PIKFYVE - PIKFYVE - Wikipedia

PIKFYVE
Identifikátory
AliasyPIKFYVE, CFD, FAB1, HEL37, PIP5K, PIP5K3, ZFYVE29, fosfoinositid kináza, zinkový prst typu FYVE obsahující
Externí IDOMIM: 609414 MGI: 1335106 HomoloGene: 32115 Genové karty: PIKFYVE
Umístění genu (člověk)
Chromozom 2 (lidský)
Chr.Chromozom 2 (lidský)[1]
Chromozom 2 (lidský)
Genomic location for PIKFYVE
Genomic location for PIKFYVE
Kapela2q34Start208,266,255 bp[1]
Konec208,358,746 bp[1]
Exprese RNA vzor
PBB GE PIP5K3 213111 at fs.png

PBB GE PIP5K3 gnf1h04003 at fs.png
Další údaje o referenčních výrazech
Ortology
DruhČlověkMyš
Entrez

200576

18711

Ensembl

ENSG00000115020

ENSMUSG00000025949

UniProt

Q9Y2I7

Q9Z1T6

RefSeq (mRNA)

NM_001002881
NM_001178000
NM_015040
NM_152671

NM_011086
NM_001310624

RefSeq (protein)

NP_001171471
NP_055855
NP_689884

NP_001297553
NP_035216

Místo (UCSC)Chr 2: 208,27 - 208,36 MbChr 1: 65,19 - 65,28 Mb
PubMed Vyhledávání[3][4]
Wikidata
Zobrazit / upravit člověkaZobrazit / upravit myš

PIKfyve, a FYVE prst - obsahující fosfoinositid kinázu, je enzym že u lidí je kódován PIKFYVE gen.[5][6]

Funkce

Hlavní enzymatickou aktivitou PIKfyve je fosforylace PtdIns3P na PtdIns (3,5) P2. Činnost PIKfyve je zodpovědná za produkci PtdIns (3,5) P2 a fosfatidylinositol 5-fosfát (PtdIns5P).[7][8][9][10] PIKfyve je velký protein, který obsahuje řadu funkčních domén a je exprimován v několika sestřižených formách. Hlášené klony myší a lidských cDNA plné délky kódují proteiny aminokyselinových zbytků 2052, respektive 2098.[6][11][12][13] Přímým vázáním membrány PtdIns (3) P,[14] the FYVE finger doména PIKfyve je nezbytný pro lokalizaci proteinu na cytosolický leták endozomy.[6][14] Zhoršená enzymatická aktivita PIKfyve dominujícími interferujícími mutanty, siRNA zprostředkovanou ablací nebo farmakologickou inhibicí způsobuje zvětšení lysozomů a cytoplazmatickou vakuolizace kvůli zhoršené syntéze PtdIns (3,5) P2 a narušenému procesu štěpení lysozomů a homeostáze[15]. Prostřednictvím produkce PtdIns (3,5) P2 se tedy PIKfyve účastní několika aspektů vezikulární dynamiky,[16][17] čímž ovlivňuje řadu přenosových drah, které vycházejí z endosomálního systému nebo jím procházejí na cestě k trans-Golgiho síti nebo pozdějším oddílům podél endocytické dráhy.[18][19][20][21][22][23]

Lékařský význam

Mutace PIKfyve ovlivňující jednu ze dvou alel PIKFYVE se vyskytují v 8 z 10 rodin s Francois-Neetens dystrofie skvrn rohovky.[24] Narušení obou alel PIKFYVE u myši je ve stadiu předimplantačního embrya smrtelné.[25] Role PIKfyve v invazi patogenů je odvozena z důkazů z buněčných studií implikujících aktivitu PIKfyve v HIV a Salmonella replikace.[21][26][27] Spojení PIKfyve s diabetem typu 2 je odvozeno z pozorování, že porucha PIKfyve inhibuje absorpci glukózy regulovanou inzulínem.[28][29] Shodují se myši se selektivním narušením genu Pikfyve v kosterní sval, tkáň zodpovědná hlavně za pokles postprandiální krevní cukr, vykazují systémové rezistence na inzulín; intolerance glukózy; hyperinzulinémie; a zvýšil adipozita, tj. příznaky typické pro člověka prediabetes.[30]

