MACPF - MACPF

Viz také: Doplňte membránový útočný komplex
MAC / Perforinová doména
Identifikátory
SymbolMACPF
PfamPF01823
Pfam klanCDC
InterProIPR001862
CHYTRÝMACPF
STRÁNKAPDOC00251
TCDB1.C.39
OPM nadčeleď168
OPM protein6h04
Membranome233

The Membrane Attack Complex / Perforin (MACPF) nadčeleď, někdy označovaná jako nadrodina MACPF / CDC,[1] je pojmenována po a doména to je společné pro komplexní membránový útok (MAC) proteiny systém doplňků (C6, C7, C8a, C8p a C9 ) a perforin (PF). Členové tohoto rodina bílkovin jsou toxiny tvořící póry (PFT).[2] U eukaryot hrají proteiny MACPF roli v imunitě a vývoji.[3]

Archetypální členové rodiny jsou doplnit C9 a perforin, z nichž oba fungují u člověka imunita.[4] Funkce C9 děrováním otvorů v membránách Gramnegativní bakterie. Perforin je uvolňován cytotoxické T buňky a lýzy virově infikované a transformované buňky. Kromě toho perforin umožňuje dodávku tzv. Cytotoxických proteáz granzymy ta příčina buněčná smrt.[5] Nedostatek kteréhokoli z těchto proteinů může mít za následek onemocnění člověka.[6][7] Strukturální studie ukazují, že domény MACPF souvisí cytolysiny závislé na cholesterolu (CDC), rodina toxiny tvořící póry dříve se předpokládalo, že existuje pouze v bakteriích.[8][9]

Rodiny

Počátkem roku 2016 existují tři rodiny patřící do nadčeledi MACPF:

Rodina Membrane Attack Complex / Perforin (MACPF)

Proteiny obsahující domény MACPF hrají klíčovou roli v imunitě obratlovců, embryonálním vývoji a migraci nervových buněk.[10] Devátá složka komplementu a perforinu tvoří oligomerní póry, které lyžují bakterie a zabíjejí buňky infikované virem. Krystalová struktura bakteriálního proteinu MACPF, Plu-MACPF z Photorhabdus luminescens byl odhodlaný (PDB: 2QP2​).[11] Doména MACPF je strukturně podobná tvorbě pórů cytolysiny závislé na cholesterolu z grampozitivní bakterie, což naznačuje, že proteiny MACPF vytvářejí póry a narušují buněčné membrány podobné cytolysinu. Reprezentativní seznam proteinů patřících do rodiny MACPF lze nalézt v Databáze klasifikace transportérů.

Biologické role MACPF domén obsahujících proteiny

Mnoho proteinů patřících do nadčeledi MACPF hraje klíčovou roli v imunitě rostlin a zvířat.

Doplňte bílkoviny Všechny C6-C9 obsahují doménu MACPF a sestavují se do komplexu útoku na membránu. C6, C7 a C8β se zdají být nelytické a fungují jako proteiny lešení v MAC. Naproti tomu C8a i C9 jsou schopné lyžovat buňky. Konečná fáze tvorby MAC zahrnuje polymeraci C9 do velkého póru, který prorazí otvor ve vnější membráně gramnegativní bakterie.

Perforin je uložen v granulích v cytotoxických T-buňkách a je zodpovědný za zabíjení virově infikovaných a transformovaných buněk. Perforin funguje prostřednictvím dvou odlišných mechanismů. Za prvé, stejně jako C9, vysoké koncentrace perforinu mohou tvořit póry, které lyžují buňky. Za druhé, perforin umožňuje dodávku cytotoxických granzymů A a B do cílových buněk. Jakmile jsou granzymy dodány, jsou schopné indukovat apoptózu a způsobit smrt cílové buňky.[5][12]

Rostlinný protein CAD1 (TC # 1.C.39.11.3 ) funguje v imunitní odpovědi rostlin na bakteriální infekci.[13][14]

The mořská sasanka Actineria villosa používá MACPF (AvTX-60A; TC # 1.C.39.10.1 ) protein jako smrtelný toxin.[15]

