Inhibitory dráhy ježek - Hedgehog pathway inhibitors

Inhibitory dráhy ježek jsou malé molekuly, které inhibují aktivitu složky Ježková signální dráha. Kvůli roli aberantního ježka signalizujícího v nádor postup[1][2][3][4][5][6] a rakovinová kmenová buňka údržba[7][8][9] přes rakovina typů, může být inhibice signální dráhy Ježek užitečnou strategií pro omezení růstu nádoru a pro prevenci recidivy onemocnění po operaci, po operaciradioterapie nebochemoterapie. Inhibitory dráhy Hedgehog jsou tedy důležitou třídou protinádorových léků.[10][11][12]Nejméně tři inhibitory dráhy Hedgehog byly schváleny Úřad pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) pro léčbu rakoviny.[12] Patří mezi ně Vismodegib[13] a erismodegib,[14] oba inhibitory Uhlazen (SMO), které se používají k léčbě bazocelulární karcinom. Oxid arsenitý, inhibitor GLI transkripční faktory, se používá k léčbě akutní promyelocytární leukémie.[15] Kromě toho je v různých fázích klinických studií několik dalších inhibitorů dráhy Hedgehog.[12]

Přehled signalizační cesty ježka

Klasická signální dráha Ježek zahrnuje glykoproteiny které jsou vylučovány buňkami do mezibuněčného prostoru. Bylo charakterizováno několik takových glykoproteinů: Sonic Hedgehog (Shh), Indian Hedgehog (Ihh) a Desert Hedgehog (Dhh).[16] Z nich je nejsilnější Pst. Váže a deaktivuje transmembránový protein Patched1 (PTCH1). V nepřítomnosti Shh, PTCH1 inhibuje aktivitu Smoothened (SMO), dalšího transmembránového proteinu. Po deaktivaci PTCH1 Shh, gliom -sociální (GLI) transkripční faktory vstoupit do jádro a aktivovat výraz více geny počítaje v to Moje C, Bcl-2, NANOG, a SOX2. Cíle GLI zahrnují geny podílející se na buněčné proliferaci, apoptóza, angiogeneze, epiteliálně-mezenchymální přechod a sebeobnovení kmenové buňky.[17][18][19]

Kromě výše popsané kanonické cesty byly také hlášeny některé alternativní cesty související se signalizací Shh. Jedním příkladem je aktivace SMO bez následného vstupu transkripčních faktorů GLI do jádra. Další, lépe charakterizovanou cestou je aktivace GLI nezávislá na Shh nebo PTCH1 / SMO. Tento alternativní způsob spouštění aktivity GLI je běžný v rakovinných buňkách. Onkogeny jako KRAS může aktivovat GLI v nepřítomnosti Shh signalizace.[20] Transkripční aktivita GLI je také nadměrně regulována po vyřazení p53, tumor-supresorový gen často ztracený během progrese rakoviny.[21]

Úloha signalizace ježka v rakovině

Jak bylo uvedeno výše, mezi cíle signální dráhy Hedgehog patří geny podílející se na buněčné proliferaci, apoptóza, angiogeneze, epiteliálně-mezenchymální přechod a sebeobnovení kmenové buňky. U všech typů rakoviny byla hlášena dysregulace všech těchto buněčných procesů. Abnormální kontrola těchto procesů v rakovinných buňkách je často důsledkem dysregulované Shh signalizace.

Prvním významným průlomem v porozumění roli Shh signalizace v progresi rakoviny bylo objevení mutací v PTCH1 gen, který kóduje protein PTCH1, byl zodpovědný za Gorlinův syndrom.[22][23] Gorlinův syndrom je autozomálně dominantní porucha charakterizované vývojovými abnormalitami a zvýšeným rizikem vývoje bazocelulární karcinom nebo meduloblastom.[24][25] Mutace v PTCH1 Gen může vést k abnormální aktivaci transkripční aktivity GLI, což zase podporuje vývoj a progresi nádoru. Nadměrná exprese Shh ligandu byla hlášena u mnoha typů rakoviny včetně pankreatu, kolorektálního[26] prostata,[27] a gliomy.[28] To může vést k aktivaci transkripční aktivity GLI v nadměrně vylučující buňce Shh (autokrinní signalizace ) nebo v sousedních buňkách (parakrinní signalizace ). Dále Shh ligandy mohou stimulovat produkci růstových faktorů stromálními buňkami přítomnými v mikroprostředí nádoru. Tyto růstové faktory zase podporují růst, přežití a množení rakovinných buněk.[29]

