Maresin - Maresin

Maresin 1
Maresin 1. sv
Jména
Název IUPAC
(4Z,7R,8E,10E,12Z,14S,16Z,19Z) -7,14-dihydroxy-4,8,10,12,16,19-dokosahexaenová kyselina
Identifikátory
3D model (JSmol )
ChEBI
ChemSpider
Vlastnosti
C22H32Ó4
Molární hmotnost360.494 g · mol−1
Pokud není uvedeno jinak, jsou uvedeny údaje o materiálech v nich standardní stav (při 25 ° C [77 ° F], 100 kPa).
Reference Infoboxu

Maresin 1 (MaR1 nebo 7R,14S-dihydroxy-4Z,8E,10E,12Z,16Z,19Zkyselina dokosahexaenová) je makrofág -odvozený mediátor rozlišení zánětu vytvořený z maplodinový zprostředkovatel v resolving vzánět. Maresin 1 a nověji definované klisny jsou 12-lipoxygenáza - odvozené metabolity omega-3 mastné kyseliny, kyselina dokosahexaenová (DHA), které mají silné protizánětlivé, pro-rezoluční, ochranné a pro-léčivé vlastnosti podobné mnoha dalším členům specializované předřešení mediátorů (SPM) třída polynenasycená mastná kyselina (PUFA) metabolity. SPM jsou dihydroxy, trihydroxy a epoxid -hydroxy metabolity PUFA s dlouhým řetězcem vyrobené určitými dioxygenáza enzymy viz., cyklooxygenázy a lipoxygenázy. Kromě maresinů zahrnuje tato třída mediátorů: 15-lipoxygenázu (tj. ALOX15 a / nebo možná ALOX15B )-odvozený Lipoxin A4 a B4 metabolity omega 6 mastná kyselina, kyselina arachidonová; the cyklooxygenáza 2 -odvozený Rezolvin E série metabolitů omega 3 mastných kyselin, kyselina eikosapentaenová; určité deriváty 15-lipoxygenázy Rezolvin D série metabolitů DHA; některé další odvozené od 15-lipoxygenázy chránit D1 a související metabolity DHA; a nověji definovaný, a proto méně plně studovaný rezolvin D odvozený od 15-lipoxygenázyn-3DPA metabolity omega-3 mastných kyselin n-3 kyselina dokosapentaenová (n-3 DPA nebo kyselina clupanodonová), metabolity resolvinu T derivované z cyklooxygenázy 2 této kyseliny clupanodonové a produkty odvozené od 15-lipoxygenázy amidu N-acetylované mastné kyseliny metabolitu DHA, dokosahexaenoyl ethanolamidu (viz resolviny ).[1][2][3][4][5]

Výroba

MaR1 byl poprvé definován jako produkt DHA vytvořený kulturami člověka monocyt -odvozené makrofágy.[4] Studie předpokládají při jeho tvorbě následující cestu: 12-lipoxygenáza převádí DHA na svůj 14-hydroxperoxy meziprodukt, 14 (S) -hydroperoxy-4Z,7Z,10Z,12E,16Z,19Z-DHA (14-HpDHA); 14-HpDHA se enzymaticky převádí na 13 (S),14(S) epoxid derivát, nazývaný 13 (S),14(S) -epoxy-maresin, který se poté enzymaticky hydrolyzuje na Mar1. Mezi vedlejší produkty tohoto metabolismu patří redukce 14-HpDHA na jeho hydroxylový protějšek 14 (S) -hydroxy-4Z,7Z,10Z,12E,16Z,19Z-DHA (14-HDPA); the 5-lipoxygenáza -závislá konverze 14-HpDHA a / nebo 14-HDHA na 7 (S),14(S) -dihydroxy-4Z,8E,10Z,12E,15Z,19Z-DHA; a neenzymatická hydrolýza 14-HpDHA na 7 (S/R),14(S) -DHA a 13 (S/R) -DHA produkty.[6] Makrofágy současně také převádějí DHA na 13 (R),14(S) -dihydroxy-4Z,7Z,9E,11E,16Z,19Zkyselina dokosapentaenová, tj. maresin 2 (MaR2).[7] Měření 17-HDHA v tkáních se používá jako marker úrovně aktivace dráhy produkující maresin.[5]

Zdroje

Maresiny byly detekovány primárně jako produkty vyrobené typy buněk monocytů a makrofágů. MaR1 byl identifikován v synoviální tekutině odebrané ze spojení pacientů s revmatoidní artritida.[8] V myším modelu syndrom akutní dechové tísně, Byla detekována produkce MaR1; zdálo se, že jeho generace odráží interakci mezi krví krevní destičky a neutrofily, kde destičky bohaté na 12-lipoxygenázu generovaly 13 (S),14(S) -epoxy-maresin, který byl poté přenesen na neutrofily, které hydrolyzovaly epoxidový maresin na MaR1.[9] Planaria červi metabolizují DHA na Mar1 během fáze hojení experimentálně indukovaného poškození tkáně.[10]

Činnosti

Studie naznačují, že se maresiny účastní řešení zánětlivých a alergických reakcí, hojení ran a potlačování neuropatické bolesti.