Inhibitory PIKfyve jako potenciální terapeutika pro rakovinu

Několik inhibitorů PIKfyve s malou molekulou prokázalo slib jako protinádorová léčiva v preklinických studiích kvůli selektivní toxicitě u B-buněk nehodgkinského lymfomu [31] nebo v buňkách glioblastomu U-251. [32] Inhibitory PIKfyve způsobují buněčnou smrt také v buňkách melanomu A-375, jejichž růst a proliferace závisí na autofagii, a to v důsledku zhoršené homeostázy lysozomů. [33] Potenciální terapeutické použití inhibitorů PIKfyve čeká na klinické studie.

Interakce

PIKfyve se fyzicky asociuje se svým regulátorem ArPIKfyve, proteinem kódovaným lidským genem VAC14 a PtdIns (3,5) P2 5-fosfatáza Sac3 obsahující Sac1 doménu, kódovaná OBR, k vytvoření stabilního ternárního heterooligomerního komplexu, který je lešen homooligomerními interakcemi ArPIKfyve. Přítomnost dvou enzymů s protichůdnými aktivitami pro syntézu a obrat PtdIns (3,5) P2 v jediném komplexu naznačuje požadavek přísné kontroly hladin PtdIns (3,5) P2.[17][34][35] PIKfyve také interaguje s Rab9 efektor RABEPK a kinesinový adaptér JLP, kódovaný pomocí SPAG9.[19][23] Tyto interakce spojují PIKfyve s mikrotubul - endosom na bázi trans-Golgiho síť provoz. Při trvalé aktivaci glutamátové receptory PIKfyve se váže a usnadňuje lysozomální degradace Ca.proti1.2, napěťově závislý vápníkový kanál typu 1.2, čímž chrání neurony před excitotoxicitou.[36] PIKfyve negativně reguluje Ca2+-závislý exocytóza v neuroendokrinní buňky bez ovlivnění napěťově řízených vápníkových kanálů.[37]

Evoluční biologie

PIKFYVE patří do velké rodiny evolučně konzervovaných lipidových kináz. Geny s jednou kopií, kódující fosfinoinositidové kinázy s podobnou strukturou domén FYVE, existují ve většině genomů od kvasinek po člověka. Rostlina A. thaliana má několik kopií enzymu. Vyšší eukaryota (po D. melanogaster ), získat další DEP doména. The S. cerevisiae enzym Fab1p je vyžadován pro syntézu PtdIns (3,5) P2 za bazálních podmínek a v reakci na hyperosmotický šok. PtdIns5P, vyrobený aktivitou kinázy PIKfyve v savčích buňkách, není v začínajících kvasinkách detekován.[38] Kvasinky Fab1p se asociují s Vac14p (ortolog lidského ArPIKfyve) a Fig4p (ortolog Sac3).[39] Komplex kvasinek Fab1 také zahrnuje proteiny Vac7p a pravděpodobně Atg18p, které nejsou detekovány v savčím komplexu PIKfyve.[40] S. cerevisiae mohl přežít bez Fab1.[41] Naproti tomu vyřazení enzymů obsahujících doménu FYVE v A. thaliana, D. melanogaster, C. elegans a M. musculus vede k embryonální letalitě, což naznačuje, že fosfoinositid kinázy obsahující doménu FYVE se staly základními v embryonálním vývoji mnohobuněčných organismů.[25][42][43][44] V evoluci si tedy fosfoinositid kinázy obsahující doménu FYVE zachovávají několik aspektů strukturní organizace, enzymové aktivity a proteinových interakcí z nadějných kvasinek. U vyšších eukaryot získávají enzymy jednu další doménu, roli při produkci PtdIns5P, novou sadu interagujících proteinů a stávají se nezbytnými v embryonálním vývoji.