Aberantní Shh signalizace se také podílí na údržbě rakovinové kmenové buňky (CSC). v chronická myeloidní leukémie a rakovina prsu Bylo prokázáno, že inhibice Shh signalizace snižuje šíření a obnovu kmenových buněk.[8][9] U rakoviny slinivky břišní a tlustého střeva vede Shh signalizace v CSC epiteliálně-mezenchymální přechod a nakonec rakovina metastáza.[30][31] CSC vykazují zvýšený potenciál pro sebeobnovu, diferenciaci a pro zahájení sekundárních nádorů ve vzdálených orgánových místech. CSC také vykazují mechanismy, které zvyšují odolnost vůči chemoterapie a radioterapie. Výsledkem je, že zatímco chemoterapie a radioterapie jsou často úspěšní při eliminaci většiny nádoru (který se skládá z jiných než CSC), mohou CSC, které zůstanou pozadu, vést k recidivě nádoru.[32][33] Svou rolí v údržbě CSC tedy Shh signalizace přispívá k selhání protinádorových terapií.

Mechanismus účinku inhibitorů dráhy ježka

Vzhledem k roli Shh signalizace při podpoře progrese nádoru a při selhání protinádorových terapií je signální dráha Hedgehog důležitým terapeutickým cílem pro omezení progrese nádoru a pro prevenci recidivy nemoci po léčbě. Mohou být zaměřeny různé části signální dráhy Hedgehog, aby se zrušila aktivace drah, které podporují progresi nádoru.

Inhibitory SMO

Inhibice transmembránového proteinu Uhlazen (SMO) zabraňuje indukci transkripční aktivity GLI po expozici rakovinných buněk Shh ligandům. Ztráta indukce GLI po aktivaci Shh signalizace inhibuje schopnost Shh signalizace podporovat progresi nádoru a udržování rakovinných kmenových buněk. Proto je SMO primárním cílem při vývoji inhibitorů dráhy Hedgehog. Dva takové inhibitory, Sonidegib a Vismodegib, byly schváleny Úřad pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) pro léčbu bazocelulární karcinom. Několik dalších inhibitorů SMO je v aktivních klinických studiích.

GDC-0449 (Vismodegib / Erivedge)

Vismodegib vytvořil Roche / Genentech / Curis. Přímo se váže na SMO a brání aktivaci GLI.[13] V lednu 2012 se stal prvním inhibitorem dráhy Hedgehog, který byl schválen FDA pro léčbu jakékoli rakoviny. Vismodegib se v současné době používá k léčbě metastáz bazocelulární karcinom (BCC) u dospělých. Používá se také k léčbě pacientů s lokálně pokročilým BCC, kteří nejsou kandidáty na operaci nebo radiační terapii.[34] Ukázalo se však, že u rakovinných buněk u pacientů s BCC se může vyvinout rezistence na Vismodegib prostřednictvím mutací proteinu SMO, které zabrání vazbě léčiva na SMO.[35][36][37] Účinnost vismodegibu jako monoterapie a v kombinaci s jinými chemoterapie je v současné době testován v několika klinických studiích na různých typech rakoviny, včetně meduloblastom, malobuněčný karcinom plic, rakovina slinivky intrakraniální meningiom, opakující se glioblastom, a Akutní myeloidní leukémie.[12]

LDE-225 (Erismodegib / Sonidegib / Odomzo)