Proteiny MACPF jsou také důležité pro invazi Malariální parazita do hostitele komárů a do jater.[16][17]

Ne všechny proteiny MACPF fungují při obraně nebo útoku. Například, astrotactin-1 (TC # 9.B.87.3.1 ) se podílí na migraci nervových buněk u savců a apextrinu (TC # 1.C.39.7.4 ) se účastní mořského ježka (Heliocidaris erythrogramma ) vývoj.[18][19] Drosophila Protein podobný trupu (TC # 1.C.39.15.1 ), který řídí embryonální vzorování,[20] také obsahuje doménu MACPF.[8] Jeho funkce je zapojena do signální dráhy receptoru tyrosinkinázy, která specifikuje diferenciaci a osud terminálních buněk.

Funkčně necharakterizované proteiny MACPF jsou sporadicky distribuovány v bakteriích. Několik druhů Chlamydie obsahují proteiny MACPF.[21] Hmyzí patogenní bakterie Photorhabdus luminescens také obsahuje protein MACPF, avšak tato molekula se jeví jako nelytická.[8]

Struktura a mechanismus

Rentgenová krystalová struktura Plu-MACPF, proteinu z hmyz patogenní enterobakterie Photorhabdus luminescens bylo stanoveno (obrázek 1).[5] Tyto údaje ukazují, že doména MACPF je homologní tvorba pórů cytolyziny závislé na cholesterolu (CDC) z grampozitivní patogenní bakterie jako např Clostridium perfringens (Který způsobuje plynová gangréna ). The aminokyselina sekvenční identita mezi dvěma rodinami je extrémně nízká a vztah není detekovatelný pomocí konvenčních technik dolování dat založených na sekvenci.[8]

Předpokládá se, že proteiny MACPF a CDC tvoří póry stejným způsobem (obrázek 1).[8] Konkrétně se předpokládá, že proteiny MACPF oligomerizují za vzniku velkých kruhových pórů (obrázek 2). Společná konformační změna v každém monomeru pak vede ke dvěma α-šroubovice oblasti odvíjející se do formy čtyři amfipatický β-řetězce které pokrývají membrána cílové buňky.[8] Podobně jako proteiny MACPF CDC jsou tedy toxiny vytvářející p-póry, které fungují jako děrovačka.

Další krystalové struktury pro členy nadrodiny MACPF najdete v RCSB: tj. 3KK7​, 3QOS​, 3QQH​, 3RD7​, 3OJY​

Mechanismus membránového napadení proteiny MACPF
Obrázek 1: a) Struktura CDC perfringolysinu O [22][1] ab) strukturu Plu-MACPF [8][2]. V obou bílkovinách dva malé shluky α-helicesl které jsou navrženy k uvolnění a propíchnutí membrány, jsou růžové.
Obrázek 2: Molekulární model preporézní formy proteinu MACPF založený na struktuře pneunolysinu.[23]

Kontrola proteinů MACPF

Doplňte regulační proteiny, jako je CD59 fungovat jako MAC inhibitory a zabraňují nepřiměřené aktivitě komplementu proti vlastním buňkám (obrázek 3). Biochemické studie odhalily peptidové sekvence v C8a a C9, které se vážou na CD59.[24][25] Analýza struktur MACPF domény odhalila, že tyto sekvence mapují druhý svazek spirál, které se rozvinou tak, aby překlenovaly membránu. Proto se navrhuje, aby CD59 přímo inhiboval MAC interferencí s konformačními změnami v jedné z oblastí překlenujících membránu.[8]

Mezi další proteiny, které se vážou na MAC, patří C8y. Tento protein patří k lipokalin rodina a interaguje s C8α. Vazebné místo na C8a je známé, avšak přesná role C8y v MAC je třeba ještě pochopit.[26][27]

Proteiny, které vážou domény MACPF
Obrázek 3: NMR struktura CD59.[28] [3].
Obrázek 3: Krystalová struktura C8y (zelená) s peptidem z C8α (azurová).[27] [4].

