Duarte galaktosemie - Duarte galactosemia

Duarte galaktosemie
Ostatní jménaDuarte varianta galaktosémie, DGnebo Biochemická varianta galaktosémie)
Cesta Leloir cropped.jpg
Metabolická cesta leloiru: Galaktóza-1 Puridylyltransferáza (GALT, červené písmo) je prostřední enzym v Leloir cesta metabolismu galaktózy.

Duarte galaktosemie je zděděný stav spojený se sníženou schopností metabolizovat galaktózu v důsledku částečného nedostatku enzymu galaktóza-1-fosfát uridylyltransferáza.[1] DG se liší od klasická galaktosémie v tom, že pacienti s Duarte galaktosémií mají částečné Nedostatek GALT zatímco pacienti s klasickou galaktosémií mají úplný nebo téměř úplný nedostatek GALT.[2] Duarte galaktosemie (DG) je mnohem častější než klasická galaktosémie a odhaduje se, že postihuje téměř jedno ze 4 000 kojenců narozených ve Spojených státech. Historicky většina zdravotnických pracovníků považovala DG za klinicky mírné [1] na základě pilotních studií a anekdotických zkušeností a v roce 2019 velká studie potvrdila, že dětem s DG nehrozí zvýšené riziko vývojových problémů v porovnání s dětmi, které DG nemají.[3] Kvůli regionálním rozdílům v screening novorozenců (NBS), někteří kojenci s DG jsou identifikováni NBS, ale jiní ne.[4]

Příznaky

Kojenci s DG často vykazují biochemické rozdíly od kojenců, kteří nemají DG, zejména pokud jsou vystaveni mléku, ale nemusí vykazovat žádné akutní nebo vývojové příznaky. Konkrétně při vystavení vysokým úrovním stravy galaktóza, cukr bohatý na mateřské mléko, mléčnou výživu a většinu mléčných výrobků,[5] kojenci s DG mohou vykazovat zvýšené hladiny galaktózy a metabolitů galaktózy, jako je galaktóza-1-fosfát (Gal-1P) a galaktitol v krvi, respektive v moči. Stejně jako mnoho kojenců, kteří nemají DG, mohou i někteří kojenci s DG vykazovat akutní příznaky citlivosti na mléko, jako např Žloutenka nebo zvracení po vystavení mléku, ale tyto příznaky mohou odrážet citlivost dítěte na jiné složky mléka než galaktózu a obvykle rychle vymizí, když je dítě převedeno na nemléčnou stravu, jako je sójová výživa.[1] Velká studie vývojových výsledků u dětí ve věku 6 až 12 let s Duarte galactosemia publikovaná v roce 2019[3] prokázali, že děti s DG nevykazují zvýšenou prevalenci vývojových problémů ve srovnání s dětmi, které nemají DG. To naznačuje, že pokud dítě s generálním ředitelstvím vykazuje vývojové problémy, měly by být prozkoumány další možné příčiny.[1]

Dědictví

Dědičnost Duarte Galactosemia: Výše ​​uvedený obrázek ukazuje autozomálně recesivní režim dědičnosti DG.

Duarte galaktosemie se dědí jako a Mendelova autosomálně recesivní vlastnost. Dítě s DG nese dva různé typy GALT alely, jedna zděděná od každého rodiče. Jeden z těchto GALT alely, alela G, nese a mutace který silně inhibuje funkci kódovaného enzymu GALT. Jiný GALT alela, nazývaná alela D nebo D2, nese mutace, které částečně narušují expresi a mění některé biochemické vlastnosti kódovaného enzymu GALT. Společně alely G a D produkují pouze asi 25% normální úrovně aktivity enzymu GALT zjištěné u osoby se dvěma normálními (N) GALT alely.[1]Oba rodiče dítěte s DG jsou považováni za nositele GALT variantní alely. Jeden z rodičů nese alelu G a druhý nese alelu D. Genotypy těchto rodičů by byly psány GN, respektive DN. Bez následného testování rodičů není možné zjistit, který rodič k nimž přispěl GALT alela k dítěti s DG. Stejně jako u jiných autozomálně recesivních stavů je riziko recidivy u DG 1 ze 4, což znamená, že u každého následného dítěte narozeného rodičům, kteří již mají dítě s DG, existuje 1 ze 4 šance, že nové dítě bude mít také DG (obrázek 2). Ve vzácných případech může mít jeden rodič ve skutečnosti DG, zatímco druhý rodič je nosičem pro alelu G (GN). U těchto párů existuje riziko recidivy DG u 1 ze 4 a také riziko 1 u 4 s každým těhotenstvím, že nové dítě bude mít klasickou galaktosemii (GG). V extrémně vzácných případech a GALT může dojít k genové mutaci de novo, takže pouze jeden rodič je dopravcem; v literatuře o galaktosémii však byl popsán pouze jeden případ.[6]