Erismodegib vytvořil Novartis. Je to SMO antagonista které mohou vyvolat zatčení buněčné dělení a propagovat apoptóza v rakovinných buňkách.[14] Erismodegib účinně omezuje invazivní potenciál mnoha typů rakoviny, včetně glioblastom,[38] rakovina prostaty,[39] a karcinom ledvin.[40] V červenci 2015 obdržela schválení FDA a používá se k léčbě BCC, u kterého došlo k opakované pooperační nebo radiační terapii. Erismodegib lze také použít u pacientů s BCC, kteří nejsou kandidáty na operaci nebo radiační terapii. Účinnost tohoto léku u jiných typů rakoviny, včetně hematologických malignit, je v současné době testována v několika klinických studiích.[12]

Mezi další inhibitory SMO, které jsou v současné době v klinické studii, patří IPI-926 (Saridegib),[41] BMS-833923 / XL139 (vyvinut Bristol-Myers Squibb / Exelexis ),[42] PF-04449913 (Glasdegib; vyvinutý společností Pfizer ),[43] a LY2940680 (Taladegib; vyvinutý společností Eli Lilly and Company ).[44][12]

Inhibitory GLI

GLI transkripční faktory jsou koncové efektory signalizační dráhy Ježek. Inhibice GLI tedy ruší schopnost signalizace Hedgehog spouštět procesy, které přispívají k progresi a recidivě nádoru. Protože transkripční aktivitu GLI lze aktivovat alternativními cestami, nezávisle na SMO, jsou GLI důležitým terapeutickým cílem při vývoji inhibitorů dráhy Hedgehog pro léčbu rakoviny.

GANTové

GANT nebo GLI inhibitory byly objeveny na Národní onkologický institut.[45] Ukázalo se, že GANT-58 a GANT-61 inhibují GLI zprostředkovanou aktivaci genů. GANT-61 účinně snížil DNA -vázací afinita GLI1 a GLI2 ve více rakovinných buněčných liniích, včetně rhabdomyosarkom,[46] osteosarkom,[47] neuroblastom,[48] a rakovina vaječníků.[49]

Oxid arsenitý (ATO)

Oxid arsenitý (ATO) se přímo váže na GLI1 a GLI2 a inhibuje expresi cílových genů signální dráhy Hedgehog, čímž podporuje apoptózu rakovinných buněk a snižuje růst rakovinných buněk.[15][50] ATO byl schválen FDA pro léčbu akutní promyelocytární leukémie. Dále se ukázalo, že je účinné při omezování růstu zhoubný pleurální mezoteliom,[51] zhoubný rhabdosarkom,[52] rakovina prostaty,[53] a rakovina tlustého střeva[54] buněčné linie. Bylo také prokázáno, že ATO inhibuje rakovinová kmenová buňka údržba v rakovina slinivky.[55] V současné době probíhá několik klinických studií od fáze I do fáze IV, které testují účinnost ATO jak u solidních nádorů, tak u hematologických malignit.[12]

Pst inhibitory

Sonic Hedgehog (Shh) je nejsilnější ze tří ligandů Hedgehog. Inhibice Shh exprese a aktivity může být tedy účinným způsobem omezení progrese nádoru zprostředkované signalizací Hedgehog. RU-SKI 43 inhibuje aktivitu SHHat, an enzym že katalyzuje the palmitoylace Psst.[56] Od té doby palmitoylace je nezbytný pro činnost Psst,[57] inhibice SHHat pomocí RU-SKI 43 inhibuje Shh signalizaci v rakovinných buňkách.[58][59] 5E1, a monoklonální protilátka proti Shh, bylo prokázáno, že inhibuje meduloblastom růst v modelech myší.[60] 5E1 rovněž omezuje šíření rakovina slinivky buňky u myší.[61] I když se ukázalo, že jsou účinné v laboratoři, oba tyto inhibitory Shh ještě nedosáhly cesty k pokusům na lidech.