Role v nemoci člověka

Nedostatek C9 nebo jiných složek MAC má za následek zvýšenou náchylnost k chorobám způsobeným gramnegativní bakterie jako např meningokokový meningitida.[29] Nadměrná aktivita proteinů MACPF může také způsobit onemocnění. Nejvýznamnější je, že nedostatek MAC inhibitoru CD59 vede k nadměrné aktivitě komplementu a Paroxysmální noční hemoglobinurie.[30]

Perforin nedostatek má za následek běžně smrtelnou poruchu familiární hemofagocytární lymfohistiocytóza (FHL nebo HLH).[6] Toto onemocnění je charakterizováno nadaktivací lymfocyty což má za následek cytokin zprostředkované poškození orgánů.[31]

Protein MACPF DBCCR1 může fungovat jako tumor supresor v rakovina močového měchýře.[3][32]

Lidské proteiny obsahující tuto doménu

C6; C7; C8A; C8B; C9; FAM5B; FAM5C; MPEG1;PRF1

Reference

  1. ^ Gilbert, Robert J. C .; Mikelj, Miha; Dalla Serra, Mauro; Froelich, Christopher J .; Anderluh, Gregor (1. června 2013). "Účinky proteinů MACPF / CDC na lipidové membrány". Buněčné a molekulární biologické vědy. 70 (12): 2083–2098. doi:10.1007 / s00018-012-1153-8. ISSN  1420-9071. PMID  22983385. S2CID  17084919.
  2. ^ Peitsch MC, Tschopp J (1991). "Shromažďování makromolekulárních pórů systémy imunitní obrany". Curr. Opin. Cell Biol. 3 (4): 710–6. doi:10.1016 / 0955-0674 (91) 90045-Z. PMID  1722985.
  3. ^ A b Rosado, Carlos J .; Kondos, Stephanie; Bull, Tara E .; Kuiper, Michael J .; Law, Ruby H. P .; Spona, Ashley M .; Voskoboinik, Ilia; Bird, Phillip I .; Trapani, Joseph A. (1. září 2008). „Rodina toxinů tvořících póry MACPF / CDC“. Buněčná mikrobiologie. 10 (9): 1765–1774. doi:10.1111 / j.1462-5822.2008.01191.x. ISSN  1462-5822. PMC  2654483. PMID  18564372.
  4. ^ Tschopp J, Masson D, Stanley KK (1986). "Strukturální / funkční podobnost mezi proteiny zapojenými do cytolýzy zprostředkované komplementem a cytotoxickými T-lymfocyty". Příroda. 322 (6082): 831–4. Bibcode:1986Natur.322..831T. doi:10.1038 / 322831a0. PMID  2427956. S2CID  4330219.
  5. ^ A b Voskoboinik I, Smyth MJ, Trapani JA (2006). „Perforinem zprostředkovaná smrt cílových buněk a imunitní homeostáza“. Nat. Rev. Immunol. 6 (12): 940–52. doi:10.1038 / nri1983. PMID  17124515. S2CID  39504110.
  6. ^ A b Voskoboinik I, Sutton VR, Ciccone A, et al. (2007). „Aktivita perforinu a imunitní homeostáza: běžný polymorfismus A91V u perforinu vede k presynaptickým i postsynaptickým poruchám funkce“. Krev. 110 (4): 1184–90. doi:10.1182 / krev-2007-02-072850. PMID  17475905.
  7. ^ Witzel-Schlömp K, Späth PJ, Hobart MJ a kol. (1997). „Lidský gen C9 komplementu: identifikace dvou mutací způsobujících nedostatek a revize genové struktury“. J. Immunol. 158 (10): 5043–9. PMID  9144525.
  8. ^ A b C d E F G h Rosado CJ, Buckle AM, Law RH, et al. (2007). "Společný záhyb zprostředkovává obranu obratlů a bakteriální útok". Věda. 317 (5844): 1548–51. Bibcode:2007Sci ... 317.1548R. doi:10.1126 / science.1144706. PMID  17717151. S2CID  20372720.
