FBXL3 - FBXL3
FBXL3 je gen u lidí a myší, které kódují F-box / LRR-opakující se protein 3 (FBXL3).[5][6]FBXL3 je členem F-box protein rodina, která tvoří jednu ze čtyř podjednotek v SCF ubikvitin ligáza komplex.[7]
Protein FBXL3 se účastní negativní zpětná vazba smyčka odpovědná za generování molekul cirkadiánní rytmy u savců vazbou na CRY1 a CRY2 proteiny k usnadnění jejich polyubikvitace komplexem SCF a jejich následná degradace proteazom.[8][9][10]
Objev
The Fbxl3 Genová funkce byla v roce 2007 nezávisle identifikována třemi skupinami vedenými Michele Pagano, Joseph S. Takahashi Dr. Patrick Nolan a Michael Hastings. Takahashi používá dopředná genetika N-ethyl-N-nitrosomočovina (ENU) mutageneze k screeningu myší s různou cirkadiánní aktivitou, která vedla k objevu Přesčas (Ovtm) mutant z Fbxl3 gen.[9] Nolan objevil Fbxl3 mutace Po hodinách (Afh) pomocí dopředného screeningu hodnotícího chování aktivity kola mutagenizovaných myší.[10] Fenotypy identifikované u myší mechanicky vysvětlil Pagano, který zjistil, že protein FBXL3 je nezbytný pro reaktivaci HODINY a protein BMAL1 heterodimer indukcí degradace proteinů CRY.[8]
Přesčas
Myši s homozygotní mutací Ovtm, volný běh s vnitřní periodou 26 hodin. Přesčas je ztráta funkční mutace způsobená substitucí isoleucin na threonin v oblasti FBXL3, která se váže na CRY. U myší s touto mutací hladiny proteinů PER1 a PER2 jsou sníženy, zatímco hladiny proteinů CRY se neliší od hladin myší divokého typu. Stabilizace hladin proteinu CRY vede k pokračující represi Per1 a Per2 přepis a překlad.[9]
Po hodinách
The Po hodinách mutace je substitucí cystein na serin na pozici 358. Podobně jako Přesčas, mutace nastává v oblasti, kde se FBXL3 váže na CRY. Myši homozygotní pro Afh mutace mají volnou dobu asi 27 hodin. The Afh mutace zpomaluje rychlost degradace proteinu CRY, a proto ovlivňuje transkripci proteinu PER2.[8][10]
Fbxl21
Nejbližší homolog Fbxl3 je Fbxl21 protože se také váže na proteiny CRY1 a CRY2. Převážně lokalizován na cytosolu, Fbxl21 bylo navrženo antagonizovat působení Fbxl3 přes ubikvitinace a stabilizace proteinů CRY místo toho, aby vedla k degradaci.[11] FBXL21 je exprimován převážně v suprachiasmatickém jádře, což je oblast v mozku, která funguje jako hlavní kardiostimulátor u savců.[12]
Vlastnosti
Člověk FBXL3 Gen se nachází na dlouhém rameni chromozom 13 v poloze 22.3.[11][13] Protein je složen ze 428 aminokyselin a má hmotnost 48 707 daltonů.[14] Protein FBXL3 obsahuje doménu F-box, charakterizovanou motivem 40 aminokyselin, který zprostředkovává interakce protein-protein, a několik tandemů opakování bohaté na leucin používá se pro rozpoznávání substrátu. Má osm posttranslační modifikace stránky zahrnující ubikvitinaci a čtyři stránky zahrnující fosforylace. Protein FBXL3 je převážně lokalizován do jádra. Je to jedna ze čtyř podjednotek komplexu ubikvitin ligázy zvaného SKP1-CUL1-F-box-protein, který zahrnuje proteiny CUL1, SKP1 a RBX1.[13][15]
Funkce
Protein FBXL3 hraje roli ve smyčce negativní zpětné vazby savčího molekulárního cirkadiánního rytmu. Proteiny PER a CRY inhibují transkripční faktory CLOCK a BMAL1. Degradace PER a CRY zabrání inhibici heterodimeru proteinu CLOCK a BMAL1. V jádru se protein FBXL3 zaměřuje na CRY1 a CRY2 pro polyubikvitinaci, která spouští degradaci proteinů proteazom.[8] FBXL3 se váže na CRY2 obsazením jeho flavin adenin dinukleotid (FAD) kapsa na kofaktor s a C-terminál ocas a pohřbívá rozhraní vázající PER na proteinu CRY2.[16]
Protein FBXL3 je také zapojen do související zpětnovazební smyčky, která reguluje transkripci Bmal1 gen. Bmal1 výraz je regulován vazbou REV-ERBα a RORα proteiny na prvky odpovědi na sirotčí receptory související s kyselinou retinovou (RORE) v Bmal1 promotér kraj. Vazba proteinu REV-ERBa na promotor potlačuje expresi, zatímco vazba RORa aktivuje expresi.[17] FBXL3 snižuje represi Bmal1 transkripce deaktivací REV-ERBα a HDAC3 represorový komplex.[18]
Bylo také zjištěno, že protein FBXL3 kooperativně degraduje c-MYC když je vázán na CRY2. Protein c-MYC je a transkripční faktor důležité při regulaci proliferace buněk. Protein CRY2 může fungovat jako kofaktor pro komplex ligázy FBXL3 a interaguje s ním fosforylovaný c-MYC. Tato interakce podporuje ubikvitinaci a degradaci proteinu c-MYC.[19]
Interakce
FBXL3 bylo prokázáno komunikovat s:
Reference
- ^ A b C GRCh38: Vydání souboru 89: ENSG00000005812 - Ensembl, Květen 2017
- ^ A b C GRCm38: Vydání souboru 89: ENSMUSG00000022124 - Ensembl, Květen 2017
- ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
- ^ „Myš PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
- ^ GRCh38: Vydání souboru 89: ENSG00000005812 - Ensembl, Květen 2017
- ^ GRCm38: Vydání souboru 89: ENSMUSG00000022124 - Ensembl, Květen 2017
- ^ "Human PubMed Reference:".