Diagnóza

Kojenci s DG jsou obecně diagnostikováni při sledování pozitivního výsledku screeningu novorozenců (NBS) na galaktosemii. Konkrétně mohou sušené krevní skvrny shromážděné pro NBS od kojenců s DG vykazovat nízkou (ale obecně nenulovou) aktivitu enzymu GALT, zvýšené hladiny metabolitů galaktózy nebo obojí. DG lze také identifikovat genetickým testováním.[1]

Za zmínku stojí, že ne všechny testy NBS na galaktosémii jsou navrženy tak, aby detekovaly DG, takže děti s DG narozené v jedné jurisdikci mohou být detekovány, zatímco děti narozené v jiné nemusí.[4] Například všechny státy v USA zkoumají na svém panelu NBS klasickou galaktosemii, ale některé státy mají nižší mezní hodnoty aktivity enzymu GALT než jiné. NBS ve státech s nízkou mezní hodnotou GALT stále detekuje klasickou galaktosémii, ale bude pravděpodobně chybět u mnoha kojenců s DG. V těchto státech nemusí být normální výsledek NBS pro galaktosémii informativní o stavu DG kojence.

U většiny kojenců s DG, kteří jsou označeni pozitivním výsledkem NBS pro galaktosemii, je jejich diagnóza potvrzena při následném hodnocení. Diferenciální diagnóza pozitivního výsledku screeningu novorozence na galaktosémii, zejména pokud je založena na hladinách metabolitů galaktózy, zahrnuje: klasickou galaktosemii, klinickou variantu galaktosémie, DG, Nedostatek GALE (epimerázy), Nedostatek GALK (galaktokinázy) nebo falešně pozitivní výsledek.[1] Existují také další vzácné stavy, jako je portosystémový venózní posun a jaterní arteriovenózní malformace nebo Fanconi-Bickelův syndrom (GSDXI) které mohou vést ke zvýšené hladině galaktózy v krvi nebo galaktitolu v moči, což může potenciálně vyvolat počáteční podezření na galaktosemii.[1][7] Pokud je výsledek NBS založen pouze na aktivitě GALT a nikoli na hladinách metabolitů, pak by diferenciální diagnóza zahrnovala klasickou galaktosemii, klinickou variantu galaktosémie, DG a falešně pozitivní.

Řízení

Historicky neexistuje široce přijímaný standard péče o kojence s DG.[8] V současné době někteří poskytovatelé zdravotní péče doporučují částečné až úplné omezení mléka a jiných potravin s vysokým obsahem galaktózy u kojenců s DG; jiní ne. Protože u dětí s DG se během růstu zvyšuje tolerance na dietní galaktózu, jen málo poskytovatelů zdravotní péče doporučuje dietní omezení galaktózy i po raném dětství. V roce 2019 byla zveřejněna revidovaná perspektiva klinické péče o kojence s Duarte galaktosémií.[9]

Odůvodnění NEomezování expozice mléka kojencům s DG: Poskytovatelé zdravotní péče, kteří nedoporučují dietní omezení mléka pro kojence s DG, obecně považují DG za bez klinického významu - což znamená, že většina kojenců a dětí s DG se zdá být klinicky dobrá. Velká studie uvedená v roce 2019[3] podpořil tento závěr. Tito poskytovatelé mohou být dále proti přerušení nebo omezení kojení, pokud neexistují jasné důkazy o tom, že je to kontraindikováno. Tito poskytovatelé mohou tvrdit, že uznávané přínosy kojení pro zdraví převažují nad možnými riziky dosud neznámých negativních účinků pokračující expozice mléku u těchto kojenců.[8] U kojenců s DG, kteří nadále pijí mléko, někteří lékaři doporučují, aby byla znovu zkontrolována hladina galaktózy-1-fosfátu (Gal-1P) nebo galaktitolu v moči do věku 12 měsíců, aby se zajistilo, že se tyto hladiny metabolitů normalizují.[1]

