Myší modely metastáz rakoviny prsu - Mouse models of breast cancer metastasis

Modely metastatických myší s rakovinou prsu jsou experimentální přístupy, ve kterých jsou myši geneticky manipulováno vyvinout a nádor prsu což vede ke vzdáleným ložiskovým lézím prsu epitel vytvořil metastáza. Rakoviny prsu u myší mohou být způsobeny geneticky mutace které byly identifikovány u lidské rakoviny. To znamená, že modely lze generovat na základě molekulárních lézí v souladu s lidským onemocněním.

Metastáza rakoviny prsu

Metastáza je proces migrace z nádorové buňky z místa primární rakoviny do vzdáleného místa, kde rakovinné buňky tvoří sekundární nádory. Metastatický karcinom prsu představuje nejničivější atribut rakoviny a je považován za událost pokročilého stadia.[1] Lidská rakovina prsu metastázuje do několika vzdálených orgánů, jako je mozek, plíce, kosti a játra.

Genetická rozmanitost mezi primárním a metastatickým nádorem

Klasická teorie vyvinutá na počátku 70. let předpokládala, že metastázy jsou způsobeny geneticky podmíněnými subpopulacemi v primárních nádorech.[2] Genetické rozptyl mezi metastatickými ložisky je významná pouze u konkrétních místo a v rámci specifických buněčných populací nebo pouze jednobuněčná populace vykazuje rozdíly a některá lokusy se liší pouze v jedné buněčné subpopulaci. To vysvětluje koncept heterogenita nádoru a pořadí genetických událostí během vývoj nádoru. Mnoho genů, které řídí růst v primárním místě, může určit šíření a kolonizace na ektopická stránka.[3][4][5] Rakovina prsu je geneticky a klinicky považována za heterogenní onemocnění, protože odráží heterogenita normální prsní tkáně při jejím vzniku 17873350.[6] Musí se vyskytnout řada samostatných genetických událostí, aby se umožnilo jednotlivým nádorovým buňkám, které mají schopnost růst v ektopickém místě. Metastatická progrese závisí na regulaci vývojových programů a událostech prostředí.[7] Metastatický potenciál dílčích populací v buňkách myší mléčné žlázy je nyní považován za relativně časnou událost a k šíření dochází současně s preinvazivními nebo mikroinvazivními lézemi.[8][9] Genetické profily primárních a metastatických léze v prsou karcinomy vykazují velký rozsah klonální příslušnost mezi lézemi.[10][11] Existují různé vzorce prevalence genetických mutací v genomech primárního nádoru prsu a jeho metastázách.[12][13][14] Potvrzuje také genetickou heterogenitu mezi primární novotvar pacientů s rakovinou prsu a jejich příslušných metastáz.[15][16]

Geny podílející se na orgánově specifických metastázách

Rakovina prsu fenotypy pravidelně vyjadřovat geny v metastázování, které jsou pro metastatický proces nepostradatelné. Metastatická diverzita je zprostředkována aktivací genů, které působí jako vazba na orgánově specifický růst.[17] Růst lézí v ektopickém místě závisí na mnoha komplexních interakcích mezi metastatickými buňkami a hostitelem homeostatický mechanismy. Smrtící Interakce protein-protein v metastatickém místě pomáhají přežít přizpůsobeno buňky.[18]

Generování myších modelů rakoviny prsu

Cílené vyjádření onkogeny v myších prsních epiteliálních buňkách je způsob modelování lidské rakoviny prsu. Mutace nebo nadměrná exprese onkogenů může být udržována pod řízenou expresí ve velmi specifickém buněčném kontextu spíše než v celém organismu. Další způsob modelování lidské rakoviny prsu se provádí cílenou inhibicí tumor supresorového genu.[19]

Myši v genetickém výzkumu

Člověk a myš: genomické srovnání

Genetické studie běžných onemocnění u lidí trpí významnými omezeními pro praktické a etický důvodů.[22] Člověk buněčné linie lze použít k modelování onemocnění, ale je obtížné studovat procesy na tkáň úrovni, uvnitř orgánu nebo přes celé tělo. Myši mohou být dobrým zastoupením nemocí u lidí, protože :.[23]

  • Existují blízké podobnosti fyziologie, vývoj a buněčná biologie mezi myší a lidmi.
  • Lidé i myši mají přibližně 30 000 genů kódujících bílkoviny. Počet myších genů bez odpovídajícího lidského homologu je menší než 1%.
  • 90% lidských a myších genomů je syntenický.
  • 40% lidských i myších genomů lze srovnat na nukleotid úroveň.
  • Myši mají relativně krátké těhotenství období.
  • Myším trvá krátký čas, než dosáhnou pohlavní dospělosti.
  • Myši mají velké velikosti vrhu.
  • Dostupnost stovek mutací ovlivňujících téměř každou tkáň a aspekt vývoje.

Myši nemusí být ideálním modelem pro rakovinu prsu. Je to hlavně kvůli nedostatečné přesnosti u mnoha modelů. Při pohledu na metastázu je obtížné určit přesnou polohu a její frekvenci. Další problém se točí kolem epiteliálních podtypů a neschopnosti je konkrétně cílit při cílení na mutaci. Příkladem toho by mohlo být stanovení vývoje nádorů u myší K14-Cre BRCA2. Ve standardním případě excize BRCA2 nevedla k žádné tumorgenezi, ale pokud by byl p53 mutován a inaktivován, došlo by k tumorgenezi. Proto neexistuje definitivní odpověď, pokud jde o původ nádoru, kvůli zvláštní mutaci v p53.[24]

Buněčné linie metastatického myšího karcinomu prsu

Různé buněčné linie myšího mléčného karcinomu, jako 4T1[25] a TS / A, jsou metastatické u syngenních imunokompetentních myší a lze je použít k identifikaci genů a drah zapojených do metastatického procesu.[26]

