NT5C3 - NT5C3

NT5C3A
Protein NT5C3 PDB 2bdu.png
Dostupné struktury
PDBHledání ortologu: PDBe RCSB
Identifikátory
AliasyNT5C3A, NT5C3, P5'N-1, P5N-1, PN-I, POMP, PSN1, UMPH, UMPH1, cN-III, hUMP1, p36, 5'-nukleotidáza, cytosolická IIIA
Externí IDOMIM: 606224 MGI: 1927186 HomoloGene: 9534 Genové karty: NT5C3A
EC číslo3.1.3.91
Umístění genu (člověk)
Chromozom 7 (lidský)
Chr.Chromozom 7 (lidský)[1]
Chromozom 7 (lidský)
Genomické umístění pro NT5C3A
Genomické umístění pro NT5C3A
Kapela7p14.3Start33,014,114 bp[1]
Konec33,062,797 bp[1]
Ortology
DruhČlověkMyš
Entrez

51251

107569

Ensembl

ENSG00000122643

ENSMUSG00000029780

UniProt

Q9H0P0

Q9D020

RefSeq (mRNA)

NM_001002009
NM_001002010
NM_001166118
NM_016489
NM_001356996

NM_001252374
NM_026004
NM_001360963

RefSeq (protein)

NP_001239303
NP_080280
NP_001347892

Místo (UCSC)Chr 7: 33,01 - 33,06 MbChr 6: 56,88 - 56,92 Mb
PubMed Vyhledávání[3][4]
Wikidata
Zobrazit / upravit člověkaZobrazit / upravit myš

Cytosolická 5'-nukleotidáza 3 (NTC53), také známý jako cytosolická 5'-nukleotidáza 3A, pyrimidinová 5'-nukleotidáza (PN-I nebo P5'NI) a p56, je enzym že u lidí je kódován NT5C3nebo NT5C3A, gen na chromozomu 7.[5][6][7][8]

Tento gen kóduje člena 5'-nukleotidáza rodina enzymů, které katalyzovat defosforylace z nukleosid 5'-monofosfáty. Kódovaný protein je typu 1 isozym pyrimidinu 5 'nukleotidázy a katalyzuje defosforylaci pyrimidinu 5' monofosfátů. Mutace v tomto genu jsou příčinou hemolytická anémie kvůli nedostatku uridinu 5-primární monofosfáthydrolázy. Alternativně sestřih varianty přepisu kódující více izoformy byly u tohoto genu pozorovány a pseudogeny tohoto genu jsou umístěny na dlouhém rameni chromozomů 3 a 4. [poskytl RefSeq, 3. 2012][7]

Struktura

The NT5C3 gen se skládá z 10 exony a mohou být alternativně spojeny na exonu 2.[9] Byly identifikovány čtyři možné izoformy kódující proteiny o délce 336 zbytky, 297 zbytků, 286 zbytků a 285 zbytků.[9][10] 286-zbytek dlouhý izozym je monomerní protein obsahující 5 cystein zbytky a č disulfidové můstky nebo obsah fosfátů.[8][9] Má předpokládanou hmotnost 32,7 kDa a předpokládanou kulovou terciární strukturu skládající se z přibližně 30% α-šroubovice a 26% prodloužené prameny.[9] Tento enzym strukturně připomíná členy halokyseliny dehalogenáza (HAD) nadčeleď, pokud jde o sdílené α / β-Rossmannova doména a menší doména svazku 4 šroubovice. Tři motivy v doméně podobné α / β-Rossmannovi tvoří katalytické vazebné místo pro fosfáty. Motiv I je zodpovědný za aktivitu 5′-nukleotidázy: první Asp dělá nukleofilní útok na fosfátu nukleosidmonofosfátu Podklad zatímco druhý Asp daruje proton opouštějícímu nukleosidu. Aktivní místo je umístěno v rozštěpu mezi doménou podobnou α / β-Rossmannovi a doménou svazku 4-šroubovice.[11]

Funkce

NT5C3 je členem rodiny 5'-nukleotidáz a jedním z pěti cytosolických členů identifikovaných u lidí.[10] NTC53 katalyzuje defosforylaci pyrimidinu 5 'monofosfátů UMP a CMP k odpovídajícím nukleosidům.[8][9] Tato funkce přispívá k RNA degradace během červená krvinka proces zrání.[6][8][10] Výsledkem je, že NT5C3 reguluje jak endogenní rovnováha nukleosidů a nukleotidů, stejně jako rovnováha pyrimidinových analogů, jako je gemcitabin a AraC.[10]

NT5C3 byl poprvé objeven v červené krvinky, ale jeho exprese byla pozorována u více nádorů (plíce, vaječník, dvojtečka, měchýř ), fetální tkáně (plíce, srdce, slezina, játra ), dospělý varle a mozek.[6][9] Zejména izoforma 297 zbytků tohoto enzymu je vysoce exprimována v lymfoblastoidních buňkách.[10]