Reference

  1. ^ A b C GRCh38: Vydání souboru 89: ENSG00000115020 - Ensembl, Květen 2017
  2. ^ A b C GRCm38: Vydání souboru 89: ENSMUSG00000025949 - Ensembl, Květen 2017
  3. ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  4. ^ „Myš PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  5. ^ „Entrez Gene: Phosphoinositide kinase, FYVE finger containing“.
  6. ^ A b C Shisheva A, Sbrissa D, Ikonomov O (leden 1999). „Klonování, charakterizace a exprese nové fosfoinositid kinázy vázající prst Zn2 + na FYVE v buňkách citlivých na inzulín“. Molekulární a buněčná biologie. 19 (1): 623–34. doi:10.1128 / MCB.19.1.623. PMC  83920. PMID  9858586.
  7. ^ Shisheva A (2001). „PIKfyve: cesta k PtdIns 5-P a PtdIns 3,5-P (2)“. Cell Biology International. 25 (12): 1201–6. doi:10.1006 / cbir.2001.0803. PMID  11748912. S2CID  29411107.
  8. ^ Sbrissa D, Ikonomov OC, Deeb R, Shisheva A (prosinec 2002). „Biosyntéza fosfatidylinositol-5-fosfátu je spojena s PIKfyve a podílí se na dráze osmotické odpovědi v buňkách savců“. The Journal of Biological Chemistry. 277 (49): 47276–84. doi:10,1074 / jbc.M207576200. PMID  12270933.
  9. ^ Sbrissa D, Ikonomov OC, Filios C, Delvecchio K, Shisheva A (srpen 2012). "Funkční disociace mezi Ptdfsve syntetizovanou PtdIns5P a PtdIns (3,5) P2 pomocí inhibitoru PIKfyve YM201636". American Journal of Physiology. Fyziologie buněk. 303 (4): C436-46. doi:10.1152 / ajpcell.00105.2012. PMC  3422984. PMID  22621786.
  10. ^ Zolov SN, Bridges D, Zhang Y, Lee WW, Riehle E, Verma R a kol. (Říjen 2012). „In vivo generuje Pikfyve PI (3,5) P2, který slouží jako signální lipid i jako hlavní předchůdce PI5P“. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 109 (43): 17472–7. doi:10.1073 / pnas.1203106109. PMC  3491506. PMID  23047693.
  11. ^ Sbrissa D, Ikonomov OC, Shisheva A (červenec 1999). „PIKfyve, savčí ortolog kvasinkové lipidové kinázy Fab1p, syntetizuje 5-fosfoinositidy. Účinek inzulínu“. The Journal of Biological Chemistry. 274 (31): 21589–97. doi:10.1074 / jbc.274.31.21589. PMID  10419465.
  12. ^ Sbrissa D, Ikonomov OC, Deeb R, Shisheva A (prosinec 2002). „Biosyntéza fosfatidylinositol-5-fosfátu je spojena s PIKfyve a podílí se na dráze osmotické odpovědi v buňkách savců“. The Journal of Biological Chemistry. 277 (49): 47276–84. doi:10,1074 / jbc.M207576200. PMID  12270933.
  13. ^ Cabezas A, Pattni K, Stenmark H (duben 2006). "Klonování a subcelulární lokalizace lidské fosfatidylinositol 3-fosfát 5-kinázy, PIKfyve / Fab1". Gen. 371 (1): 34–41. doi:10.1016 / j.gene.2005.11.009. PMID  16448788.
  14. ^ A b Sbrissa D, Ikonomov OC, Shisheva A (únor 2002). "Fosfatidylinositol 3-fosfát interagující domény v PIKfyve. Vazebná specificita a role v PIKfyve. Lokalizace endomenbrane". The Journal of Biological Chemistry. 277 (8): 6073–9. doi:10,1074 / jbc.M110194200. PMID  11706043.