Jednoduché modely transplantace nádoru

Transplantace nádorových buněk do imunodeficitní myši je nástroj ke studiu rakoviny prsu a jejích metastatických účinků. Transplantace probíhá buď jako alotransplantáty nebo xenografické transplantace.[27] Lidské buňky běžně jsou naočkovaný u imunokompromitovaných myší příjemce. Očkování buněk nitroděložními transplantacemi,[28] injekcemi vymazaného mléčného tuku[29][30] nebo transplantacemi do ocasní žíly.[31][32][33] Různé orgány mohou být naočkovány buňkami rakoviny prsu v závislosti na cestě injekce[34]

  • Srdeční injekce: Kosti
  • Injekce do ocasní žíly: Plíce
  • Injekce sleziny: Játra
  • Injekce krční tepny: mozek

Modely transplantace tkáně nádoru

Specifické imunodeficientní myši, které byly použity, byly NOD / SCID myš (neobézní diabetik / těžký podmíněný imunodeficit). Tyto mutace umožňují integraci nové tkáně xenograftu. Myši musí nejprve nechat humanizovat prsní tukové polštářky injekcí lidské telemorázy imortalizované lidské prsní stromální fibroblasty (RMF / EG fibroblasty) do prsních tukových polštářků. Bez této injekce nejsou lidské epiteliální buňky mléčné žlázy naroubované na destičku schopny kolonizovat a růst. Fibroblast RMF / EG musí být poté ozářen, aby umožnil expresi klíčových proteinů a růstových faktorů. Po 4 týdnech vývoje se nově naočkované lidské epiteliální buňky mléčné žlázy rozšířily do tukového polštářku.[35]

Geneticky upravené myši ke studiu metastáz

Geneticky upravené myši jsou konstruovány tak, aby modelovaly člověka fenotypy a patologie. Mutantní myši mohou zahrnovat transgeny pomocí různých způsobů doručení:

Transgenní myší modely rakoviny prsu

Myši podstupující proces transgeneze jsou známé jako transgenní myši. Základní transgen má a promotér oblast, sekvence kódující protein, Intron a a stop kodon. Virus myšího prsního nádoru (MMTV) je retro virus, který je známým promotorem způsobujícím po aktivaci nádory prsu.[39] MMTV je dědičný somatický mutagen, jehož cílové rozmezí je omezené. Obsahuje regulační sekvenci DNA zvanou long terminal repeat (LTR), která podporuje transkripci indukovanou steroidními hormony.[40][41] Tumorgenezi, která byla indukována virem myšího mléčného nádoru, lze také provést integrací virového genomu. Je známo, že místa integrace jsou kritickými geny pro buněčnou regulaci.[42]Syrovátkový kyselý protein (WAP),[43] je další běžný promotor používaný ke generování myších modelů rakoviny prsu. Seznam dalších promotorů specifických pro mléčnou žlázu a modelů myší viz.[44]

Schematické znázornění modelů metastatických studií rakoviny prsu

MMTV-PyMT

MMTV-PyMT je model metastáz rakoviny prsu, ve kterém se MMTV-LTR používá k řízení exprese specifické pro mléčnou žlázu polyomavirus střední T-antigen, což vede k rychlému rozvoji vysoce metastatických nádorů.[45] MMTV-PyMT je nejčastěji používaným modelem pro studium progrese a metastáz nádoru mléčné žlázy. Myši MMTV-PyMT jsou potom kříženy s jinými geneticky modifikovanými myšmi za účelem generování různých typů modelů rakoviny prsu, včetně:

MMTV-HER2 / neu

MMTV-LTR lze také použít k podpoře receptorové tyrosin-proteinkinázy ErbB2 k transformaci epitelu myšího prsu. ErbB2 je onkogen amplifikovaný a nadměrně exprimovaný u přibližně 20% lidských karcinomů prsu. U myší nesoucích tento onkogen se přibližně 15 týdnů po těhotenství vyvinuly multifokální adenokarcinomy s plicními metastázami.[54][55]K vytvoření přesnější reprezentace mutací genu HER2 vědci spojili myší gen obsahující neu a krysí gen obsahující neu. To řeší problém, pokud jde o modelování amplifikace HER2 ve vývoji myší. U nefúzované myši by se mléčná žláza vrátila k téměř panenské, ale s tímto přídavkem si mléčná žláza udržovala rozvinutou funkci.[56]

Bi-transgenní modely

Myší modely mající dva transgeny se nazývají bi transgenní. Aby zkontrolovali spolupráci dvou onkogenů, Tim Stewert a skupina vyrobili první bi-transgenní myší modely v roce 1987, MMTV-Moje C a MMTV- Ras myši byly kříženy s výsledným zrychlením tumorigeneze.[57] Vyjádření TGFβ v buňkách rakoviny prsu MMTV-ErbB2; Dvojitě transgenní myši MMTV-TGFp mohou indukovat vyšší hladiny cirkulujících nádorových buněk a plicní metastázy.[58] Gen Ras lze kombinovat s rtTA (reverzní tetracyklinový transaktivátor) generovat bi-transgenní indukovatelný myší model prostřednictvím tetracyklinem řízené transkripční aktivace, např. myši nesoucí TetO-KrasG12D (TOR) a MMTV-rtTA (MTB), přicházejí s transgenem exprimujícím reverzní tetracyklinový transaktivátor (rtTA) v epiteliálních buňkách mléčné žlázy.[59]

Tri-transgenní modely

Tri-transgenní myší modely tvoří více než dva geny. Vícenásobné kombinace a genetické modifikace jsou prováděny takovým způsobem, že buď jeden nebo všechny geny jsou uvedeny do nepřetržitě exprimovaného stavu, nebo kontrolovaným způsobem k jejich aktivaci v různých časových bodech. Například TOM (TetO-myc); TOR; MTB myši, kde geny myc (M) a ras (R) jsou pod kontrolou operátorů tetracyklinů. Mohou být také aktivovány nebo deaktivovány přidáním doxycyklinu. Jiné kombinace v tomto ohledu jsou TOM; Kras; MTB, kde myc může být indukován a neindukován v různých časových bodech, zatímco Kras je v nepřetržitém vyjádřeném stavu, a myc; TOR; MTB model je naopak.[60]

Aplikace geneticky modifikovaných myší ke studiu metastáz

Metastatická kaskáda může být studována udržováním aktivace genu pod kontrolou nebo přidáním reportérového genu, např. Beta aktin GFP (zelený fluorescenční protein) nebo RFP (červený fluorescenční protein).