Mar1 zvyšuje absorpci (tj. Stimuluje efferocytóza ) z apoptotický lidské neutrofily lidskými makrofágy, stimuluje makrofágy fagocytóza a omezuje infiltraci neutrofilů do zaníceného pobřišnice myší.[8][6] V myším modelu syndrom akutní dechové tísně „Generace MaR1 byla detekována dočasně regulovaným způsobem, přičemž časná produkce MaR1 byla závislá na interakcích krevních destiček a neutrofilů; intravaskulární MaR1 byl orgánově ochranný, což vedlo ke snížení plicních neutrofilů, otokům, hypoxii tkání a prologickým mediátorům.[9]

V myším modelu samolimitující plicní alergické reakce snižoval MaR1 zánět plic. Zdálo se, že to funguje alespoň částečně rozšířením generace regulační T buňky které interagovaly s vrozenými lymfoidními buňkami skupiny 2 (tj. lymfocyty pomocných T buněk, viz Vrozená lymfoidní buňka # GroupILC ) výrazně potlačit produkci dvou cytokiny, Interleukin-5 a Interleukin-13 podílí se na zprostředkování alergických reakcí.[10][11] MaR1 urychlil regeneraci tkání u experimentálně zraněných planaria červi. Zejména zvyšuje rychlost opětovného výskytu hlavy u sťatých červů.[12] A MaR1 snížila neuropatickou bolest v myším modelu inhibicí neuronu iontový kanál, TRPV1, a tím blokuje kapsaicinem indukované vnitřní proudy a excitaci neuronů.[8][6]

Mar2 vlastní alespoň některé z aktivit připisovaných MaR1. Zvyšuje lidskou makrofágovou fagocytózu částic a efferocytózu apoptotických lidských neutrofilů a snižuje infiltraci neutrofilů do zaníceného pobřišnice myší.[7] Jeho potence produkující tyto odpovědi jsou podobné jako u MaR1.

13(S),14(S) -epoxy-maresin inhibuje produkci kyselina arachidonová metabolit, Leukotrien B4 (LTB4) přímou inaktivací enzymu, Leukotrien-A4 hydroláza, který převádí LTB4 předchůdce, Leukotrien A4, do LTB4; tento účinek může přispět k vyřešení zánětlivých odpovědí snížením produkce prozánětlivého mediátoru LTB4.[6]

Klinická relevance

Studie zjistily, že maresiny inhibují určité prozánětlivé funkce v lidských neutrofilech a makrofágech in vitro, že MaR1 a Mar2 snižují vstup krve neutrofily do zaníceného pobřišnice u myšího modelu a že Mar1 podporuje řešení alergického plicního zánětu u myšího modelu a také hojení ran v modelu planaria worm. Tyto studie se dosud nepřenesly do lidské fyziologie nebo patologie. Je třeba poznamenat, že MaR1 je detekovatelný v synoviální tekutině pacientů s revmatoidní artritidou.[8] Je také třeba poznamenat, že makrofágy pocházejí z kultivace monocytů izolovaných z krve pacientů s Lokalizovaná agresivní paradentóza mají snížené hladiny 12-lipoxygenázy a MaR1, jakož i sníženou fagocytózu a zabíjení periodontálních patogenních bakterií, Porphyromonas gingivalis a Aggregatibacter actinomycetemcomitans; poslední funkční defekty byly zlepšeny ošetřením buněk MaR1.[5]

Jsou zapotřebí další studie, aby se zjistilo, zda maresiny hrají funkční roli při řešení zánětu, podpoře hojení ran nebo omezení neuropatické bolesti a / nebo zda jsou maresiny nebo jejich analogy rezistentní na metabolismus klinicky užitečné při léčbě těchto stavů.