  15. ^ Sharma G, Guardia CM, Roy A, Vassilev A, Saric A, Griner LN a kol. (Únor 2019). „Rodina inhibitorů PIKFYVE s terapeutickým potenciálem proti rakovinovým buňkám závislým na autofagii narušuje více událostí v homeostáze lysozomů“. Autofagie. 15 (10): 1694–1718. doi:10.1080/15548627.2019.1586257. PMC  6735543. PMID  30806145.
  16. ^ Ikonomov OC, Sbrissa D, Shisheva A (srpen 2006). "Lokalizovaná syntéza 3,5-P2 PtdIns k regulaci dynamiky a fúze časných endosomů". American Journal of Physiology. Fyziologie buněk. 291 (2): C393-404. doi:10.1152 / ajpcell.00019.2006. PMID  16510848.
  17. ^ A b Sbrissa D, Ikonomov OC, Fu Z, Ijuin T, Gruenberg J, Takenawa T, Shisheva A (srpen 2007). "Základní proteinový aparát pro syntézu a obrat 3,5-bisfosfátu fosfatidylinositolu savců, který reguluje progresi endosomálního transportu. Nová fosfatáza Sac se připojuje k komplexu ArPIKfyve-PIKfyve". The Journal of Biological Chemistry. 282 (33): 23878–91. doi:10,1074 / jbc.M611678200. PMID  17556371.
  18. ^ Ikonomov OC, Sbrissa D, Shisheva A (červenec 2001). "Morfologie buněčných buněk savců a homeostáza endocytické membrány vyžadují enzymaticky aktivní fosfoinositid 5-kinázu PIKfyve". The Journal of Biological Chemistry. 276 (28): 26141–7. doi:10,1074 / jbc.M101722200. PMID  11285266.
  19. ^ A b Ikonomov OC, Sbrissa D, Mlak K, Deeb R, Fligger J, Soans A a kol. (Prosinec 2003). „Aktivní PIKfyve se sdružuje s a podporuje membránové připojení síťového transportního faktoru pozdního endosomu k trans-Golgiho faktoru Rab9 efektor p40“. The Journal of Biological Chemistry. 278 (51): 50863–71. doi:10,1074 / jbc.M307260200. PMID  14530284.
  20. ^ Rutherford AC, Traer C, Wassmer T, Pattni K, Bujny MV, Carlton JG a kol. (Říjen 2006). „Savčí fosfatidylinositol 3-fosfát 5-kináza (PIKfyve) reguluje retrográdní transport endosom na TGN“. Journal of Cell Science. 119 (Pt 19): 3944–57. doi:10.1242 / jcs.03153. PMC  1904490. PMID  16954148.
  21. ^ A b Jefferies HB, Cooke FT, Jat P, Boucheron C, Koizumi T, Hayakawa M a kol. (Únor 2008). „Selektivní inhibitor PIKfyve blokuje produkci PtdIns (3,5) P (2) a narušuje endomembránový transport a růst retrovirů“. Zprávy EMBO. 9 (2): 164–70. doi:10.1038 / sj.embor.7401155. PMC  2246419. PMID  18188180.
  22. ^ Shisheva A (červen 2008). „PIKfyve: Partneři, význam, debaty a paradoxy“. Cell Biology International. 32 (6): 591–604. doi:10.1016 / j.cellbi.2008.01.006. PMC  2491398. PMID  18304842.
  23. ^ A b Ikonomov OC, Fligger J, Sbrissa D, Dondapati R, Mlak K, Deeb R, Shisheva A (únor 2009). „Adaptér Kinesin JLP spojuje PIKfyve s mikrotubulovým síťovým přenosem furinů na endosom-trans-Golgi“. The Journal of Biological Chemistry. 284 (6): 3750–61. doi:10,1074 / jbc.M806539200. PMC  2635046. PMID  19056739.
  24. ^ Li S, Tiab L, Jiao X, Munier FL, Zografos L, Frueh BE a kol. (Červenec 2005). „Mutace v PIP5K3 jsou spojeny s dystrofií rohovky u François-Neetens mouchetée“. American Journal of Human Genetics. 77 (1): 54–63. doi:10.1086/431346. PMC  1226194. PMID  15902656.