Identifikace genů, které regulují metastázy

Vyřazením / vyřazením specifických genů pomocí homologní rekombinace lze měřit rozsah metastáz a lze dosáhnout identifikace nových cílových genů, např. gen, který důsledně reguluje metastatické chování rakovinných buněk, je TGF-β1. Akutní ablace signalizace TGF-p v buňkách prsních nádorů MMTV-PyMT vede k pětinásobnému zvýšení plicních metastáz.[61]Lze také analyzovat určité oblasti zesilovače a lze je určit jako zásadní součást buněčné proliferace, např. zlepšující oblast, která je spojena s genem p53 kritickým pro rakovinu, který byl stanoven pomocí CRISPR-Cas9.[62]

Trasování linie v modelech metastáz

Strategie kvantitativního sledování linie se ukázaly jako úspěšné při řešení buněčných osudů v normálních epiteliálních tkáních buď pomocí tkáňově specifických nebo kmenová buňka -specifické transgeny. Aby bylo možné provést experiment s indukovatelným sledováním linie, musí být do genomu myši zavedeny dvě složky: přepínač a reportér. Přepínač je obvykle lékem regulovaná forma bakteriálního enzymu Cre-rekombinázy. Tento enzym rozpoznává specifické sekvence, které se nazývají místa LoxP.[63] Proteiny, které jsou schopné zesílit identifikaci značených buněk nebo specifické populace v neznačených buňkách, jsou kódovány reportérovými transgeny. Po odebrání všech deseti myších mléčných žláz z transgenních myší se obvykle připraví jednobuněčná suspenze a transplantuje se buď do ocasní žíly netransgenních myších příjemců[31] nebo v vyčištěném tukovém polštářku netransgenních myší repopulujících prsní tukový polštář.[64] Tyto buňky jsou poté sledovány v krevním řečišti, plicích, kostní dřeni a játrech, aby se vyhledalo příznivé místo pro metastázování. Tyto transgenní buňky lze vysledovat podle jejich zvláštních rysů buď fluorescence, nebo indukovaných umístěním příjemců na doxycyklinovou potravu.

Cirkulující nádorové buňky

Dalším nástrojem ke studiu metastáz rakoviny prsu je hledat cirkulující nádorové buňky u transgenních myší, např. Myši MMTV-PyMT mohou reagovat na různé terapie při vylučování nádorových buněk v krvi, což vede k plicním metastázám.[65] Nejen v krvi, ale i v kostní dřeni lze detekovat buňky, např. cytokeratin pozitivní buňky v kostní dřeni transgenních myší MMTV-pyMT a MMTV-Neu byly identifikovány, ale ne u kontrol divokého typu.[66]

Omezení

Při absenci specifických markerů pro buňky mléčné žlázy poskytují modely s genetickým značením nádorových buněk nejlepší experimentální výhodu, avšak použití této techniky omezuje nízký objem periferní krve, který lze získat ze živých zvířat.

In vivo zobrazování modelů metastatických myší

Transgenní myší modely lze zobrazovat různými neinvazivními technikami.

Bio luminiscence Imaging

Bioluminiscenční zobrazování

Bioluminiscenční zobrazování spoléhá na detekci světla produkovaného enzymatickou oxidací exogenního substrátu. Substrát luciferin je oxidován na oxyluciferin v přítomnosti luciferáza a vyzařuje světlo, které lze detekovat pomocí systému IVIS, jako je přístroj Xenogen. Disociované prsní buňky od MMTV-PyMT: IRES: Luc; MTB (Místo vstupu do vnitřního ribozomu: Luciferin ) zvířatům (která nebyla vystavena doxycyklinu) lze injikovat do bočních ocasních žil imunodeficitních myší na dietě bez doxycyklinů. V plicích příjemců myší nebude pozorován žádný bioluminiscenční signál, dokud jim nebude podána doxycyklinová potrava. Bioluminiscence pak může být detekována v hrudníku do 2 týdnů od začátku expozice doxycyklinu.[31] Luciferáza se vstřikuje těsně před pořízením snímků.

Fluorescenční zobrazování

Intravitální mikroskopie s excitací více fotonů je technika vizualizace geneticky upravených buněk přímo in vivo. Vícestupňové metastatické kaskády lze vizualizovat značením s jedinečnou fluorescenční barvou pod fluorescenční mikroskop.[67][68]

Radioizotopové zobrazování

Pozitronová emisní tomografie (PET), počítačová tomografie s emisemi jednoho fotonu (SPECT) a počítačová tomografie (CT) byly použity k porovnání účinnosti těchto in vivo zobrazovacích metod pro detekci lézí v rané fázi a pro vyhodnocení odpovědi na chemoterapii.[69]

MRI zobrazování

Zobrazování magnetickou rezonancí vyžaduje použití nanočástic (liposomů) a MRI kontrastní látky zvané gadolinium. Částice pak byly umístěny do vezikul přes polykarbonátový membránový filtr. Nanočástice se injikují do myší s vyvinutými metastázami a nechají se tam dvacet čtyři hodin. Tyto myši jsou poté skenovány a v zobrazovacím softwaru dochází k akumulaci těchto částic v určitých oblastech, kde buňky metastázovaly.[22]