Reference

  1. ^ Shinohara, M; Mirakaj, V; Serhan, C. N. (2012). „Funkční metabolomika odhaluje nové aktivní produkty v metabolomu DHA“. Hranice v imunologii. 3: 81. doi:10.3389 / fimmu.2012.00081. PMC  3342038. PMID  22566962.
  2. ^ Weylandt, K.H. (2015). „Metabolity a mediátory odvozené od kyseliny dokosapentaenové - nový svět medicíny lipidových mediátorů v kostce“. European Journal of Pharmacology. 785: 108–115. doi:10.1016 / j.ejphar.2015.11.002. PMID  26546723.
  3. ^ Romano, M; Cianci, E; Simiele, F; Recchiuti, A (2015). "Lipoxiny a lipiriny spouštěné aspirinem při řešení zánětu". European Journal of Pharmacology. 760: 49–63. doi:10.1016 / j.ejphar.2015.03.083. PMID  25895638.
  4. ^ A b Serhan, C.N .; Chiang, N; Dalli, J; Levy, B. D. (2014). "Lipidové mediátory při řešení zánětu". Perspektivy Cold Spring Harbor v biologii. 7 (2): a016311. doi:10.1101 / cshperspect.a016311. PMC  4315926. PMID  25359497.
  5. ^ A b C Wang, C. W .; Colas, R. A .; Dalli, J; Arnardottir, H. H .; Nguyen, D; Hasturk, H; Chiang, N; Van Dyke, T. E.; Serhan, C. N. (2015). „Biosyntéza Maresin 1 a předřešení antiinfekčních funkcí s lidsky lokalizovanými agresivními parodontitidovými leukocyty“. Infekce a imunita. 84 (3): 658–65. doi:10.1128 / IAI.01131-15. PMC  4771362. PMID  26667839.
  6. ^ A b C d Serhan, C.N .; Dalli, J; Colas, R. A .; Winkler, J. W .; Chiang, N (2015). „Protektiny a maresiny: Nové pro-rezoluční rodiny mediátorů při akutním zánětu a rozlišení bioaktivního metabolomu“. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - molekulární a buněčná biologie lipidů. 1851 (4): 397–413. doi:10.1016 / j.bbalip.2014.08.006. PMC  4324013. PMID  25139562.
  7. ^ A b Deng, B; Wang, C. W .; Arnardottir, H. H .; Li, Y; Cheng, C. Y .; Dalli, J; Serhan, C. N. (2014). „Biosyntéza maresinu a identifikace maresinu 2, nového protizánětlivého a pro-rezolučního mediátoru z lidských makrofágů“. PLOS ONE. 9 (7): e102362. doi:10.1371 / journal.pone.0102362. PMC  4103848. PMID  25036362.
  8. ^ A b C d Serhan, C.N .; Chiang, N (2013). "Lipidové mediátory zánětu ve fázi řešení: Agonisté řešení". Současný názor na farmakologii. 13 (4): 632–40. doi:10.1016 / j.coph.2013.05.012. PMC  3732499. PMID  23747022.
  9. ^ A b Abdulnour, R.E .; Dalli, J; Colby, J. K .; Krishnamoorthy, N; Timmons, J. Y .; Tan, S. H .; Colas, R. A .; Petasis, N. A .; Serhan, C.N .; Levy, B. D. (2014). „Biosyntéza maresinu 1 během interakcí krevních destiček a neutrofilů je orgánově ochranná“. Sborník Národní akademie věd. 111 (46): 16526–31. doi:10.1073 / pnas.1407123111. PMC  4246348. PMID  25369934.
  10. ^ A b Krishnamoorthy, N; Burkett, P. R .; Dalli, J; Abdulnour, R.E .; Colas, R; Ramon, S; Phipps, R. P .; Petasis, N. A .; Kuchroo, V. K .; Serhan, C.N .; Levy, B. D. (2015). „Špička: Maresin-1 zapojuje regulační T buňky, aby omezil aktivaci vrozených lymfoidních buněk typu 2 a podporoval řešení zánětu plic.“. The Journal of Immunology. 194 (3): 863–7. doi:10,4049 / jimmunol. 1402534. PMC  4297713. PMID  25539814.
  11. ^ Duvall, M. G .; Levy, B. D. (2015). „Rezolviny, protekty a maresiny odvozené od DHA a EPA při zánětu dýchacích cest“. European Journal of Pharmacology. 785: 144–55. doi:10.1016 / j.ejphar.2015.11.001. PMC  4854800. PMID  26546247.
  12. ^ Serhan, C.N .; Dalli, J; Karamnov, S; Choi, A; Park, C. K .; Xu, Z. Z .; Ji, R. R .; Zhu, M; Petasis, N.A. (2012). „Makrofág předrozlišující mediátor maresin 1 stimuluje regeneraci tkání a potlačuje bolest“. FASEB Journal. 26 (4): 1755–65. doi:10.1096 / fj.11-201442. PMC  3316905. PMID  22253477.