Reference

  1. ^ Berman DM, Karhadkar SS, Hallahan AR, Pritchard JI, Eberhart CG, Watkins DN, Chen JK, Cooper MK, Taipale J, Olson JM, Beachy PA. Inhibice růstu medulloblastomu blokádou dráhy ježka. Věda. 2002 30. srpna; 297 (5586): 1559-61.
  2. ^ Sanchez P, Hernández AM, Stecca B, Kahler AJ, DeGueme AM, Barrett A, Beyna M, Datta MW, Datta S, i Altaba AR. Inhibice proliferace rakoviny prostaty interferencí se signalizací SONIC HEDGEHOG-GLI1. Sborník Národní akademie věd. 2004 24. srpna; 101 (34): 12561-6.
  3. ^ Thayer SP, di Magliano MP, Heiser PW, Nielsen CM, Roberts DJ, Lauwers GY, Qi YP, Gysin S, Fernández-del Castillo C, Yajnik V, Antoniu B. Hedgehog je časný a pozdní mediátor tumorigeneze rakoviny pankreatu. Příroda. Říjen 2003; 425 (6960): 851.
  4. ^ Tojo M, Kiyosawa H, Iwatsuki K, Kaneko F. Exprese sonického signálního měniče ježků, jež interagujících proteinů, lidským karcinomem bazálních buněk. British Journal of Dermatology. 2002 Jan; 146 (1): 69-73.
  5. ^ Watkins DN, Berman DM, Burkholder SG, Wang B, Beachy PA, Baylin SB. Ježková signalizace v předcích epitelu dýchacích cest a u malobuněčného karcinomu plic. Příroda. 2003, březen; 422 (6929): 313.
  6. ^ Yuan Z, Goetz JA, Singh S, Ogden SK, Petty WJ, Black CC, Memoli VA, Dmitrovsky E, Robbins DJ. Častý požadavek na signalizaci ježků u nemalobuněčného karcinomu plic. Onkogen. Únor 2007; 26 (7): 1046.
  7. ^ Dierks C, Beigi R, Guo GR, Zirlik K, Stegert MR, Manley P, Trussell C, Schmitt-Graeff A, Landwerlin K, Veelken H, Warmuth M. Expanze Bcr-Abl-pozitivních leukemických kmenových buněk je závislá na cestě Hedgehog aktivace. Rakovinová buňka. 9. září 2008; 14 (3): 238-49.
  8. ^ A b Liu S, Dontu G, ID pláště, Patel S, Ahn NS, Jackson KW, Suri P, Wicha MS. Ježková signalizace a Bmi-1 regulují samoobnovu normálních a maligních lidských prsních kmenových buněk. Výzkum rakoviny. 2006 15. června; 66 (12): 6063-71.
  9. ^ A b Zhao C, Chen A, Jamieson CH, Fereshteh M, Abrahamsson A, Blum J, Kwon HY, Kim J, Chute JP, Rizzieri D, Munchhof M. Hedgehog signalizace je nezbytná pro udržení rakovinných kmenových buněk u myeloidní leukémie. Příroda. Duben 2009; 458 (7239): 776.
  10. ^ Rubin LL, de Sauvage FJ. Cílení na cestu ježka u rakoviny. Recenze přírody Objev drog. Prosinec 2006; 5 (12): 1026.
  11. ^ Peukert S, Miller-Moslin K. Inhibitory hedgehogové signální dráhy s malými molekulami jako terapeutika proti rakovině. ChemMedChem: Chemie umožňující objevování drog. 6. dubna 2010; 5 (4): 500-12.
  12. ^ A b C d E F G Rimkus T, Carpenter R, Qasem S, Chan M, Lo HW. Cílení na signální dráhu sonického ježka: přehled vyhlazených a GLI inhibitorů. Rakoviny. 2016 Únor; 8 (2): 22.
  13. ^ A b Robarge KD, Brunton SA, Castanedo GM, Cui Y, Dina MS, Goldsmith R, Gould SE, Guichert O, Gunzner JL, Halladay J, Jia W. GDC-0449 - silný inhibitor dráhy ježka. Dopisy z bioorganické a léčivé chemie. 2009 1. října; 19 (19): 5576-81.