  9. ^ Michael A. Hadders; Dennis X. Beringer & Piet Gros (2007). „Struktura C8-MACPF odhaluje mechanismus membránového útoku při doplňování imunitní obrany“. Věda. 317 (5844): 1552–1554. doi:10.1126 / science.1147103. PMID  17872444. S2CID  44959101.
  10. ^ Anderluh, Gregor; Lakey, Jeremy H. (1. října 2008). "Odlišné proteiny používají podobné architektury k poškození membrán". Trendy v biochemických vědách. 33 (10): 482–490. doi:10.1016 / j.tibs.2008.07.004. ISSN  0968-0004. PMID  18778941.
  11. ^ Rosado, Carlos J .; Spona, Ashley M .; Law, Ruby H. P .; Butcher, Rebecca E .; Kan, Wan-Ting; Bird, Catherina H .; Ung, Kheng; Browne, Kylie A .; Baran, Katherine (14. září 2007). "Společný záhyb zprostředkovává obranu obratlovců a bakteriální útok". Věda. 317 (5844): 1548–1551. Bibcode:2007Sci ... 317.1548R. doi:10.1126 / science.1144706. ISSN  1095-9203. PMID  17717151. S2CID  20372720.
  12. ^ Kaiserman D, Bird CH, Sun J a kol. (2006). „Hlavní lidské a myší granzymy jsou strukturálně a funkčně odlišné.“. J. Cell Biol. 175 (4): 619–30. doi:10.1083 / jcb.200606073. PMC  2064598. PMID  17116752.
  13. ^ Morita-Yamamuro C, Tsutsui T, Sato M a kol. (2005). „Arabidopsis gen CAD1 řídí naprogramovanou buněčnou smrt v imunitním systému rostlin a kóduje protein obsahující doménu MACPF“. Plant Cell Physiol. 46 (6): 902–12. doi:10.1093 / pcp / pci095. PMID  15799997.
  14. ^ Tsutsui, Tomokazu; Morita-Yamamuro, Chizuko; Asada, Yutaka; Minami, Eiichi; Shibuya, Naoto; Ikeda, Akira; Yamaguchi, Junji (1. září 2006). "Kyselina salicylová a chitinový elicitor oba kontrolují expresi genu CAD1 podílejícího se na imunitě rostlin Arabidopsis." Bioscience, biotechnologie a biochemie. 70 (9): 2042–2048. doi:10,1271 / bbb.50700. hdl:2115/14840. ISSN  0916-8451. PMID  16960394. S2CID  37799485.
  15. ^ Oshiro N, Kobayashi C, Iwanaga S, et al. (2004). „Nový smrtelný toxin z domény membránového komplexu / perforinu (MACPF) z jedu nematocyst okinawské sasanky Actineria villosa“. Toxicon. 43 (2): 225–8. doi:10.1016 / j.toxicon.2003.11.017. PMID  15019483.
  16. ^ Kadota K, Ishino T, Matsuyama T, Chinzei Y, Yuda M (2004). „Zásadní úloha proteinu napadajícího membránu při přenosu malárie na hostitele komárů“. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 101 (46): 16310–5. doi:10.1073 / pnas.0406187101. PMC  524694. PMID  15520375.
  17. ^ Ishino T, Chinzei Y, Yuda M (2005). „Sporozoitový protein Plasmodium s doménou komplexu napadající membránu je nutný k porušení vrstvy jaterních sinusoidních buněk před infekcí hepatocyty.“ Buňka. Microbiol. 7 (2): 199–208. doi:10.1111 / j.1462-5822.2004.00447.x. PMID  15659064. S2CID  19341572.
  18. ^ Zheng C, Heintz N, Hatten ME (1996). "Gen CNS kódující astrotactin, který podporuje migraci neuronů podél gliových vláken". Věda. 272 (5260): 417–9. Bibcode:1996Sci ... 272..417Z. doi:10.1126 / science.272.5260.417. PMID  8602532. S2CID  206576029.
  19. ^ Haag ES, Sly BJ, Andrews ME, Raff RA (1999). „Apextrin, nový extracelulární protein spojený s vývojem ektodermie larev v Heliocidaris erythrogramma“. Dev. Biol. 211 (1): 77–87. doi:10,1006 / dbio.1999,9283. PMID  10373306.