  25. ^ A b Ikonomov OC, Sbrissa D, Delvecchio K, Xie Y, Jin JP, Rappolee D, Shisheva A (duben 2011). „Fosfoinositid kináza PIKfyve je zásadní pro časný embryonální vývoj: preimplantační letalita embryí PIKfyve - / -, ale normálnost myší PIKfyve +/-“. The Journal of Biological Chemistry. 286 (15): 13404–13. doi:10.1074 / jbc.M111.222364. PMC  3075686. PMID  21349843.
  26. ^ Murray JL, Mavrakis M, McDonald NJ, Yilla M, Sheng J, Bellini WJ a kol. (Září 2005). „Rab9 GTPáza je nutná pro replikaci viru lidské imunodeficience typu 1, filovirů a viru spalniček“. Journal of Virology. 79 (18): 11742–51. doi:10.1128 / JVI.79.18.11742-11751.2005. PMC  1212642. PMID  16140752.
  27. ^ Kerr MC, Wang JT, Castro NA, Hamilton NA, Town L, Brown DL a kol. (Duben 2010). „Inhibice PtdIns (5) kinázy PIKfyve narušuje intracelulární replikaci Salmonella“. Časopis EMBO. 29 (8): 1331–47. doi:10.1038 / emboj.2010.28. PMC  2868569. PMID  20300065.
  28. ^ Ikonomov OC, Sbrissa D, Mlak K, Shisheva A (prosinec 2002). „Požadavek na enzymatickou aktivitu PIKfyve při akutních a dlouhodobých buněčných účincích inzulínu“. Endokrinologie. 143 (12): 4742–54. doi:10.1210 / cs.2002-220615. PMID  12446602.
  29. ^ Ikonomov OC, Sbrissa D, Dondapati R, Shisheva A (červenec 2007). „Interakce ArPIKfyve-PIKfyve a role v inzulínem regulované translokaci GLUT4 a transportu glukózy v adipocytech 3T3-L1“. Experimentální výzkum buněk. 313 (11): 2404–16. doi:10.1016 / j.yexcr.2007.03.024. PMC  2475679. PMID  17475247.
  30. ^ Ikonomov, O. C .; Sbrissa, D .; Delvecchio, K .; Feng, H. Z .; Cartee, G. D .; Jin, J. P .; Shisheva, A. (2013). „Narušení genu Pikfyve specifické pro sval způsobuje intoleranci glukózy, inzulínovou rezistenci, adipozitu a hyperinzulinémii, ale nikoli přepínání typu svalových vláken“. American Journal of Physiology. Endokrinologie a metabolismus. 305 (1): E119-31. doi:10.1152 / ajpendo.00030.2013. PMC  3725567. PMID  23673157.
  31. ^ Gayle, S; Landrette, S; Beeharry, N; Conrad, C; Hernandez, M; Beckett, P; Ferguson, SM; Mendelkern, T; Zheng, M; Xu, T; Rothberg, J; Lichenstein, H (2017). „Identifikace apilimodu jako prvotřídního inhibitoru PIKfyve kinázy pro léčbu non-Hodgkinova lymfomu z B-buněk“. Krev. 129 (13): 1768–1778. doi:10.1182 / krev-2016-09-736892. PMC  5766845. PMID  28104689.
  32. ^ Li, Z; Mbah, NE; Overmeyer, JH; Sarver, JG; George, S; Trabbic, CJ; Erhardt, PW; Maltština, WA (2019). „Signální dráha JNK hraje klíčovou roli v methuóze (neapoptotické buněčné smrti) vyvolané MOMIPP v glioblastomu“. Rakovina BMC. 19 (1): 77. doi:10,1186 / s12885-019-5288-r. PMC  6335761. PMID  30651087.
  33. ^ Sharma G, Guardia CM, Roy A, Vassilev A, Saric A, Griner LN a kol. (Únor 2019). „Rodina inhibitorů PIKFYVE s terapeutickým potenciálem proti rakovinovým buňkám závislým na autofagii narušuje více událostí v homeostáze lysozomu“. Autofagie. 15 (10): 1694–1718. doi:10.1080/15548627.2019.1586257. PMC  6735543. PMID  30806145.