  14. ^ A b Pan S, Wu X, Jiang J, Gao W, Wan Y, Cheng D, Han D, Liu J, Englund NP, Wang Y, Peukert S. Objev NVP-LDE225, silný a selektivně vyhlazený antagonista. ACS léčivé chemie dopisy. 16. března 2010; 1 (3): 130-4.
  15. ^ A b Seznam A, Beran M, DiPersio J, Slack J, Vey N, Rosenfeld CS, Greenberg P. Příležitosti pro Trisenox® (oxid arzenitý) při léčbě myelodysplastických syndromů. Leukémie. 2003 srpen; 17 (8): 1499.
  16. ^ Varjosalo M, Taipale J. Hedgehog: funkce a mechanismy. Geny a vývoj. 15. září 2008; 22 (18): 2454-72.
  17. ^ Hui CC, Angers S. Gli proteiny ve vývoji a nemoci. Roční přehled buněčné a vývojové biologie. 10. listopadu 2011; 27: 513-37.
  18. ^ Váhy SJ, de Sauvage FJ. Mechanismy aktivace dráhy Ježek u rakoviny a důsledky pro terapii. Trendy ve farmakologických vědách. 2009 1. června; 30 (6): 303-12.
  19. ^ Stecca B, Ruiz i Altaba A. Kontextově závislá regulace kódu GLI u rakoviny pomocí signálů HEDGEHOG a non-HEDGEHOG. Časopis molekulární buněčné biologie. 1. dubna 2010; 2 (2): 84-95.
  20. ^ Rajurkar M, De Jesus-Monge WE, Driscoll DR, Appleman VA, Huang H, Cotton JL, Klimstra DS, Zhu LJ, Simin K, Xu L, McMahon AP. Aktivita transkripčních faktorů Gli je nezbytná pro Krasigem indukovanou pankreatickou tumorigenezi. Sborník Národní akademie věd. 24. dubna 2012; 109 (17): E1038-47.
  21. ^ Stecca B, i Altaba AR. Inhibiční smyčka GLI1 ‐ p53 řídí počty nervových kmenových buněk a nádorových buněk. Časopis EMBO. 2009 18. března; 28 (6): 663-76.
  22. ^ Aszterbaum M, Rothman A, Fisher M, Xie J, Bonifas JM, Zhang X, Epstein Jr EH, Johnson RL, Scott MP. Identifikace mutací v lidském genu PATCHED u sporadických bazocelulárních karcinomů a u pacientů se syndromem névusu bazálních buněk. Journal of investigative dermatology. 1998 1. června; 110 (6): 885-8.
  23. ^ Hahn H, Wicking C, Zaphiropoulos PG, Gailani MR, Shanley S, Chidambaram A, Vorechovsky I, Holmberg E, Unden AB, Gillies S, Negus K. Mutace lidského homologu Drosophila patched v syndromu nevoidních bazálních buněk. Buňka. 1996 14. června; 85 (6): 841-51.
  24. ^ Gorlin RJ, Goltz RW. Mnohočetný nevoidní bazocelulární epiteliom, cysty čelistí a bifidní žebro: syndrom. New England Journal of Medicine. 1960 5. května; 262 (18): 908-12.
  25. ^ Kimonis VE, Goldstein AM, Pastakia B, Yang ML, Kase R, DiGiovanna JJ, Bale AE, Bale SJ. Klinické projevy u 105 osob s nevoidním syndromem bazocelulárního karcinomu. Americký deník lékařské genetiky. 1997 Mar 31; 69 (3): 299-308.
  26. ^ Varnat F, Duquet A, Malerba M, Zbinden M, Mas C, Gervaz P, i Altaba AR. Lidské epitelové buňky rakoviny tlustého střeva obsahují aktivní HEDGEHOG ‐ GLI signalizaci, která je nezbytná pro růst, recidivu, metastázy a přežití a expanzi kmenových buněk. EMBO molekulární medicína. 28. září 2009; 1 (6-7): 338-51.