Klinický význam

Ztráta NT5C3 při deficitu pyrimidinu na 5 'nukleotidáze, an autosomální recesivní stavu vede k akumulaci vysokých koncentrací pyrimidinových nukleotidů uvnitř erytrocyty.[6][8][9] Tento nedostatek je charakterizován mírnou hemolytickou anémií, žloutenka, splenomegalie a označené bazofilní tečkování, a byla spojována s poruchami učení.[6][9] Dva homozygotní mutace identifikované v tomto genu produkovaly velké delece, které by mohly ochromit strukturu a funkci enzymu, a jsou tedy kauzálně souvisí s nedostatkem pyrimidinu 5 'nukleotidázy a hemolytickou anémií. Heterozygotní mutace v deficitu 5 'nukleotidázy pyrimidinu mohou přispívat k velké variabilitě v talasémie fenotypy.[9] Nedostatek pyrimidinu 5 'nukleotidázy je také spojen s přeměnou nemoci hemoglobinu E na nestabilní onemocnění podobné hemoglobinopatii.[6][9] NT5C3 je identický s p36, dříve identifikovaným alfa-interferonem indukovaným proteinem podílejícím se na tvorbě lupus inkluze.[6][8] Protože NT5C3 může metabolizovat AraC, nukleosidový analog používaný v chemoterapie pro Akutní myeloidní leukémie pacienti, genotypizace jeden z jeho polymorfismů může pomoci detekci pacientů, kteří budou na tuto terapii reagovat příznivě.[12]

Interakce

Je známo, že NTC53 interaguje s pyrimidinovými nukleosidmonofosfáty, konkrétně s UMP a CMP, stejně jako s anineoplastický agenti 5’-AZTMP a 5’-Ara-CMP.[8]

Reference

  1. ^ A b C GRCh38: Vydání souboru 89: ENSG00000122643 - Ensembl, Květen 2017
  2. ^ A b C GRCm38: Vydání souboru 89: ENSMUSG00000029780 - Ensembl, Květen 2017
  3. ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  4. ^ „Myš PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  5. ^ Zhang QH, Ye M, Wu XY, Ren SX, Zhao M, Zhao CJ, Fu G, Shen Y, Fan HY, Lu G, Zhong M, Xu XR, Han ZG, Zhang JW, Tao J, Huang QH, Zhou J , Hu GX, Gu J, Chen SJ, Chen Z (listopad 2000). „Klonování a funkční analýza cDNA s otevřenými čtecími rámečky pro 300 dříve nedefinovaných genů exprimovaných v buňkách hematopoetických kmenových / progenitorových buněk CD34 +“. Genome Res. 10 (10): 1546–60. doi:10,1101 / gr. 140200. PMC  310934. PMID  11042152.
  6. ^ A b C d E F G Amici A, Emanuelli M, Raffaelli N, Ruggieri S, Saccucci F, Magni G (září 2000). „Lidská erytrocytová pyrimidinová 5-nukleotidáza, PN-I, je identická s p36, proteinem spojeným s tvorbou inkluze lupus v reakci na alfa-interferon.“. Krev. 96 (4): 1596–8. doi:10.1182 / krev. V96.4.1596. PMID  10942414.
  7. ^ A b „Entrez Gene: NT5C3 5'-nukleotidáza, cytosolická III“.
  8. ^ A b C d E F G Amici, A; Magni, G (15. ledna 2002). „Lidská erytrocytová pyrimidinová 5'-nukleotidáza, PN-I“. Archivy biochemie a biofyziky. 397 (2): 184–90. doi:10.1006 / abbi.2001.2676. PMID  11795870.
  9. ^ A b C d E F G h i j Marinaki, AM; Escuredo, E; Duley, JA; Simmonds, HA; Amici, A; Naponelli, V; Magni, G; Seip, M; Ben-Bassat, I; Harley, EH; Thein, SL; Rees, DC (1. června 2001). "Genetický základ hemolytické anémie způsobené nedostatkem pyrimidinu 5 'nukleotidázy". Krev. 97 (11): 3327–32. doi:10.1182 / krev.v97.11.3327. PMID  11369620.
  10. ^ A b C d E Aksoy, P; Zhu, MJ; Kalari, KR; Měsíc, já; Pelleymounter, LL; Eckloff, BW; Wieben, ED; Yee, VC; Weinshilboum, RM; Wang, L (srpen 2009). „Cytosolická 5'-nukleotidáza III (NT5C3): variace genové sekvence a funkční genomika“. Farmakogenetika a genomika. 19 (8): 567–76. doi:10.1097 / fpc.0b013e32832c14b8. PMC  2763634. PMID  19623099.
  11. ^ Walldén, K; Stenmark, P; Nyman, T; Flodin, S; Gräslund, S; Loppnau, P; Bianchi, V; Nordlund, P (15. června 2007). „Krystalová struktura lidské cytosolické 5'-nukleotidázy II: poznatky o alosterické regulaci a rozpoznávání substrátu“. The Journal of Biological Chemistry. 282 (24): 17828–36. doi:10.1074 / jbc.m700917200. PMID  17405878.
  12. ^ Cheong, HS; Koh, Y; Ahn, KS; Lee, C; Shin, HD; Yoon, SS (září 2014). „NT5C3 polymorfismy a výsledek první indukční chemoterapie u akutní myeloidní leukémie“. Farmakogenetika a genomika. 24 (9): 436–41. doi:10.1097 / fpc.0000000000000072. PMID  25000516. S2CID  21233346.

Další čtení