Odůvodnění omezení expozice mléka kojencům s DG: Poskytovatelé zdravotní péče, kteří doporučují částečné nebo úplné dietní omezení mléka kojencům s DG, obecně zmiňují obavy z neznámých dlouhodobých důsledků abnormálně zvýšených metabolitů galaktózy v krvi a tkáních malého dítěte. Kojenci s DG, kteří pokračují v pití mléka, hromadí stejnou sadu abnormálních metabolitů galaktózy, jaké se vyskytují u dětí s klasickou galaktosemií - např. galaktóza, Gal-1P, galaktonát a galaktitol[10] - ale v menší míře. I když stále není jasné, zda některý z těchto metabolitů přispívá k dlouhodobým vývojovým komplikacím, které zažívá tolik starších dětí s klasickou galaktosémií, teoretická možnost, že by mohly způsobit problémy u dětí s DG, motivuje některé poskytovatele zdravotní péče k doporučení dietních omezení galaktózy pro kojence s DG. Přechod kojence s DG z mléka nebo mléčné výživy (vysoká galaktóza) na nízko-galaktózovou formu rychle normalizuje jejich metabolity galaktózy. Tento přístup je považován za potenciálně preventivní, nikoli za reakci na příznaky.[8] Samozřejmě, pokud dítě s DG, stejně jako každé jiné dítě, vykazuje akutní příznaky citlivosti na mléko, pak by přechod dítěte na nemléčnou formu reagoval na tyto akutní příznaky.

Pokud je dítě s DG převedeno na dietu s nízkým obsahem galaktózy kvůli obavám ze zvýšených metabolitů galaktózy, může poskytovatel zdravotní péče doporučit výzvu galaktózy k přehodnocení tolerance vůči galaktóze před ukončením restriktivní stravy. Většina kojenců nebo malých dětí s DG, které jsou sledovány odborníkem na metabolismus, je po úspěšné výzvě galaktózy vyloučeno z následného sledování.

Co je to galaktózová výzva? Cílem galaktózové výzvy je zjistit, zda je dítě schopné dostatečně metabolizovat dietní galaktózu, aby se zabránilo abnormální akumulaci metabolitů galaktózy, obvykle měřené jako Gal-1P v krvi nebo galaktitol v moči.[1] U kojenců s DG, kteří při diagnóze vykazovali zvýšené metabolity galaktózy, lze pomocí tohoto testu zjistit, zda se zlepšila schopnost dítěte zpracovávat galaktózu.

Například pro testování metabolismu galaktózy se měří základní hladina Gal-1P, když je dítě na dietě s omezeným příjmem galaktózy. Pokud je hladina v normálním rozmezí (např. <1,0 mg / dL), doporučuje se rodiči / opatrovníkovi vyzvat své dítě dietní galaktózou - to znamená, že dítěti dejte dietu, která obsahuje normální hladinu mléka a mléčných výrobků po dobu 2–4 týdnů . Ihned po této době se odebere další vzorek krve a analyzuje se na hladinu Gal-1P. Pokud je tento druhý výsledek stále v normálním rozmezí, říká se, že dítě prošlo výzvou galaktózy a dietní galaktózová omezení jsou obvykle uvolněna nebo zrušena. Pokud druhý test ukazuje zvýšené hladiny Gal-1P, může být rodiči / opatrovníkovi doporučeno, aby pro dítě obnovil omezení galaktózy, a po několika měsících může být výzva opakována.[1]

Prognóza

Až donedávna bylo o výsledcích v DG po raném dětství známo velmi málo. Bylo to proto, že mnoho kojenců s DG se narodilo ve státech, kde jim nebyla diagnostikována NBS, a z těch, kteří byli diagnostikováni, byla většina propuštěna z metabolického sledování jako batolata. Bylo proto nejasné, zda jsou starší děti s DG vystaveny zvýšenému riziku dlouhodobých vývojových problémů, a také není jasné, zda mohou být dlouhodobé vývojové výsledky v DG modifikovány expozicí mléku v prvním roce života.[1] Je třeba poznamenat, že předčasná ovariální nedostatečnost, běžný výsledek u dívek a žen s klasickou galaktosémií, byla kontrolována hormonálními studiemi u dívek s DG a ukázalo se, že to není problém.[11]

Předchozí výzkum týkající se vývojových výsledků dětí s DG: Byly publikovány čtyři studie vývojových výsledků dětí s DG.