Viz také

Reference

  1. ^ Hanahan, D .; Weinberg, R. (2000). "Charakteristické znaky rakoviny". Buňka. 100 (1): 57–70. doi:10.1016 / S0092-8674 (00) 81683-9. PMID  10647931.
  2. ^ Fidler, I. J. (1973). "Výběr po sobě jdoucích nádorových linií pro metastázy". Příroda nová biologie. 242 (118): 148–9. doi:10.1038 / newbio242148a0. PMID  4512654.
  3. ^ Martins, F. C .; De, S; Almendro, V; Gönen, M; Park, S. Y .; Blum, J.L .; Herlihy, W; Ethington, G; Schnitt, S. J .; Tung, N; Garber, J. E.; Fetten, K; Michor, F; Polyak, K (2012). "Evoluční cesty v nádorech prsu souvisejících s BRCA1". Objev rakoviny. 2 (6): 503–11. doi:10.1158 / 2159-8290.CD-11-0325. PMC  3738298. PMID  22628410.
  4. ^ Shah, S. P .; Morin, R. D .; Khattra, J; Prentice, L; Pugh, T; Burleigh, A; Delaney, A; Gelmon, K; Guliany, R; Senz, J; Steidl, C; Holt, R. A .; Jones, S; Sun, M; Leung, G; Moore, R; Severson, T; Taylor, G. A .; Teschendorff, A.E .; Tse, K; Turashvili, G; Varhol, R; Warren, R.L .; Watson, P; Zhao, Y; Caldas, C; Huntsman, D; Hirst, M; Marra, M. A .; Aparicio, S (2009). „Mutační vývoj v lobulárním nádoru prsu profilovaném při rozlišení jednoho nukleotidu“. Příroda. 461 (7265): 809–13. doi:10.1038 / nature08489. PMID  19812674.
  5. ^ Geyer, F. C .; Weigelt, B; Natrajan, R; Lambros, M. B .; De Biase, D; Vatcheva, R; Savage, K; MacKay, A; Ashworth, A; Reis-Filho, J. S. (2010). „Molekulární analýza odhaluje genetický základ pro fenotypovou rozmanitost metaplastických karcinomů prsu“. The Journal of Pathology. 220 (5): 562–73. doi:10,1002 / cesta. 2675. PMID  20099298.
  6. ^ Ashkenazi, R; Jackson, T. L .; Dontu, G; Wicha, M. S. (2007). „Možnosti výzkumu kmenových buněk rakoviny prsu s využitím matematického modelování“. Recenze kmenových buněk. 3 (2): 176–82. doi:10.1007 / s12015-007-0026-2. PMID  17873350.
  7. ^ Müller, A; Domácí, B; Soto, H; Ge, N; Catron, D; Buchanan, M. E.; McClanahan, T; Murphy, E; Yuan, W; Wagner, S.N .; Barrera, J. L .; Mohar, A; Verástegui, E; Zlotnik, A (2001). "Zapojení chemokinových receptorů do metastáz rakoviny prsu". Příroda. 410 (6824): 50–6. doi:10.1038/35065016. PMID  11242036.
  8. ^ Klein, C. A. (2009). "Paralelní progrese primárních nádorů a metastáz". Nature Reviews Cancer. 9 (4): 302–12. doi:10.1038 / nrc2627. PMID  19308069.
  9. ^ Weng, D; Penzner, J. H .; Píseň, B; Koido, S; Calderwood, S. K.; Gong, J (2012). „Metastáza je časná událost u myších karcinomů mléčné žlázy a je spojena s buňkami nesoucími markery kmenových buněk“. Výzkum rakoviny prsu. 14 (1): R18. doi:10.1186 / bcr3102. PMC  3496135. PMID  22277639.
  10. ^ Liu, W; Laitinen, S; Khan, S; Vihinen, M; Kowalski, J; Yu, G; Chen, L; Ewing, C. M .; Eisenberger, M. A .; Carducci, M. A .; Nelson, W. G .; Yegnasubramanian, S; Luo, J; Wang, Y; Xu, J; Isaacs, W. B .; Visakorpi, T; Bova, G. S. (2009). „Analýza počtu kopií naznačuje monoklonální původ smrtelného metastatického karcinomu prostaty“. Přírodní medicína. 15 (5): 559–65. doi:10,1038 / nm. 1944. PMC  2839160. PMID  19363497.
  11. ^ Torres, L; Ribeiro, F. R .; Pandis, N; Andersen, J. A .; Heim, S; Teixeira, M. R. (2007). "Intratumorová genomová heterogenita u rakoviny prsu s klonální divergencí mezi primárními karcinomy a metastázami v lymfatických uzlinách". Výzkum a léčba rakoviny prsu. 102 (2): 143–55. doi:10.1007 / s10549-006-9317-6. PMID  16906480.
  12. ^ Pandis, N; Teixeira, M. R.; Adeyinka, A; Rizou, H; Bardi, G; Mertens, F; Andersen, J. A .; Bondeson, L; Sfikas, K; Qvist, H; Apostolikas, N; Mitelman, F; Heim, S (1998). "Cytogenetické srovnání primárních nádorů a metastáz v lymfatických uzlinách u pacientek s rakovinou prsu". Geny, chromozomy a rakovina. 22 (2): 122–9. doi:10.1002 / (SICI) 1098-2264 (199806) 22: 2 <122 :: AID-GCC6> 3.0.CO; 2-Z. PMID  9598799.
  13. ^ Kuukasjärvi, T; Karhu, R; Tanner, M; Kähkönen, M; Schäffer, A; Nupponen, N; Pennanen, S; Kallioniemi, A; Kallioniemi, O. P .; Isola, J (1997). "Genetická heterogenita a klonální evoluce, která je základem vývoje asynchronních metastáz u lidské rakoviny prsu". Výzkum rakoviny. 57 (8): 1597–604. PMID  9108466.