  27. ^ Karhadkar SS, Bova GS, Abdallah N, Dhara S, Gardner D, Maitra A, Isaacs JT, Berman DM, Beachy PA. Ježková signalizace při regeneraci prostaty, neoplázii a metastázách. Příroda. Říjen 2004; 431 (7009): 707.
  28. ^ Carpenter RL, Paw I, Zhu H, Sirkisoon S, Xing F, Watabe K, Debinski W, Lo HW. Zisk funkce GLI1 transkripčního faktoru TGLI1 zvyšuje expresi VEGF-C a TEM7 k podpoře angiogeneze glioblastomu. Cílový cíl. 8. září 2015; 6 (26): 22653.
  29. ^ Yauch RL, Gould SE, Scales SJ, Tang T, Tian H, Ahn CP, Marshall D, Fu L, Januario T, Kallop D, Nannini-Pepe M. Parakrinní požadavek na signalizaci ježků u rakoviny. Příroda. Září 2008; 455 (7211): 406.
  30. ^ Feldmann G, Dhara S, Fendrich V, Bedja D, Beaty R, Mullendore M, Karikari C, Alvarez H, Iacobuzio-Donahue C, Jimeno A, Gabrielson KL. Blokáda signalizace ježků inhibuje invazi a metastázy rakoviny pankreatu: nové paradigma pro kombinovanou terapii u solidních nádorů. Výzkum rakoviny. 2007 1. března; 67 (5): 2187-96.
  31. ^ Rasheed ZA, Yang J, Wang Q, Kowalski J, Freed I, Murter C, Hong SM, Koorstra JB, Rajeshkumar NV, He X, Goggins M. Prognostický význam tumorigenních buněk s mezenchymálními rysy v adenokarcinomu pankreatu. Journal of the National Cancer Institute. 2010 3. března; 102 (5): 340-51.
  32. ^ Prieto-Vila M, Takahashi RU, Usuba W, Kohama I, Ochiya T. Rezistence na léky vyvolaná rakovinovými kmenovými buňkami a jejich mezerou. Mezinárodní žurnál molekulárních věd. 2017 1. prosince; 18 (12): 2574.
  33. ^ Phi LT, Sari IN, Yang YG, Lee SH, Jun N, Kim KS, Lee YK, Kwon HY. Rakovinové kmenové buňky (CSC) v rezistenci na léky a jejich terapeutické důsledky v léčbě rakoviny. Kmenové buňky mezinárodní. 2018; 2018.
  34. ^ Sekulic A, Migden MR, Oro AE, Dirix L, Lewis KD, Hainsworth JD, Solomon JA, Yoo S, Arron ST, Friedlander PA, Marmur E. Účinnost a bezpečnost vismodegibu u pokročilého bazocelulárního karcinomu. New England Journal of Medicine. 2012 červen 7; 366 (23): 2171-9.
  35. ^ Rudin CM, Hann CL, Laterra J, Yauch RL, Callahan CA, Fu L, Holcomb T, Stinson J, Gould SE, Coleman B, LoRusso PM. Léčba meduloblastomu inhibitorem dráhy ježek GDC-0449. New England Journal of Medicine. 17. září 2009; 361 (12): 1173-8.
  36. ^ Yauch RL, Dijkgraaf GJ, Alicke B, Januario T, Ahn CP, Holcomb T, Pujara K, Stinson J, Callahan CA, Tang T, Bazan JF. Vyhlazená mutace uděluje rezistenci vůči inhibitoru dráhy Hedgehog v meduloblastomu. Věda. 2009 23. října; 326 (5952): 572-4.
  37. ^ Metcalfe C, de Sauvage FJ. Ježek se brání: mechanismy získané rezistence proti uhlazeným antagonistům. Výzkum rakoviny. 1. srpna 2011; 71 (15): 5057-61.
  38. ^ Fu J, Rodova M, Nanta R, Meeker D, Van Veldhuizen PJ, Srivastava RK, Shankar S. NPV-LDE-225 (Erismodegib) inhibuje epitelový mezenchymální přechod a samoobnovení glioblastomových iniciačních buněk regulací miR-21, miR- 128 a miR-200. Neuronkologie. 2013 3. března; 15 (6): 691-706.