  • První[12] Zpráva publikovaná v roce 2008 byla pilotní studií, která zkoumala biochemické markery a vývojové výsledky u skupiny 28 batolat a malých dětí s DG, z nichž některé pily mléko v dětství a některé pily nízko galaktózovou formuli. Autoři zjistili, že metabolity galaktózy byly významně zvýšeny u kojenců konzumujících mléko ve srovnání s těmi, kteří pijí nízko galaktózový přípravek.[10] Všechny děti však ve standardizovaných testech vývoje dítěte skórovaly v normálním rozmezí.
  • Druhá studie[13] Publikováno v roce 2009 zkoumalo děti ve věku od 3 do 10 let žijící v oblasti větší Atlanty a zeptalo se, zda děti diagnostikované jako novorozenci s DG v této skupině dostávají ve škole speciální vzdělávací služby častěji než běžná populace. Odpověď byla ano. Konkrétně 5 z 59 dětí s DG v této skupině dostalo speciální vzdělávací služby pro řeč / jazyk; tento podíl byl vyšší než u místního obyvatelstva.
  • Třetí zpráva, publikovaná v roce 2015, byla velmi malá pilotní studie zahrnující přímé hodnocení 15 dětí ve věku 6–11 let; 15 mělo DG a 5 ne.[14] Děti ve skupině DG vykazovaly pomalejší sluchové zpracování než kontrolní skupina. Skupina DG také prokázala určité mírné rozdíly ve sluchové paměti, vnímavých jazykových / poslechových dovednostech, sociálně-emocionálním fungování, rovnováze a jemné motorické koordinaci.
  • Závěrečná zpráva zaměřená na vývojové výsledky dětí s Duarte galactosemia [3] publikováno v roce 2019, zkoumalo 350 dětí ve věku 6–12 let: 206 s DG a 144 kontrol. Z dětí s DG vypilo asi 40% mléka kojenců a asi 60% vypilo nízko galaktózovou formuli. Vědci provedli přímá hodnocení v 5 vývojových doménách pro všechny děti a poskytli 73 výsledných skóre, která byla testována na možnou souvislost s DG. Výsledky „top 10“ byly také testovány na možnou souvislost s expozicí mléku mezi účastníky studie s DG. Výsledky jasně neprokázaly významnou asociaci skóre u žádného z vývojových výsledků testovaných se statusem DG. Výsledky také neprokázaly významnou souvislost skóre výsledků testovaných s dietní expozicí mléku v kojeneckém věku u dětí s DG ve studii. Tyto výsledky v mezích studie ukazují, že děti s DG nejsou vystaveny zvýšenému riziku vývojových problémů a že expozice mléku v kojeneckém věku nevede k vývojovým problémům později v dětství.

Epidemiologie

Prevalenci DG ve Spojených státech (USA) lze odhadnout pouze proto, že pro tento stav neexistuje skutečný populační dohled. Rozdíly v metodách NBS mají za následek velmi odlišnou míru detekce v různých státech. Například v některých státech USA je DG detekováno NBS až u 1 ze 3 500 vyšetřovaných kojenců, zatímco v jiných státech v podstatě detekováno není.[4] Prevalence DG v populaci USA se odhaduje na přibližně 1 ze 4 000,[12] což je více než desetinásobek prevalence klasické galaktosémie.[1][2] Je třeba poznamenat, že kvůli různým frekvencím alel pro G a D2 GALT alely v různých lidských populacích,[15] DG se vyskytuje převážně u kojenců evropského původu a jen velmi zřídka u kojenců afrického nebo asijského původu.