  14. ^ Bonsing, B. A .; Corver, W. E .; Fleuren, G. J .; Cleton-Jansen, A. M .; Devilee, P; Cornelisse, C. J. (2000). „Allelotypová analýza tokově tříděných buněk rakoviny prsu demonstruje geneticky příbuzné diploidní a aneuploidní subpopulace v primárních nádorech a metastázách v lymfatických uzlinách“. Geny, chromozomy a rakovina. 28 (2): 173–83. doi:10.1002 / (SICI) 1098-2264 (200006) 28: 2 <173 :: AID-GCC6> 3.0.CO; 2-1. PMID  10825002.
  15. ^ Wu, J. M .; Fackler, M. J .; Halushka, M. K .; Molavi, D. W .; Taylor, M. E.; Teo, W. W .; Griffin, C; Fetting, J; Davidson, N.E .; De Marzo, A. M .; Hicks, J.L .; Chitale, D; Ladanyi, M; Sukumar, S; Argani, P (2008). „Heterogenita metastáz rakoviny prsu: Porovnání exprese terapeutického cíle a methylace promotoru mezi primárními tumory a jejich multifokálními metastázami“. Klinický výzkum rakoviny. 14 (7): 1938–46. doi:10.1158 / 1078-0432.CCR-07-4082. PMC  2965068. PMID  18381931.
  16. ^ Schmidt-Kittler, O; Ragg, T; Daskalakis, A; Granzow, M; Ahr, A; Blankenstein, T. J .; Kaufmann, M; Diebold, J; Arnholdt, H; Muller, P; Bischoff, J; Harich, D; Schlimok, G; Riethmuller, G; Eils, R; Klein, C. A. (2003). „Od latentních diseminovaných buněk po zjevné metastázy: Genetická analýza systémové progrese rakoviny prsu“. Sborník Národní akademie věd. 100 (13): 7737–42. doi:10.1073 / pnas.1331931100. PMC  164657. PMID  12808139.
  17. ^ Martín, B; Sanz, R; Aragüés, R; Oliva, B; Sierra, A (2008). „Funkční shlukování metastázových proteinů popisuje zdroje plastické adaptace buněk rakoviny prsu na nová mikroprostředí“. Journal of Proteome Research. 7 (8): 3242–53. doi:10.1021 / pr800137w. PMID  18582095.
  18. ^ Langley, R. R .; Fidler, I.J. (2007). „Interakce mikroprostředí nádor-buňka-orgán v patogenezi rakovinových metastáz“. Endokrinní hodnocení. 28 (3): 297–321. doi:10.1210 / er.2006-0027. PMID  17409287.
  19. ^ Gupta, PB; Kuperwasser, C. (2004). Chorobné modely rakoviny prsu. Drug Discovery Today: Disease Models 1 (1), 9-16. doi: 10.1016 / j.ddmod.2004.05.001
  20. ^ Palmiter, R. D .; Brinster, R.L .; Hammer, R.E .; Trumbauer, M. E .; Rosenfeld, M. G .; Birnberg, N. C .; Evans, R. M. (1992). „Dramatický růst myší, který se vyvíjí z vajec mikroinjikovaných fúzními geny metalothioneinu a růstového hormonu. 1982“. Biotechnologie (Reading, Massachusetts). 24: 429–33. PMID  1422050.
  21. ^ Nusse, R; Varmus, H. E. (1982). „Mnoho nádorů vyvolaných virem myšího mléčného nádoru obsahuje provirus integrovaný ve stejné oblasti hostitelského genomu.“ Buňka. 31 (1): 99–109. doi:10.1016/0092-8674(82)90409-3. PMID  6297757.
  22. ^ A b Goldman, E; Zinger, A; Silva, DD; Yaari, Z; Vardi-Oknin, D; Goldfeder, M; Schroeder, JE; Shainsky-Roitman, J; Hershkovitz, D; Schroeder, A; (2017). Nanočástice se zaměřují na metastázy rakoviny prsu v raném stadiu in vivo. Nanotechnologie 28 (43), 1-13. doi: 10,1086 / 13616528 / aa8a3d
  23. ^ Chinwalla, A. T .; Waterston, L. L .; Lindblad-Toh, K. D .; Birney, G. A .; Rogers, L. A .; Abril, R. S .; Agarwal, T. A .; Agarwala, L. W .; Ainscough, E. R .; Alexandersson, J. D .; An, T. L .; Antonarakis, W. E .; Attwood, J. O .; Baertsch, M. N .; Bailey, K. H .; Barlow, C. S .; Beck, T. C .; Berry, B .; Birren, J .; Bloom, E .; Bork, R. H .; Botcherby, M. C .; Bray, R. K.; Brent, S. P .; Brown, P .; Brown, E .; Bult, B .; Burton, T .; Butler, D. G .; et al. (2002). „Počáteční sekvenování a komparativní analýza myšího genomu“. Příroda. 420 (6915): 520–562. doi:10.1038 / nature01262. PMID  12466850.
  24. ^ Wagner, KW. (2003). Modely rakoviny prsu: quo vadis, zvířecí modelování? Breast Cancer Research 6 (31), 31-38. Doi: 10,1186 / bcr723
  25. ^ Pulaski BA, S Ostrand-Rosenberg. 2001. „Model myšího nádoru prsu 4T1“. Curr Protoc Immunol. Kapitola 20: Jednotka 20.2. doi: 10.1002 / 0471142735.im2002s39
  26. ^ Knott SRV, E Wagenblast, S Khan, SY Kim, M Soto, M Wagner, MO Turgeon, L Fish, N Erard, AL Gable, AR Maceli, S Dickopf, EK Papachristou, CS D'Santos, LA Carey, JE Wilkinson, JC Harrell, CM Perou, H Goodarzi, G Poulogiannis a GJ Hannon. 2018. „Asparaginová biologická dostupnost reguluje metastázy v modelu rakoviny prsu“. Příroda. doi: 10,1038 / příroda25465
