukazateli progrese rakoviny papilárního měchýře“. Laboratoř. Investovat. 84 (4): 465–78. doi:10.1038 / labinvest.3700068. PMID  14968126.
  21. ^ Klopocki E, Kristiansen G, Wild PJ, Klaman I, Castanos-Velez E, Singer G, Stöhr R, Simon R, Sauter G, Leibiger H, Essers L, Weber B, Hermann K, Rosenthal A, Hartmann A, Dahl E ( Září 2004). „Ztráta SFRP1 je spojena s progresí rakoviny prsu a špatnou prognózou v časných stádiích nádorů“. Int. J. Oncol. 25 (3): 641–9. doi:10,3892 / ijo.25.3.641. PMID  15289865.
  22. ^ Lee AY, He B, You L, Dadfarmay S, Xu Z, Mazieres J, Mikami I, McCormick F, Jablons DM (srpen 2004). "Exprese vylučované frizzled příbuzné rodiny proteinových genů je downregulovaná v lidském mezoteliomu". Onkogen. 23 (39): 6672–6. doi:10.1038 / sj.onc.1207881. PMID  15221014.
  23. ^ Chim CS, Liang R, Kwong YL (prosinec 2002). "Hypermethylace promotorů genů v hematologické neoplazii". Hematol Oncol. 20 (4): 167–76. doi:10.1002 / hon.694. PMID  12469326. S2CID  26055982.
  24. ^ Esteller M, Corn PG, Baylin SB, Herman JG (duben 2001). „Genový hypermethylační profil lidské rakoviny“. Cancer Res. 61 (8): 3225–9. PMID  11309270.
  25. ^ A b Ilyas M (leden 2005). "Wnt signalizace a mechanistické základy vývoje nádoru". J. Pathol. 205 (2): 130–44. doi:10,1002 / cesta. 1692. PMID  15641015. S2CID  13734617.
  26. ^ Derksen PW, Tjin E, Meijer HP, Klok MD, MacGillavry HD, van Oers MH, Lokhorst HM, Bloem AC, Clevers H, Nusse R, van der Neut R, Spaargaren M, Pals ST (duben 2004). „Neoprávněná signalizace WNT podporuje proliferaci buněk mnohočetného myelomu“. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 101 (16): 6122–7. doi:10.1073 / pnas.0305855101. PMC  395933. PMID  15067127.
  27. ^ Taniguchi K, Roberts LR, Aderca IN, Dong X, Qian C, Murphy LM, Nagorney DM, Burgart LJ, Roche PC, Smith DI, Ross JA, Liu W (červenec 2002). „Mutační spektrum β-kateninu, AXIN1 a AXIN2 v hepatocelulárních karcinomech a hepatoblastomech“. Onkogen. 21 (31): 4863–71. doi:10.1038 / sj.onc.1205591. PMID  12101426.
  28. ^ Lo PK, Mehrotra J, D'Costa A, Fackler MJ, Garrett-Mayer E, Argani P, Sukumar S (březen 2006). „Epigenetická suprese exprese vylučovaného frizzled příbuzného proteinu 1 (SFRP1) u lidského karcinomu prsu“. Cancer Biol. Ther. 5 (3): 281–6. doi:10,4161 / cbt. 5.3.2384. PMID  16410723.
  29. ^ A b C d Fukuhara K, Kariya M, Kita M, Shime H, Kanamori T, Kosaka C, Orii A, Fujita J, Fujii S (duben 2002). "Sekretovaný frizovaný příbuzný protein 1 je nadměrně exprimován v děložních leiomyomech, je spojen s vysoce estrogenním prostředím a nesouvisí s proliferativní aktivitou" (PDF). J. Clin. Endokrinol. Metab. 87 (4): 1729–36. doi:10.1210 / jc.87.4.1729. PMID  11932307.
  30. ^ A b C Dufourcq P, Leroux L, Ezan J, Descamps B, Lamazière JM, Costet P, Basoni C, Moreau C, Deutsch U, Couffinhal T, Duplàa C (leden 2008). „Regulace cytoskeletální reorganizace endoteliálních buněk vylučovaným frizzled-příbuzným proteinem-1 a frizzled 4- a frizzled 7-dependentní cestou: role při tvorbě neovesselu“. Dopoledne. J. Pathol. 172 (1): 37–49. doi:10.2353 / ajpath.2008.070130. PMC  2189632. PMID  18156211.