Reference

  1. ^ A b C d E F G h i j k l m Fridovich-Keil, J., et al., Duarte Variant Galactosemia, v GeneReviews, R. Pagon, et al., Editors. 2014, University of Washington, Seattle. Posouzení. PMID  25473725
  2. ^ A b Berry, G., Klasická galaktosemie a klinické varianty galaktosémie, v GeneReviews, R. Pagon a kol., Editors. 2014, University of Washington, Seattle. Posouzení.
  3. ^ A b C d Carlock, G., Fischer, S. T., Lynch, M. E., Potter, N. L., Coles, C. D., Epstein, M. P., ... & Wilson, E., Developmental results in Duarte galactosemia. 2018 Pediatrics, doi: 10.1542 / peds.2018-2516. PMID  30593450
  4. ^ A b C Pyhtila, B.M. a kol., Novorozenecký screening na galaktosemii ve Spojených státech: ohlédnutí, rozhlížení a výhled. JIMD Rep, 2015. 15: str. 79-93. Posouzení. PMID  24718839
  5. ^ Van Calcar SC, Bernstein LE, Rohr FJ, Scaman CH, Yannicelli S, Berry GT. Přehodnocení celoživotního přísného omezení galaktózy pro řízení výživy klasické galaktosémie. Mol Genet Metab. 2014 červenec; 112 (3): 191-7. doi: 10.1016 / j.ymgme.2014.04.004. EPUB 2014 2. května. Recenze. PMID  24857409
  6. ^ Tran, T. T. a kol., Varianta De Novo v galaktos-1-P uridylyltransferáze (GALT) vedoucí ke klasické galaktosémii. JIMD Rep, 2015. 19: str. 1-6
  7. ^ Nishimura Y, Tajima G, Dwi Bahagia A, Sakamoto A, Ono H, Sakura N, Naito K, Hamakawa M, Yoshii C, Kubota M, Kobayashi K. zobrazování portální žíly. J Zdědit Metab Dis. 2004; 27 (1): 11-8. PMID  14970742
  8. ^ A b C Fernhoff, P.M., Duarte galactosemia: jak je sladká? Clin Chem, 2010. 56 (7): str. 1045-6.
  9. ^ McCandless, S. E., 2019. Odpověď na otázku starší než většina pediatrů: Co dělat s galaktosémií variant Duarte. Pediatrics, 143 (1). doi: 10,1542 / peds.2018-3292 PMID  30593448
  10. ^ A b Ficicioglu, C. a kol., Monitorování biochemického stavu u dětí s Duarte galaktosémií: užitečnost galaktózy, galaktitolu, galaktonátu a galaktosy 1-fosfátu. Clin Chem, 2010. 56 (7): str. 1177-82. PMID  20489133
  11. ^ Badik, J.R. a kol., Ovariální funkce v Duarte galaktosémii. Fertil Steril, 2011. 96 (2): str. 469-473 e1. PMID  21719007
  12. ^ A b Ficicioglu, C. a kol., Duarte (DG) galaktosemie: pilotní studie biochemického a neurodevelopmentálního hodnocení u dětí zjištěných screeningem novorozenců. Mol Genet Metab, 2008. 95 (4): str. 206-12.
  13. ^ Powell KK, Van Naarden Braun K, Singh RH, Shapira SK, Olney RS, Yeargin-Allsopp M. Dlouhodobé vývojové problémy řeči a jazyka u dětí s Duarte galaktosemií. Genet Med. Prosinec 2009; 11 (12): 874-9. doi: 10.1097 / GIM.0b013e3181c0c38d. PMID  19904210
  14. ^ Lynch ME, Potter NL, Coles CD, Fridovich-Keil JL. Výsledky vývoje dětí školního věku s Duarte Galactosemia: Pilotní studie. JIMD Rep.2015; 19: 75-84. doi: 10,1007 / 8904_2014_370. EPUB 2015 15. února.PMID  25681083
  15. ^ Carney a kol. Počátky, distribuce a exprese alely Duarte-2 (D2) galaktóza-1-fosfátu uridylyltransferázy. Hum Mol Genet. 2009 1. května; 18 (9): 1624-32. doi: 10,1093 / hmg / ddp080. EPUB 2009 18. února.

Další čtení

externí odkazy