  27. ^ Khanna, C; Hunter, K (2005). „Modelování metastáz in vivo“. Karcinogeneze. 26 (3): 513–23. doi:10.1093 / carcin / bgh261. PMID  15358632.
  28. ^ Behbod, F; Kittrell, F. S .; Lamarca, H; Edwards, D; Kerbawy, S; Heestand, J. C .; Young, E; Mukhopadhyay, P; Yeh, H. W .; Allred, D. C .; Hučení; Polyak, K; Rosen, J. M .; Medina, D (2009). „Intraduktální transplantační model člověk-myš napodobuje subtypy duktálního karcinomu in situ“. Výzkum rakoviny prsu. 11 (5): R66. doi:10.1186 / bcr2358. PMC  2790841. PMID  19735549.
  29. ^ Aslakson, C. J .; Miller, F. R. (1992). "Selektivní události v metastatickém procesu definované analýzou postupného šíření subpopulací myšího prsního nádoru". Výzkum rakoviny. 52 (6): 1399–405. PMID  1540948.
  30. ^ Yang, Jing; Mani, Sendurai A; Donaher, Joana Liu; Ramaswamy, Sridhar; Itzykson, Raphael A; Pojď, Christophe; Savagner, Pierre; Gitelman, Inna; Richardson, Andrea; Weinberg, Robert A (2004). „Twist, hlavní regulátor morfogeneze, hraje zásadní roli v metastázování nádorů“. Buňka. 117 (7): 927–39. doi:10.1016 / j.cell.2004.06.006. PMID  15210113.
  31. ^ A b C Podsypanina, K; Du, Y. C .; Jechlinger, M; Beverly, L. J .; Hambardzumyan, D; Varmus, H (2008). "Očkování a množení netransformovaných myších prsních buněk myší v plicích". Věda. 321 (5897): 1841–4. doi:10.1126 / science.1161621. PMC  2694414. PMID  18755941.
  32. ^ Talmadge, J. E.; Singh, R. K .; Fidler, I.J .; Raz, A (2007). „Myší modely k hodnocení nových a konvenčních terapeutických strategií pro rakovinu“. American Journal of Pathology. 170 (3): 793–804. doi:10.2353 / ajpath.2007.060929. PMC  1864878. PMID  17322365.
  33. ^ Kim, M. Y .; Oskarsson, T; Acharyya, S; Nguyen, D. X .; Zhang, X. H .; Norton, L; Massagué, J (2009). „Samoosev nádoru cirkulujícími rakovinnými buňkami“. Buňka. 139 (7): 1315–26. doi:10.1016 / j.cell.2009.11.025. PMC  2810531. PMID  20064377.
  34. ^ Vargo-Gogola, T; Rosen, J. M. (2007). „Modelování rakoviny prsu: Jedna velikost nevyhovuje všem“. Nature Reviews Cancer. 7 (9): 659–72. doi:10.1038 / nrc2193. PMID  17721431.
  35. ^ Kuperwasser, C; Chavarria, T; Wu, M; Magrane, G; Gray, JW; Carey, L; Richardson, A; Weinberg, RA. (2004). Rekonstrukce funkčně normální a maligní lidské prsní tkáně u myší. Pnas 101 (14), 4966-4971. doi: 10,1073 / pnas.0401064101
  36. ^ Gossen, M; Bujard, H (1992). „Důkladná kontrola genové exprese v savčích buňkách promotory reagujícími na tetracyklin“. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 89 (12): 5547–51. doi:10.1073 / pnas.89.12.5547. PMC  49329. PMID  1319065.
  37. ^ Sauer, B; Henderson, N (1989). "Cre stimulovaná rekombinace v DNA sekvencích obsahujících loxP umístěných do genomu savců". Výzkum nukleových kyselin. 17 (1): 147–61. doi:10.1093 / nar / 17.1.147. PMC  331541. PMID  2783482.
  38. ^ Du, Z; Podsypanina, K; Huang, S; McGrath, A; Toneff, M. J .; Bogoslovskaia, E; Zhang, X; Moraes, R. C .; Fluck, M; Allred, D. C .; Lewis, M. T .; Varmus, H. E.; Li, Y (2006). „Zavedení onkogenů do mléčných žláz in vivo pomocí ptačího retrovirového vektoru iniciuje a podporuje karcinogenezi na myších modelech“. Sborník Národní akademie věd. 103 (46): 17396–401. doi:10.1073 / pnas.0608607103. PMC  1635021. PMID  17090666.
  39. ^ Callahan, R; Smith, G. H. (2000). „MMTV-indukovaná prsní tumorigeneze: objev genů, progrese do malignity a buněčné dráhy“. Onkogen. 19 (8): 992–1001. doi:10.1038 / sj.onc.1203276. PMID  10713682.
  40. ^ Ringold, G. M .; Yamamoto, K. R .; Tomkins, G. M .; Bishop, M; Varmus, H. E. (1975). „Indukce RNA viru myšího mléčného nádoru zprostředkovaná dexamethasonem: Systém pro studium působení glukokortikoidů“. Buňka. 6 (3): 299–305. doi:10.1016/0092-8674(75)90181-6. PMID  212202.
  41. ^ Yamamoto, K. R .; Payvar, F; Firestone, G. L .; Maler, B. A .; Wrange, O; Carlstedt-Duke, J; Gustafsson, J. A .; Chandler, V. L. (1983). "Biologická aktivita klonovaných fragmentů DNA viru nádoru mléčné žlázy, které se vážou na purifikovaný protein receptoru glukokortikoidů in vitro". Cold Spring Harbor Symposia o kvantitativní biologii. 47 (2): 977–84. doi:10.1101 / sqb.1983.047.01.111. PMID  6305596.