  39. ^ Nanta R, Kumar D, Meeker D, Rodova M, Van Veldhuizen PJ, Shankar S, Srivastava RK. NVP-LDE-225 (Erismodegib) inhibuje epiteliálně-mezenchymální přechod a růst kmenových buněk lidské rakoviny prostaty u NOD / SCID IL2Rγ nulových myší regulací Bmi-1 a mikroRNA-128. Onkogeneze. 2013 Duben; 2 (4): e42.
  40. ^ D'Amato C, Rosa R, Marciano R, D'Amato V, Formisano L, Nappi L, Raimondo L, Di Mauro C, Servetto A, Fulciniti F, Cipolletta A. Inhibice signalizace ježek pomocí NVP-LDE225 (Erismodegib) ruší s růstem a invazí do buněk lidského karcinomu ledvinových buněk. Britský deník o rakovině. Září 2014; 111 (6): 1168.
  41. ^ Tremblay MR, Lescarbeau A, Grogan MJ, Tan E, Lin G, Austad BC, Yu LC, Behnke ML, Nair SJ, Hagel M, White K. Objev silného a orálně aktivního antagonisty dráhy ježka (IPI-926). Journal of medical chemistry. 2009 12. června; 52 (14): 4400-18.
  42. ^ Gendreau SB, Hawkins D, Ho CP, Lewin A, Lin T, Merchant A, Rowley RB, Wang Q, Matsui W, Fargnoli J. Abstract B192: Preclinical characterization of BMS ‐ 833923 (XL139), a hedgehog (HH) pathway inhibitor v časném klinickém vývoji.
  43. ^ Munchhof MJ, Li Q, Shavnya A, Borzillo GV, Boyden TL, Jones CS, LaGreca SD, Martinez-Alsina L, Patel N, Pelletier K, Reiter LA. Objev PF-04449913, silného a orálně biologicky dostupného inhibitoru uhlazeného. ACS léčivé chemie dopisy. 21. prosince 2011; 3 (2): 106-11.
  44. ^ Bender MH, Hipskind PA, Capen AR, Cockman M, Credille KM, Gao H, Bastian JA, Clay JM, Lobb KL, Sall DJ, Thompson ML. Identifikace a charakterizace nového vyhlazeného antagonisty pro léčbu rakoviny s deregulovanou signalizací ježka.
  45. ^ Lauth M, Bergström Å, Shimokawa T, Toftgård R. Inhibice GLI zprostředkované transkripce a růstu nádorových buněk antagonisty s malými molekulami. Sborník Národní akademie věd. 15. května 2007; 104 (20): 8455-60.
  46. ^ Srivastava RK, Kaylani SZ, Edrees N, Li C, Talwelkar SS, Xu J, Palle K, Pressey JG, Athar M. GLI inhibitor GANT-61 snižuje růst embryonálních a alveolárních rhabdomyosarkomů inhibicí Shh / AKT-mTOR osy. Cílový cíl. 2014 Prosinec; 5 (23): 12151.
  47. ^ Shahi MH, Holt R, Rebhun RB. Blokování signalizace na úrovni GLI reguluje expresi genů po směru a inhibuje proliferaci buněk psího osteosarkomu. PLOS ONE. 8. května 2014; 9 (5): e96593.
  48. ^ Wickström M, Dyberg C, Shimokawa T, Milosevic J, Baryawno N, Fuskevåg OM, Larsson R, Kogner P, Zaphiropoulos PG, Johnsen JI. Cílení cesty přenosu hedgehogového signálu na úroveň GLI inhibuje růst buněk neuroblastomu in vitro a in vivo. Mezinárodní deník rakoviny. 2013 1. dubna; 132 (7): 1516-24.
  49. ^ Chen Q, Xu R, Zeng C, Lu Q, Huang D, Shi C, Zhang W, Deng L, Yan R, Rao H, Gao G. Down-regulace transkripčního faktoru Gli vede k inhibici migrace a invaze do vaječníků rakovinné buňky prostřednictvím FAK signalizace zprostředkované integrinem p4. PLOS ONE. 12. února 2014; 9 (2): e88386.