  20. ^ Martin JR, Raibaud A, Ollo R (1994). "Terminální prvky vzoru v embryu Drosophila indukované proteinem podobným trupu". Příroda. 367 (6465): 741–5. Bibcode:1994 Natur.367..741M. doi:10.1038 / 367741a0. PMID  8107870. S2CID  4274979.
  21. ^ Ponting CP (1999). "Chlamydiové homology domény MACPF (MAC / perforin)". Curr. Biol. 9 (24): R911–3. doi:10.1016 / S0960-9822 (00) 80102-5. PMID  10608922. S2CID  7748405.
  22. ^ Rossjohn J, Feil SC, McKinstry WJ, Tweten RK, Parker MW (1997). "Struktura na cholesterol vázající, thiolem aktivovaného cytolysinu a model jeho membránové formy". Buňka. 89 (5): 685–92. doi:10.1016 / S0092-8674 (00) 80251-2. PMID  9182756. S2CID  8345038.
  23. ^ Tilley SJ, Orlova EV, Gilbert RJ, Andrew PW, Saibil HR (2005). "Strukturní základ tvorby pórů bakteriálním toxinem pneumolysinem". Buňka. 121 (2): 247–56. doi:10.1016 / j.cell.2005.02.033. PMID  15851031. S2CID  1613454.
  24. ^ Huang Y, Qiao F, Abagyan R, Hazard S, Tomlinson S (2006). "Definování vazebné interakce CD59-C9". J. Biol. Chem. 281 (37): 27398–404. doi:10,1074 / jbc.M603690200. PMID  16844690.
  25. ^ Lockert DH, Kaufman KM, Chang CP, Hüsler T, Sodetz JM, Sims PJ (1995). „Identita segmentu lidského komplementu C8 rozpoznávaného regulačním proteinem komplementu CD59“. J. Biol. Chem. 270 (34): 19723–8. doi:10.1074 / jbc.270.8.3483. PMID  7544344.
  26. ^ Schreck SF, Plumb ME, Platteborze PL a kol. (1998). "Exprese a charakterizace rekombinantních podjednotek složky lidského komplementu C8: další analýza funkce C8 alfa a C8 gama". J. Immunol. 161 (1): 311–8. PMID  9647238.
  27. ^ A b Lovelace LL, Chiswell B, Slade DJ, Sodetz JM, Lebioda L (2007). "Krystalová struktura proteinu komplementu C8gamma v komplexu s peptidem obsahujícím vazebné místo C8gamma na C8alfa: Důsledky pro vazbu ligandu C8gamma". Molekulární imunologie. 45 (3): 750–6. doi:10.1016 / j.molimm.2007.06.359. PMID  17692377.
  28. ^ Kieffer B, Driscoll PC, Campbell ID, Willis AC, van der Merwe PA, Davis SJ (1994). „Trojrozměrná struktura řešení extracelulární oblasti regulačního proteinu komplementu CD59, nové domény proteinu buněčného povrchu související s neurotoxiny hadího jedu“. Biochemie. 33 (15): 4471–82. doi:10.1021 / bi00181a006. PMID  7512825.
  29. ^ Kira R, Ihara K, Takada H, Gondo K, Hara T (1998). „Nesmyslná mutace v exonu 4 lidského genu C9 komplementu je hlavní příčinou nedostatku japonského komplementu C9“. Hučení. Genet. 102 (6): 605–10. doi:10,1007 / s004390050749. PMID  9703418. S2CID  3227108.
  30. ^ Walport, Mark J. (2001). "Doplněk. První ze dvou částí". N. Engl. J. Med. 344 (14): 1058–66. doi:10.1056 / NEJM200104053441406. PMID  11287977.
  31. ^ Verbsky JW, Grossman WJ (2006). „Hemofagocytická lymfohistiocytóza: diagnóza, patofyziologie, léčba a budoucí perspektivy“. Ann. Med. 38 (1): 20–31. doi:10.1080/07853890500465189. PMID  16448985. S2CID  30781596.
  32. ^ Wright KO, Messing EM, Reeder JE (2004). „DBCCR1 zprostředkovává smrt v kultivovaných nádorových buňkách močového měchýře“. Onkogen. 23 (1): 82–90. doi:10.1038 / sj.onc.1206642. PMID  14712213.