  42. ^ Ross, RS. (2010). Molekulární biologie viru myšího nádoru mléčné žlázy a onkogeneze. Viry 2 (9), 2000-2012. doi: 10,3390 / v2092000
  43. ^ Campbell, S. M .; Rosen, J. M .; Hennighausen, L. G .; Strech-Jurk, U; Sippel, A. E. (1984). "Srovnání genů syrovátkového kyselého proteinu potkana a myši". Výzkum nukleových kyselin. 12 (22): 8685–97. doi:10.1093 / nar / 12.22.8685. PMC  320407. PMID  6095207.
  44. ^ Fantozzi, A; Christofori, G (2006). „Myší modely metastáz rakoviny prsu“. Výzkum rakoviny prsu. 8 (4): 212. doi:10.1186 / bcr1530. PMC  1779475. PMID  16887003.
  45. ^ Guy, C. T .; Cardiff, R. D .; Muller, W. J. (1992). „Indukce prsních nádorů expresí polyomaviru se středním T onkogenem: transgenní myší model pro metastatické onemocnění“. Molekulární a buněčná biologie. 12 (3): 954–61. doi:10.1128 / mcb.12.3.954. PMC  369527. PMID  1312220.
  46. ^ Klarenbeek, S; Van Miltenburg, M. H .; Jonkers, J (2013). „Geneticky upravené myší modely signalizace PI3K u rakoviny prsu“. Molekulární onkologie. 7 (2): 146–64. doi:10.1016 / j.molonc.2013.02.003. PMC  5528412. PMID  23478237.
  47. ^ Lin, E. Y .; Nguyen, A. V .; Russell, R. G .; Pollard, J. W. (2001). „Faktor stimulující kolonie 1 podporuje progresi nádorů prsu do malignity“. The Journal of Experimental Medicine. 193 (6): 727–40. doi:10.1084 / jem.193.6.727. PMC  2193412. PMID  11257139.
  48. ^ Denardo, D. G .; Barreto, J. B .; Andreu, P; Vasquez, L; Tawfik, D; Kolhatkar, N; Coussens, L. M. (2009). „CD4 (+) T buňky regulují plicní metastázy karcinomů mléčné žlázy zvýšením protumorových vlastností makrofágů“. Rakovinová buňka. 16 (2): 91–102. doi:10.1016 / j.ccr.2009.06.018. PMC  2778576. PMID  19647220.
  49. ^ Lopez, J. I .; Camenisch, T. D .; Stevens, M. V .; Sands, B. J .; McDonald, J; Schroeder, J. A. (2005). „CD44 tlumí metastatické invaze během progrese rakoviny prsu“. Výzkum rakoviny. 65 (15): 6755–63. doi:10.1158 / 0008-5472.CAN-05-0863. PMID  16061657.
  50. ^ Schoeffner, D. J .; Matheny, S.L .; Akahane, T; Faktor, V; Berry, A; Merlino, G; Thorgeirsson, USA (2005). „VEGF přispívá k růstu nádorů mléčné žlázy u transgenních myší prostřednictvím parakrinních a autokrinních mechanismů“. Laboratorní vyšetřování. 85 (5): 608–23. doi:10.1038 / labinvest.3700258. PMID  15765121.
  51. ^ Muraoka-Cook, R. S .; Kurokawa, H; Koh, Y; Forbes, J. T .; Roebuck, L. R .; Barcellos-Hoff, M. H .; Moody, S.E .; Chodosh, L. A .; Arteaga, C. L. (2004). „Podmíněná nadměrná exprese aktivního transformujícího růstového faktoru beta1 in vivo urychluje metastázy transgenních nádorů prsu“. Výzkum rakoviny. 64 (24): 9002–11. doi:10.1158 / 0008-5472.CAN-04-2111. PMID  15604265.
  52. ^ Almholt, K; Lund, L. R .; Rygaard, J; Nielsen, B. S .; Danø, K; Rømer, J; Johnsen, M (2005). "Snížená metastáza transgenního karcinomu prsu u myší s deficitem urokinázy". International Journal of Cancer. 113 (4): 525–32. doi:10.1002 / ijc.20631. PMID  15472905.
  53. ^ Cuevas, B.D .; Winter-Vann, A. M .; Johnson, N.L .; Johnson, G. L. (2006). „MEKK1 řídí degradaci matrice a šíření nádorových buněk během metastáz rakoviny prsu řízené polyomem uprostřed T“. Onkogen. 25 (36): 4998–5010. doi:10.1038 / sj.onc.1209507. PMID  16568086.
  54. ^ Slamon, D. J .; Clark, G. M .; Wong, S. G .; Levin, W. J .; Ullrich, A; McGuire, W. L. (1987). "Lidský karcinom prsu: korelace relapsu a přežití s ​​amplifikací HER-2 / neu onkogenu". Věda. 235 (4785): 177–82. doi:10.1126 / science.3798106. PMID  3798106.
  55. ^ Muller, W. J .; Sinn, E; Pattengale, P. K .; Wallace, R; Leder, P (1988). „Jednostupňová indukce adenokarcinomu mléčné žlázy u transgenních myší nesoucích aktivovaný onkogen c-neu“. Buňka. 54 (1): 105–15. doi:10.1016/0092-8674(88)90184-5. PMID  2898299.
  56. ^ Fry, EA; Taneka, P; Inoue, K. (2016). Onkogenní a tumor potlačující myší modely pro rakovinu prsu využívající HER2 / neu. International Journal of Cancer 140 (3), 495-503. doi: 10,1002 / ijc.30399