  50. ^ Beauchamp EM, Ringer L, Bulut G, Sajwan KP, Hall MD, Lee YC, Peaceman D, Özdemirli M, Rodriguez O, Macdonald TJ, Albánec C. Oxid arsenitý inhibuje růst lidských rakovinných buněk a vývoj nádorů u myší blokováním Hedgehog / GLI cesta. Žurnál klinických zkoušek. 4. ledna 2011; 121 (1): 148-60.
  51. ^ You M, Varona-Santos J, Singh S, Robbins DJ, Savaraj N, Nguyen DM. Cílení na signální transdukční cestu ježek potlačuje přežití maligních buněk mezoteliomu pleury in vitro. Žurnál hrudní a kardiovaskulární chirurgie. 2014 1. ledna; 147 (1): 508-16.
  52. ^ Kerl K, Moreno N, Holsten T, Ahlfeld J, Mertins J, Hotfilder M, Kool M, Bartelheim K, Schleicher S, Handgretinger R, Schüller U. Oxid arsenitý inhibuje růst nádorových buněk v maligních rhabdoidních nádorech in vitro a in vivo cílením nadměrně exprimovaný Gli1. Mezinárodní deník rakoviny. 15. srpna 2014; 135 (4): 989-95.
  53. ^ Bansal N, Farley NJ, Wu L, Lewis J, Youssoufian H, Bertino JR. Darinaparsin inhibuje buňky iniciující tumor prostaty a xenografty Du145 a je inhibitorem signalizace Ježek. Molekulární rakovinová terapeutika. 2015 1. ledna; 14 (1): 23-30.
  54. ^ Cai X, Yu K, Zhang L, Li Y, Li Q, Yang Z, Shen T, Duan L, Xiong W, Wang W. Synergická inhibice růstu buněk karcinomu tlustého střeva inhibitorem Hedgehog-Gli1 oxid arsenitý a inhibitor fosfoinositid 3-kinázy LY294002. Cíle a terapie. 2015; 8: 877.
  55. ^ Han JB, Sang F, Chang JJ, Hua YQ, Shi WD, Tang LH, Liu LM. Oxid arsenitý inhibuje životaschopnost kmenových buněk rakoviny pankreatu v kultuře a v modelu xenograftu prostřednictvím vazby na SHH-Gli. Cíle a terapie. 2013; 6: 1129.
  56. ^ Petrova E, Rios-Esteves J, Ouerfelli O, Glickman JF, Resh MD. Inhibitory Hedgehog acyltransferase blokují Sonic Hedgehog signalizaci. Přírodní chemická biologie. Duben 2013; 9 (4): 247.
  57. ^ Buglino JA, Resh MD. Hhat je palmitoylacyltransferáza se specificitou pro N-palmitoylaci Sonic Hedgehog. Journal of Biological Chemistry. 2008 8. srpna; 283 (32): 22076-88.
  58. ^ Matevossian A, Resh MD. Acyltransferáza ježek jako cíl v buňkách karcinomu prsu pozitivních na estrogenový receptor, amplifikovaných HER2 a tamoxifenu. Molekulární rakovina. 2015 prosinec; 14 (1): 72.
  59. ^ Petrova E, Matevossian A, Resh MD. Ježková acyltransferáza jako cíl v pankreatickém duktálním adenokarcinomu. Onkogen. 2015 Jan; 34 (2): 263.
  60. ^ Coon V, Laukert T, Pedone CA, Laterra J, Kim KJ, Fults DW. Molekulární terapie cílená na zvukový signál ježka a růstového faktoru hepatocytů v myším modelu meduloblastomu. Molekulární rakovinová terapeutika. 1. září 2010; 9 (9): 2627-36.
  61. ^ Chang Q, Foltz WD, Chaudary N, Hill RP, Hedley DW. Interakce nádor – stroma u xenograftů ortotopických primárních karcinomů pankreatu během inhibice dráhy ježek. Mezinárodní deník rakoviny. 2013 červenec; 133 (1): 225-34.