- ^ A b C d Busino L, Bassermann F, Maiolica A, Lee C, Nolan PM, Godinho SI, Draetta GF, Pagano M (květen 2007). „SCFFbxl3 řídí oscilaci cirkadiánních hodin řízením degradace kryptochromových proteinů“. Věda. 316 (5826): 900–4. doi:10.1126 / science.1141194. PMID 17463251.
- ^ A b C Siepka SM, Yoo SH, Park J, Lee C, Takahashi JS (2007). „Genetika a neurobiologie cirkadiánních hodin u savců“. Cold Spring Harbor Symposia o kvantitativní biologii. 72: 251–259. doi:10,1101 / sqb.2007.72.052. PMC 3749845. PMID 18419282.
- ^ A b C Godinho SI, Maywood ES, Shaw L, Tucci V, Barnard AR, Busino L, Pagano M, Kendall R, Quwailid MM, Romero MR, O'neill J, Chesham JE, Brooker D, Lalanne Z, Hastings MH, Nolan PM ( Květen 2007). „Mutant po pracovní době odhaluje roli Fbxl3 při určování cirkadiánního období savců“. Věda. 316 (5826): 897–900. doi:10.1126 / science.1141138. PMID 17463252.
- ^ A b Hirano A, Yumimoto K, Tsunematsu R, Matsumoto M, Oyama M, Kozuka-Hata H, Nakagawa T, Lanjakornsiripan D, Nakayama KI, Fukada Y (únor 2013). „FBXL21 reguluje oscilaci cirkadiánních hodin prostřednictvím ubikvitinace a stabilizace kryptochromů“. Buňka. 152 (5): 1106–18. doi:10.1016 / j.cell.2013.01.054. PMID 23452856.
- ^ Dardente H, Mendoza J, Fustin JM, Challet E, Hazlerigg DG (2008). „Důsledek proteinu F-Box FBXL21 ve funkci cirkadiánního kardiostimulátoru u savců“. PLOS ONE. 3 (10): e3530. doi:10,1371 / journal.pone.0003530. PMC 2568807. PMID 18953409.
- ^ A b C Cenciarelli C, Chiaur DS, Guardavaccaro D, Parks W, Vidal M, Pagano M (říjen 1999). "Identifikace rodiny lidských proteinů F-boxu". Aktuální biologie. 9 (20): 1177–9. doi:10.1016 / S0960-9822 (00) 80020-2. PMID 10531035.
- ^ Sato K, Yoshida K (listopad 2010). „Augmentace proteolytického systému zprostředkovaného ubikvitinem pomocí F-boxu a dalších proteinů obsahujících motivy (recenze)“. International Journal of Oncology. 37 (5): 1071–6. doi:10,3892 / ijo_00000758. PMID 20878054.
- ^ "FBXL3 F-box a opakující se protein 3 bohatý na leucin [Homo sapiens (člověk)]" ". Entrez Gene. Citováno 27. dubna 2017.
- ^ Xing W, Busino L, Hinds TR, Marionni ST, Saifee NH, Bush MF, Pagano M, Zheng N (duben 2013). „SCF (FBXL3) ubikvitinová ligáza cílí na kryptochromy v jejich kapse kofaktoru“. Příroda. 496 (7443): 64–8. doi:10.1038 / příroda1164. PMC 3618506. PMID 23503662.
- ^ A b Ko CH, Takahashi JS (říjen 2006). „Molekulární složky cirkadiánních hodin savců“. Lidská molekulární genetika. 15 Spec No 2 (Review Issue 2): R271-7. doi:10,1093 / hmg / ddl207. PMID 16987893.
- ^ A b C Shi G, Xing L, Liu Z, Qu Z, Wu X, Dong Z, Wang X, Gao X, Huang M, Yan J, Yang L, Liu Y, Ptácek LJ, Xu Y (březen 2013). „Dvojí role FBXL3 v cirkadiánních zpětnovazebních smyčkách savců jsou důležité pro stanovení období a robustnost hodin“. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 110 (12): 4750–5. doi:10.1073 / pnas.1302560110. PMC 3606995. PMID 23471982.
- ^ A b C Huber AL, Papp SJ, Chan AB, Henriksson E, Jordan SD, Kriebs A, Nguyen M, Wallace M, Li Z, Metallo CM, Lamia KA (listopad 2016). „CRY2 a FBXL3 kooperativně degradují c-MYC“. Molekulární buňka. 64 (4): 774–789. doi:10.1016 / j.molcel.2016.10.012. PMC 5123859. PMID 27840026.
- ^ Xing W, Busino L, Hinds TR, Marionni ST, Saifee NH, Bush MF, Pagano M, Zheng N (duben 2013). „SCF (FBXL3) ubikvitinová ligáza cílí na kryptochromy v jejich kapse kofaktoru“. Příroda. 496 (7443): 64–8. doi:10.1038 / příroda1164. PMC 3618506. PMID 23503662.