  34. ^ Sbrissa D, Ikonomov OC, Fenner H, Shisheva A (prosinec 2008). "ArPIKfyve homomerní a heteromerní interakce lešení PIKfyve a Sac3 v komplexu na podporu aktivity a funkčnosti PIKfyve". Journal of Molecular Biology. 384 (4): 766–79. doi:10.1016 / j.jmb.2008.10.009. PMC  2756758. PMID  18950639.
  35. ^ Ikonomov OC, Sbrissa D, Fenner H, Shisheva A (prosinec 2009). „Jádrový komplex PIKfyve-ArPIKfyve-Sac3: kontaktní místa a jejich důsledky pro aktivitu fosfatázy Sac3 a homeostázu endocytické membrány“. The Journal of Biological Chemistry. 284 (51): 35794–806. doi:10.1074 / jbc.M109.037515. PMC  2791009. PMID  19840946.
  36. ^ Tsuruta F, Green EM, Rousset M, Dolmetsch RE (říjen 2009). „PIKfyve reguluje degradaci CaV1.2 a zabraňuje excitotoxické buněčné smrti“. The Journal of Cell Biology. 187 (2): 279–94. doi:10.1083 / jcb.200903028. PMC  2768838. PMID  19841139.
  37. ^ Osborne SL, Wen PJ, Boucheron C, Nguyen HN, Hayakawa M, Kaizawa H a kol. (Únor 2008). "PIKfyve negativně reguluje exocytózu v neurosekrečních buňkách". The Journal of Biological Chemistry. 283 (5): 2804–13. doi:10,1074 / jbc.M704856200. PMID  18039667.
  38. ^ Michell RH, Heath VL, Lemmon MA, Dove SK (leden 2006). "Fosfatidylinositol 3,5-bisfosfát: metabolismus a buněčné funkce". Trendy v biochemických vědách. 31 (1): 52–63. doi:10.1016 / j.tibs.2005.11.013. PMID  16364647.
  39. ^ Botelho RJ, Efe JA, Teis D, Emr SD (říjen 2008). „Sestavení signálního komplexu Fab1 fosfoinositid kinázy vyžaduje fosfoinositid fosfatázu na obr.“. Molekulární biologie buňky. 19 (10): 4273–86. doi:10,1091 / mbc.E08-04-0405. PMC  2555960. PMID  18653468.
  40. ^ Jin N, Chow CY, Liu L, Zolov SN, Bronson R, Davisson M a kol. (Prosinec 2008). „VAC14 nukleatuje proteinový komplex nezbytný pro akutní interkonverzi PI3P a PI (3,5) P (2) v kvasinkách a myších“. Časopis EMBO. 27 (24): 3221–34. doi:10.1038 / emboj.2008.248. PMC  2600653. PMID  19037259.
  41. ^ Yamamoto A, DeWald DB, Boronenkov IV, Anderson RA, Emr SD, Koshland D (květen 1995). "Nový PI (4) P 5-kinázový homolog, Fab1p, nezbytný pro normální funkci vakuoly a morfologii v kvasinkách". Molekulární biologie buňky. 6 (5): 525–39. doi:10,1091 / mbc.6,5.525. PMC  301213. PMID  7663021.
  42. ^ Rusten TE, Rodahl LM, Pattni K, Englund C, Samakovlis C, Dove S a kol. (Září 2006). „Fab1 fosfatidylinositol 3-fosfát 5-kináza řídí obchodování, ale nikoliv umlčování endocytovaných receptorů“. Molekulární biologie buňky. 17 (9): 3989–4001. doi:10,1091 / mbc.E06-03-0239. PMC  1556381. PMID  16837550.
  43. ^ Nicot AS, Fares H, Payrastre B, Chisholm AD, Labouesse M, Laporte J (červenec 2006). „Fosfoinositidkináza PIKfyve / Fab1p reguluje terminální zrání lysozomů u Caenorhabditis elegans“. Molekulární biologie buňky. 17 (7): 3062–74. doi:10,1091 / mbc.E05-12-1120. PMC  1483040. PMID  16801682.
  44. ^ Whitley P, Hinz S, Doughty J (prosinec 2009). „Proteiny Arabidopsis FAB1 / PIKfyve jsou nezbytné pro vývoj životaschopného pylu“. Fyziologie rostlin. 151 (4): 1812–22. doi:10.1104 / pp.109.146159. PMC  2785992. PMID  19846542.

Další čtení