  31. ^ A b C d Finch PW, He X, Kelley MJ, Uren A, Schaudies RP, Popescu NC, Rudikoff S, Aaronson SA, Varmus HE, Rubin JS (červen 1997). "Čištění a molekulární klonování vylučovaného antagonisty Wnt akce souvisejícího s Frizzledem". Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 94 (13): 6770–5. doi:10.1073 / pnas.94.13.6770. PMC  21233. PMID  9192640.
  32. ^ A b Bafico A, Gazit A, Pramila T, Finch PW, Yaniv A, Aaronson SA (červen 1999). „Interakce zkadeřeného příbuzného proteinu (FRP) s Wnt ligandy a zkadeřeným receptorem naznačuje alternativní mechanismy pro FRP inhibici signalizace Wnt“. J. Biol. Chem. 274 (23): 16180–7. doi:10.1074 / jbc.274.23.16180. PMID  10347172.
  33. ^ Rapraeger AC, Krufka A, Olwin BB (červen 1991). „Požadavek heparansulfátu na růst fibroblastů zprostředkovaný bFGF a diferenciaci myoblastů“. Věda. 252 (5013): 1705–8. doi:10.1126 / science.1646484. PMID  1646484. S2CID  34254805.
  34. ^ Szebenyi G, Fallon JF (1999). „Fibroblastové růstové faktory jako multifunkční signalizační faktory“. Int. Reverend Cytol. International Review of Cytology. 185: 45–106. doi:10.1016 / S0074-7696 (08) 60149-7. ISBN  9780123645890. PMID  9750265.
  35. ^ Dulaimi E, Uzzo RG, Greenberg RE, Al-Saleem T, Cairns P (březen 2004). "Detekce rakoviny močového měchýře v moči panelem hypermethylace genu potlačujícího nádor". Clin. Cancer Res. 10 (6): 1887–93. doi:10.1158 / 1078-0432.CCR-03-0127. PMID  15041703.
  36. ^ Chan MW, Chan LW, Tang NL, Tong JH, Lo KW, Lee TL, Cheung HY, Wong WS, Chan PS, Lai FM, To KF (February 2002). "Hypermethylation of multiple genes in tumor tissues and voided urine in urinary bladder cancer patients". Clin. Cancer Res. 8 (2): 464–70. PMID  11839665.
  37. ^ Urakami S, Shiina H, Enokida H, Kawakami T, Kawamoto K, Hirata H, Tanaka Y, Kikuno N, Nakagawa M, Igawa M, Dahiya R (April 2006). "Combination analysis of hypermethylated Wnt-antagonist family genes as a novel epigenetic biomarker panel for bladder cancer detection". Clin. Cancer Res. 12 (7 Pt 1): 2109–16. doi:10.1158/1078-0432.CCR-05-2468. PMID  16609023.
  38. ^ Rhee CS, Sen M, Lu D, Wu C, Leoni L, Rubin J, Corr M, Carson DA (September 2002). "Wnt and frizzled receptors as potential targets for immunotherapy in head and neck squamous cell carcinomas". Onkogen. 21 (43): 6598–605. doi:10.1038/sj.onc.1205920. PMID  12242657.
  39. ^ Forde PM, Brahmer JR, Kelly RJ (May 2014). "New Strategies in Lung Cancer: Epigenetic Therapy for Non– Small Cell Lung Cancer". Clin. Cancer Res. 20 (9): 2244–2248. doi:10.1158/1078-0432.CCR-13-2088. PMC  4325981. PMID  24644000.
  40. ^ Taguchi YH, Iwadate M, Umeyama H (May 2014). "SFRP1 is a possible candidate for epigenetic therapy in non-small cell lung cancer". BMC Med. Genom. 9 (Suppl 1): 28. doi:10.1186/s12920-016-0196-3. PMC  4989892. PMID  27534621.

Další čtení