  57. ^ Sinn, E; Muller, W; Pattengale, P; Tepler, I; Wallace, R; Leder, P (1987). „Koexprese genů MMTV / v-Ha-ras a MMTV / c-myc u transgenních myší: Synergický účinek onkogenů in vivo“. Buňka. 49 (4): 465–75. doi:10.1016/0092-8674(87)90449-1. PMID  3032456.
  58. ^ Siegel, P. M .; Shu, W; Cardiff, R. D .; Muller, W. J .; Massagué, J (2003). „Signalizace transformujícího růstového faktoru beta zhoršuje neu-indukovanou tumorogenezi mléčné žlázy a podporuje plicní metastázy“. Sborník Národní akademie věd. 100 (14): 8430–5. doi:10.1073 / pnas.0932636100. PMC  166246. PMID  12808151.
  59. ^ Gunther, E. J .; Belka, G. K .; Wertheim, G. B .; Wang, J; Hartman, J.L .; Boxer, R. B .; Chodosh, L. A. (2002). "Nový doxycyklinem indukovatelný systém pro transgenní analýzu biologie mléčné žlázy". FASEB Journal. 16 (3): 283–92. doi:10.1096 / fj.01-0551com. PMID  11874978.
  60. ^ Podsypanina, K; Politi, K; Beverly, L. J .; Varmus, H. E. (2008). „Spolupráce onkogenu při udržování a recidivě nádorů u nádorů myší mléčné žlázy indukovaných Myc a mutantem Krasem“. Sborník Národní akademie věd. 105 (13): 5242–7. doi:10.1073 / pnas.0801197105. PMC  2278195. PMID  18356293.
  61. ^ Bierie, B; Stover, D. G .; Abel, T. W .; Chytil, A; Gorska, A.E .; Aakre, M; Forrester, E; Yang, L; Wagner, K.U .; Moses, H.L. (2008). „Transformující růstový faktor-beta reguluje přežití buněk prsního karcinomu a interakci s přilehlým mikroprostředím“. Výzkum rakoviny. 68 (6): 1809–19. doi:10.1158 / 0008-5472.CAN-07-5597. PMID  18339861.
  62. ^ Korkmaz, G; Lopes, R; Ugalde, AP; Nevedomskaya, E; Han, R; Myacheva, K; Zwart, W; Elkon, R; Agami, R. (2016). Funkční genetika testuje zesilovací prvky v lidském genomu pomocí CRISPR-Cas9. Nature Biotechnology 34, 192-198. doi: 10,1038 / nbt.3450
  63. ^ Srinivas, S; Watanabe, T; Lin, C. S .; William, C. M .; Tanabe, Y; Jessell, T. M .; Costantini, F (2001). "Cre reportérské kmeny produkované cílenou inzercí EYFP a ECFP do lokusu ROSA26". BMC vývojová biologie. 1: 4. doi:10.1186 / 1471-213X-1-4. PMC  31338. PMID  11299042.
  64. ^ Liao, M. J .; Zhang, C. C .; Zhou, B; Zimonjic, D. B .; Mani, S. A .; Kaba, M; Gifford, A; Reinhardt, F; Popescu, N. C .; Guo, W; Eaton, E. N .; Lodish, H. F .; Weinberg, R. A. (2007). „Obohacení populace buněk mléčné žlázy, které tvoří mammosféry a mají repopulační aktivitu in vivo“. Výzkum rakoviny. 67 (17): 8131–8. doi:10.1158 / 0008-5472.CAN-06-4493. PMID  17804725.
  65. ^ Biswas, S; Guix, M; Rinehart, C; Dugger, T. C .; Chytil, A; Moses, H.L .; Freeman, M. L .; Arteaga, C. L. (2007). „Inhibice TGF-beta s neutralizujícími protilátkami brání radiačně indukované akceleraci progrese metastatického karcinomu“. Journal of Clinical Investigation. 117 (5): 1305–13. doi:10.1172 / JCI30740. PMC  1838926. PMID  17415413.
  66. ^ Hüsemann, Y; Geigl, J. B .; Schubert, F; Musiani, P; Meyer, M; Burghart, E; Forni, G; Eils, R; Fehm, T; Riethmüller, G; Klein, C. A. (2008). „Systémové šíření je časným krokem u rakoviny prsu“. Rakovinová buňka. 13 (1): 58–68. doi:10.1016 / j.ccr.2007.12.003. PMID  18167340.
  67. ^ Egeblad, M; Nakasone, E. S .; Werb, Z (2010). „Nádory jako orgány: Složité tkáně, které se stýkají s celým organismem“. Vývojová buňka. 18 (6): 884–901. doi:10.1016 / j.devcel.2010.05.012. PMC  2905377. PMID  20627072.
  68. ^ Entenberg, D; Wyckoff, J; Gligorijevic, B; Roussos, E. T .; Verkhusha, V. V .; Pollard, J. W .; Condeelis, J (2011). „Nastavení a použití dvou-laserového vícefotonového mikroskopu pro vícekanálové intravitální fluorescenční zobrazování“. Přírodní protokoly. 6 (10): 1500–20. doi:10.1038 / nprot.2011.376. PMC  4028841. PMID  21959234.
  69. ^ Alberini, Jean-Louis; Boisgard, Raphaël; Guillermet, Stéphanie; Siquier, Karine; Jego, Benoît; Thézé, Benoît; Urien, Saik; Rezai, Keyvan; Menet, Emmanuelle (2016-08-01). "Multimodální zobrazení in vivo tumorigeneze a reakce na chemoterapii u modelu rakoviny prsu u transgenních myší". Molekulární zobrazování a biologie. 18 (4): 617–626. doi:10.1007 / s11307-015-0916-7. ISSN  1860-2002. PMC  4927598. PMID  26630973.

externí odkazy